武惠香，丘衛(wèi)紅

失語癥是由于腦損傷引起的語言能力受損或喪失，常由腦卒中引起。據(jù)報(bào)道，中國(guó)腦卒中發(fā)病率約為217/10萬，其中1/3的患者發(fā)生言語障礙，且發(fā)病率在老年人群中日益增加[1]。發(fā)病早期，患者表現(xiàn)為完全不能講話，隨后的幾周隨著疾病的自然恢復(fù)，患者的癥狀會(huì)有所改善，此后進(jìn)一步的恢復(fù)相當(dāng)困難。失語癥的恢復(fù)主要依靠自然恢復(fù)及語言治療干預(yù)，但仍有很多患者無法恢復(fù)正常的語言功能?；颊哂捎诮涣髡系K，依賴性增高，導(dǎo)致孤獨(dú)、被動(dòng)和抑郁，進(jìn)一步繼發(fā)嚴(yán)重的心理問題，嚴(yán)重影響患者的工作和生活，為家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，且失語癥患者的恢復(fù)不盡如人意，因此對(duì)失語癥恢復(fù)機(jī)制的研究具有深遠(yuǎn)的意義。

1 失語癥語言功能恢復(fù)機(jī)制的研究方法

語言是人類特有的，不能用動(dòng)物模型進(jìn)行研究，因此常用尸體解剖、神經(jīng)心理學(xué)量表、神經(jīng)電生理及神經(jīng)影像學(xué)等方法對(duì)失語癥的恢復(fù)機(jī)制進(jìn)行探討。

傳統(tǒng)的失語癥研究多采用各種神經(jīng)心理學(xué)量表和尸體解剖的方法，把失語的癥狀和損傷部位相聯(lián)系，把語言功能的缺陷全部歸咎于其局部的腦病變，從而推測(cè)受損的腦區(qū)在語言處理過程中的作用，并推斷語言功能障礙的發(fā)生機(jī)制。

國(guó)內(nèi)較為常用的量表有高素榮等編制的漢語失語癥成套檢查法[2]以及中國(guó)康復(fù)研究中心李勝利等編制的漢語失語癥標(biāo)準(zhǔn)檢查法[3]。但量表法主觀性強(qiáng)，難以做出客觀的評(píng)價(jià)，且患者的外部行為是最終結(jié)果，不能實(shí)時(shí)跟蹤內(nèi)部加工過程，不能全面反映腦損傷后整個(gè)大腦的病理生理學(xué)改變，存在極大的局限性。

神經(jīng)電生理的發(fā)展克服了以上缺點(diǎn)。事件相關(guān)電位是最常用的神經(jīng)電生理方法，它可記錄心理活動(dòng)時(shí)腦的實(shí)時(shí)信息，但是語言的表達(dá)過程會(huì)嚴(yán)重干擾腦電記錄，且時(shí)間分辨率差，因此也具有一定的局限性，常與神經(jīng)影像學(xué)聯(lián)合應(yīng)用。

神經(jīng)影像學(xué)研究方法主要有功能性磁共振成像(f MRI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描(SPECT)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描(PET)。廣義上的fMRI包括灌注加權(quán)磁共振成像技術(shù)(PWI)、彌散加權(quán)磁共振成像技術(shù)(DWI)、彌漫張量磁共振成像技術(shù)(DTI)、磁共振波譜和波譜成像技術(shù)(MRS)以及血氧水平依賴的功能性磁共振成像技術(shù)(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD-f MRI)，這些新型影像學(xué)方法的應(yīng)用大大提高了缺血性腦白質(zhì)病變的檢出率，不僅能與其他腦部疾病相鑒別，也能明確引起腦白質(zhì)病變的腦血管疾病的病因與類型。

BOLD-fMRI是根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)與神經(jīng)元活動(dòng)之間的密切聯(lián)系，利用磁振造影來測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)所引發(fā)血液動(dòng)力改變的技術(shù)。它實(shí)現(xiàn)了腦形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的完美結(jié)合，時(shí)空分辨率高，無侵入性，實(shí)用性強(qiáng)等，可用來觀察腦損傷后腦功能的恢復(fù)以及功能定位，目前已廣泛應(yīng)用于正常語言產(chǎn)生機(jī)制、失語癥發(fā)生機(jī)制、失語癥恢復(fù)機(jī)制和康復(fù)治療療效的評(píng)估等方面。

2 與失語癥相關(guān)的BOLD-fMRI的任務(wù)設(shè)計(jì)及操作過程

BOLD-fMRI試驗(yàn)可分為3個(gè)步驟：刺激任務(wù)設(shè)計(jì)、圖像采集和數(shù)據(jù)分析。其中任務(wù)設(shè)計(jì)最為重要，要制定被試所接受的具體刺激內(nèi)容以及時(shí)間模式。刺激任務(wù)和刺激模式要根據(jù)研究目的、患者的配合程度和機(jī)器設(shè)備等各方面因素綜合考慮，要求有意義、能說明問題、簡(jiǎn)單易行、臨床可操作性強(qiáng)。

2.1 常見的漢語語言任務(wù)刺激設(shè)計(jì) 常見的漢語語言任務(wù)有聽覺性語言理解、閱讀判斷、詞語聯(lián)想、動(dòng)詞生成、語句復(fù)述、圖片命名、詞語朗讀、語音判斷和語義判斷等。刺激時(shí)間模式分為組塊設(shè)計(jì)和事件相關(guān)設(shè)計(jì)兩種。組塊設(shè)計(jì)模式由周期為T的多個(gè)任務(wù)塊組成，每個(gè)任務(wù)塊分為刺激期(Tr)和靜息期(Ts)，Ts和Tr通常相等，取值在20 s到1 min之間。該模式設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，數(shù)據(jù)處理比較容易，且所產(chǎn)生的BOLD信號(hào)較強(qiáng)，探測(cè)效率高；但無法獲取單次刺激事件引起的BOLD信號(hào)的時(shí)間曲線。事件相關(guān)設(shè)計(jì)模式中的刺激事件是離散的，相鄰兩次刺激事件之間的時(shí)間間隔(ISI)比較長(zhǎng)(幾秒到幾十秒)，ISI可固定不變，也可隨機(jī)變化。該模式設(shè)計(jì)方式靈活，可探測(cè)單個(gè)刺激事件所引起的平均BOLD曲線；其缺點(diǎn)是分析方法比較復(fù)雜，產(chǎn)生的BOLD信號(hào)較弱，探測(cè)效率低[4]。

2.2 失語癥相關(guān)BOLD-fMRI操作過程 采集MRI圖像數(shù)據(jù)之前，需要向受試者講述試驗(yàn)的相關(guān)信息，例如試驗(yàn)所需的時(shí)間、屏幕所見的圖像、所要求受試者完成的任務(wù)等。當(dāng)受試者完全理解試驗(yàn)信息和要求之后，讓受試者躺在MRI系統(tǒng)的掃描床上，固定其頭部，調(diào)整上方的顯示屏幕到最佳可視位置，準(zhǔn)備就緒后，把受試者送達(dá)掃描位置。掃描時(shí)，在靜息狀態(tài)或兩次刺激事件之間的時(shí)間間隔中，受試者不接受任何刺激；在刺激狀態(tài)，則接受相同且近似連續(xù)的刺激事件。試驗(yàn)完成后，要求受試者報(bào)告在MRI環(huán)境中的情緒狀態(tài)，并回憶試驗(yàn)中任務(wù)的執(zhí)行情況，通過即時(shí)反饋判斷受試者在試驗(yàn)中的任務(wù)完成情況。

3 BOLD-fMRI在失語癥語言功能恢復(fù)機(jī)制研究中的應(yīng)用

經(jīng)典理論認(rèn)為語言功能區(qū)是人類大腦皮質(zhì)特有的區(qū)域，通常位于一側(cè)半球：右利手者語言區(qū)在左側(cè)半球，大部分左利手者也在左側(cè)半球，只有部分左利手者在右側(cè)半球。失語癥患者語言功能恢復(fù)有賴于語言功能網(wǎng)絡(luò)中未受累部分的功能重建和新部分的加入，優(yōu)勢(shì)半球喪失功能的語言區(qū)移至非優(yōu)勢(shì)半球鏡像區(qū)域和優(yōu)勢(shì)半球未受累語言區(qū)的功能重組是失語癥患者功能恢復(fù)的兩大重要機(jī)制[5-6]。

3.1 右側(cè)半球在失語癥語言恢復(fù)中的作用

3.1.1 右側(cè)半球鏡像區(qū)代償作用 失語癥恢復(fù)和治療最重要的機(jī)制是非優(yōu)勢(shì)半球的作用，這在100多年前已被充分研究。早在1877年，Barlow報(bào)道一名10歲男孩，Broca區(qū)域受損失語，恢復(fù)語言能力后，右側(cè)半球鏡像區(qū)損傷后再次失去語言能力[7]。Gowers及Basso等也有類似報(bào)道[8-9]。在19世紀(jì)后期，雙耳分聽測(cè)驗(yàn)技術(shù)用于失語癥患者語言知覺的單側(cè)半球討論，一些研究顯示，無論是Wernicke失語還是Broca失語，語言理解任務(wù)時(shí)大腦的激活都轉(zhuǎn)移到右側(cè)半球鏡像區(qū)域[10-11]。這些均表明右側(cè)半球存在語言重組功能。

近期也有許多研究證實(shí)，右側(cè)半球的激活是失語癥語言恢復(fù)的一個(gè)重要機(jī)制。Crosson等的研究中，對(duì)患者進(jìn)行意圖治療(intention treatment)，即在對(duì)圖片命名時(shí)進(jìn)行復(fù)雜的左手活動(dòng)，從而激活右側(cè)半球機(jī)制，使得語言產(chǎn)生機(jī)制從左側(cè)額葉轉(zhuǎn)移到右側(cè)額葉結(jié)構(gòu)或使右側(cè)額葉意圖激活模式更高效[12]。研究發(fā)現(xiàn)該治療對(duì)90%患者有效，意圖治療比去除意圖成分的治療更具療效。Peck等進(jìn)行fMRI血流動(dòng)力學(xué)研究，觀察患者治療前后的血流動(dòng)力高峰。他們發(fā)現(xiàn)治療后與治療前相比，初級(jí)聽覺皮質(zhì)區(qū)和口部感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)血流動(dòng)力高峰時(shí)間減少，這與患者聽覺反應(yīng)和產(chǎn)生語言反應(yīng)時(shí)間減少相一致，且與正常對(duì)照組更加接近[13]。考慮這些患者治療后右側(cè)額葉激活和語言情況較治療前突出，這可說明意圖治療中右側(cè)額葉在語言產(chǎn)生中具有一定的作用。

右側(cè)半球的激活是右側(cè)半球本身具有語言功能，還是左側(cè)半球受損后消除了對(duì)右側(cè)半球的抑制？Barlow[7]和Kinsborne[14]發(fā)現(xiàn)，一些右側(cè)半球損傷、左側(cè)半球正常的失語癥患者的右側(cè)半球可能本身具有語言功能。Cao等對(duì)37例正常右利手者的f MRI研究發(fā)現(xiàn)，有26%的人語義處理網(wǎng)絡(luò)不局限于左側(cè)半球[15]。Njemanze研究發(fā)現(xiàn)，38.5%的正常右利手者存在語言右側(cè)半球偏側(cè)化現(xiàn)象[16]。

但有學(xué)者認(rèn)為失語癥早期患者右側(cè)半球的激活與語言功能無關(guān)。Blank等研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)額葉損傷后，右額葉鏡像區(qū)出現(xiàn)激活增加，這些早期激活與語言功能恢復(fù)并無直接相關(guān)性，提示失語癥早期右側(cè)半球的激活可能是由于左側(cè)半球損傷后失去對(duì)右側(cè)半球的抑制作用[17]。Rosen等對(duì)一組Broca區(qū)梗死的失語癥患者的PET和fMRI研究也有類似發(fā)現(xiàn)[6]。

3.1.2 右側(cè)半球的激活與預(yù)后的關(guān)系 目前有不少學(xué)者對(duì)右側(cè)半球激活與失語癥患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究。Weiller等對(duì)Wernicke區(qū)損傷的Wernicke失語患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)Wernicke鏡像區(qū)域的激活，并恢復(fù)語言功能[18]，提示左側(cè)半球皮質(zhì)損傷后相應(yīng)的右側(cè)鏡像區(qū)域的激活是語言恢復(fù)的一個(gè)機(jī)制。Richter等在評(píng)價(jià)慢性失語癥患者右側(cè)半球激活與療效的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療前右側(cè)額下回的激活程度與最終療效成正相關(guān)，治療后療效好的患者右側(cè)半球的激活相對(duì)下降，提示可通過治療前后右側(cè)半球的激活情況對(duì)失語癥患者的療效做出預(yù)測(cè)[19]。

3.1.3 右側(cè)半球的激活程度與左側(cè)半球損傷部位及面積的關(guān)系在一些研究中發(fā)現(xiàn)，左側(cè)基底節(jié)損傷所致的失語癥更加嚴(yán)重和持久。Crosson等研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額葉及基底節(jié)損傷的人，語言產(chǎn)生時(shí)左右額葉外側(cè)激活；左側(cè)額葉損傷而基底節(jié)完好的患者，語言產(chǎn)生時(shí)幾乎僅有右側(cè)額葉激活[13]。此研究提示，在正常語言產(chǎn)生過程中，左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)利用右側(cè)基底節(jié)抑制右側(cè)額葉的激活，右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)可能利用完好的左側(cè)基底節(jié)抑制左側(cè)額葉外側(cè)的激活，使得右側(cè)額葉機(jī)制發(fā)揮產(chǎn)生語言的功能。這個(gè)觀點(diǎn)可科學(xué)地解釋雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)和基底節(jié)的關(guān)系，以及基底節(jié)抑制非目標(biāo)性活動(dòng)的原理。Kim等[20]也有類似研究結(jié)果。Parkinson等探索不同部位的損傷程度與名詞、動(dòng)詞訓(xùn)練療效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，總體損傷面積相當(dāng)時(shí)，基底節(jié)損傷面積大的患者預(yù)后比其他部位損傷面積大而基底節(jié)損傷面積小或無基底節(jié)損傷的患者更差，這表示完好的基底節(jié)能抑制左側(cè)或右側(cè)半球其他干擾語言功能的結(jié)構(gòu)[21]。

3.1.4 右側(cè)半球激活對(duì)語言恢復(fù)的抑制作用 在一些個(gè)體中，右側(cè)半球某些活動(dòng)可能會(huì)阻礙語言的恢復(fù)。Naeser等使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激抑制右側(cè)額下回(Broca區(qū)的鏡像區(qū)域)，連續(xù)治療10 d，期間不給予語言治療。兩個(gè)月后，患者在語言功能得到改善，提示抑制右側(cè)額下回有助于語言功能的恢復(fù)[22]。Naeser等研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)失語癥患者使用經(jīng)顱磁刺激抑制右側(cè)額下回活動(dòng)，患者命名的準(zhǔn)確率上升，命名的潛伏時(shí)間(獲得命名指令到作出反應(yīng)的時(shí)間)減少，右側(cè)額下回與語義有關(guān)，這提示失語癥患者右側(cè)三角部的活動(dòng)可能抑制找詞活動(dòng)[23]。

3.2 左側(cè)半球在失語癥語言恢復(fù)中的作用

3.2.1 左半球病灶周圍區(qū)的重組功能 Leger等在l例失語患者治療前后分別行fMRI檢查的研究中發(fā)現(xiàn)，語言治療作用與Broca區(qū)及左側(cè)緣上回的激活有關(guān)[24]。徐曉俊等發(fā)現(xiàn)，右利手健康志愿者和恢復(fù)階段的右利手失語癥患者在完成詞匯聯(lián)想任務(wù)時(shí)，左側(cè)顳下回參與語言的語義分析過程。Cornelissen等對(duì)3例中度命名障礙患者給予命名訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)所有患者的治療都有效，右側(cè)半球在每個(gè)患者治療前后都有較強(qiáng)的激活，且每個(gè)患者左側(cè)頂葉皮質(zhì)下方也有激活[25]。Baker等對(duì)10例失語癥患者使用經(jīng)顱直流電刺激(1 mA，每天20 min，共5 d)對(duì)左前額葉進(jìn)行刺激，以增加皮質(zhì)的激活，同時(shí)結(jié)合命名訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)命名正確率明顯上升[26]。這些研究提示，左側(cè)半球皮質(zhì)的激活可能是治療的重要基礎(chǔ)。

3.2.2 左側(cè)半球?qū)κдZ癥長(zhǎng)期恢復(fù)的影響 Fernandez等發(fā)現(xiàn)，Wernicke區(qū)、緣上回左下區(qū)域和島葉左后區(qū)域損傷的失語癥患者，在恢復(fù)早期，右側(cè)緣上回的激活區(qū)域大。長(zhǎng)期掃描可見右側(cè)緣上回的激活不斷增加，左側(cè)半球病灶周圍的激活也增加，提示病灶周圍激活也可能在語言恢復(fù)過程發(fā)揮重要作用；語言產(chǎn)生時(shí)進(jìn)行PET掃描，平均2個(gè)月右側(cè)半球激活，平均11個(gè)月左側(cè)半球病灶周圍激活。且語言功能的改進(jìn)和兩側(cè)顳上回的激活之間存在正相關(guān)關(guān)系[27]。這種結(jié)果提示，左側(cè)半球?qū)φZ言功能的長(zhǎng)期恢復(fù)發(fā)揮重要作用。Wierenga等研究?jī)衫邮苷Z法治療患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩例患者治療前后均為左側(cè)半球激活[28]。該兩例患者都是左側(cè)半球小面積的損傷、失語癥癥狀較輕，可推測(cè)小面積損傷的輕度失語癥患者主要依靠左側(cè)半球病灶周圍的激活恢復(fù)語言功能。

3.2.3 左側(cè)半球?qū)φZ言功能恢復(fù)的抑制作用 Parkinson對(duì)15例大面積損傷、命名障礙且恢復(fù)較差的失語癥患者于恢復(fù)期給予手勢(shì)或語言以及音韻的治療，發(fā)現(xiàn)左側(cè)額葉損失的程度和治療中語言改善程度成正相關(guān)[21]。即大面積的額葉損傷患者命名治療效果比中等面積的好。為什么大面積額葉損傷反而會(huì)在治療過程中有較好的改善呢？這個(gè)現(xiàn)象很難解釋，除非中等面積的損傷患者保存有額葉皮質(zhì)激活，該激活干擾了治療過程語言功能的恢復(fù)，而大面積的損傷就破壞了這些干擾活動(dòng)。

3.3 漢語失語癥語言功能恢復(fù)機(jī)制BOLD-fMRI研究現(xiàn)狀 語言本身的復(fù)雜性加上目前f MRI檢查對(duì)頭動(dòng)偽影的敏感都給言語的fMRI研究增加了難度；受功能磁共振設(shè)備所限，國(guó)內(nèi)關(guān)于語言的fMRI研究則更多地集中在正常人群中，關(guān)于漢語失語癥語言功能恢復(fù)機(jī)制的研究較少。莊嚴(yán)等運(yùn)用BOLD-fMRI觀察10例失語患者治療前后腦功能區(qū)的受損情況及恢復(fù)情況，急性期左側(cè)半球激活減少，1個(gè)月后兩側(cè)半球均有激活，以右側(cè)及小腦激活為主，且激活區(qū)域大于治療前，研究結(jié)果與國(guó)外研究大致相同，但未進(jìn)行慢性期的隨訪[29]。黎元等觀察l例右側(cè)基底節(jié)區(qū)及左顳頂葉腦梗死的失語患者發(fā)現(xiàn)，損傷時(shí)患者左側(cè)半球語言功能活動(dòng)區(qū)活動(dòng)減弱，右側(cè)半球語言區(qū)(鏡像)活動(dòng)增加；治療后，隨著患者語言功能恢復(fù)，左側(cè)半球語言功能區(qū)激活恢復(fù)，右側(cè)半球的語言功能區(qū)活動(dòng)減弱或消失[30]。吳文等對(duì)3例運(yùn)動(dòng)性失語的患者進(jìn)行聽覺語言任務(wù)的研究也有類似發(fā)現(xiàn)[31]。國(guó)內(nèi)關(guān)于失語癥語言功能恢復(fù)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)與國(guó)外基本相似，可能是由于漢語作為一種語言，和其他字母語言的本質(zhì)是相通的。

4 BOLD-f MRI在失語癥中應(yīng)用的問題與方向

BOLD-fMRI的迅速發(fā)展，使神經(jīng)心理學(xué)研究取得巨大的進(jìn)步，但仍有以下幾個(gè)方面局限性：①噪聲問題：包括由靜態(tài)磁場(chǎng)的強(qiáng)度、成像系統(tǒng)本身和成像環(huán)境造成的系統(tǒng)噪聲，以及受試者呼吸、心跳、與刺激無關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)造成的噪聲；②時(shí)間問題：fMRI的采集時(shí)間是以秒為單位計(jì)算，而語言過程是以微秒來表示的，時(shí)間之差可能影響結(jié)果的可信度；③偽影問題：患者語言障礙體征的不確定性以及患者對(duì)試驗(yàn)的配合程度，都會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影，影響檢查結(jié)果；④靜脈效應(yīng)：BOLD信號(hào)范圍不僅限于微血管周圍，而擴(kuò)散入引流激活腦組織血流的靜脈，可導(dǎo)致結(jié)果解釋的復(fù)雜性[32]；⑤功能任務(wù)的設(shè)計(jì)問題：刺激的種類、數(shù)量、呈現(xiàn)方式、間隔和掃描參數(shù)的設(shè)置均會(huì)影響檢查結(jié)果，非標(biāo)準(zhǔn)化的任務(wù)設(shè)計(jì)將產(chǎn)生潛在的檢查可重復(fù)性問題[32]。

盡管功能性磁共振等影像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于失語癥恢復(fù)的研究中，但以往的這些研究大多數(shù)僅關(guān)注單側(cè)半球的作用，使得對(duì)失語癥恢復(fù)機(jī)制的認(rèn)識(shí)存在一定的局限性。以往的研究大多數(shù)基于小樣本量，很難有確切的結(jié)論。此外，左右半球分別是在何種情況下起作用的？不同的語言障礙類型恢復(fù)機(jī)制如何？語言行為表現(xiàn)與腦區(qū)激活的相關(guān)性如何？不同語系及雙語者恢復(fù)機(jī)制有何差異？患者病前的語言優(yōu)勢(shì)情況對(duì)恢復(fù)機(jī)制的影響如何？這些都值得今后進(jìn)一步研究。

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