馬春華 姜镕

肺癌是我國目前最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的80%，中晚期NSCLC的放射及化學(xué)治療有效率僅為20%-40%，5年生存率8%-12%[1]。肺癌患者預(yù)后不良的主要原因是局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中腦轉(zhuǎn)移（brain metastases, BM）發(fā)生率達(dá)30%-50%[2,3]，以腺癌最多見，患者預(yù)后極差，自然中位生存期僅1個月-2個月[4]。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方法主要有全腦放療、立體定向放射外科、外科手術(shù)和化療，但單一治療方式的療效并未獲得突破性進(jìn)展[5-7]。隨著對NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤研究的不斷深入、治療技術(shù)的進(jìn)步及對患者生活質(zhì)量（quality of life, QoL）的重視，制定綜合治療方案已成為個體化治療的熱點，本文就此做一綜述。

1 放射治療

1.1 全腦放射治療 全腦放射治療（whole brain radiotherapy, WBRT）是NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一，尤其適合一般狀態(tài)較差、高齡、KPS評分較低及顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的患者。射線種類一般采用60Co-γ線或者加速器的6 MV-X線，方法為全腦兩側(cè)野對穿照射，腫瘤劑量一般為3,000 cGy-4,000 cGy/2 w-4 w。WBRT可有效地改善患者的神經(jīng)癥狀和功能、改善生活質(zhì)量，但由于晚期腫瘤患者對治療的耐受性差、腫瘤復(fù)發(fā)及原發(fā)病灶未控制，治療總有效率為60%-80%，患者中位生存期為3個月-6個月[8,9]。糖皮質(zhì)激素及高效放療增敏劑的聯(lián)合應(yīng)用，可增加WBRT的短期療效。WBRT主要毒副反應(yīng)是加重或促進(jìn)腦細(xì)胞水腫，致使顱內(nèi)壓增高，長期存活的患者可能會出現(xiàn)遲發(fā)性腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷，多表現(xiàn)為頑固性頭痛、智力下降、認(rèn)知功能障礙等。由于全腦放療的毒副反應(yīng)及對患者生活質(zhì)量的負(fù)面影響，且預(yù)防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）僅能有效降低局部晚期NSCLC（locally advanced NSCLC, LA-NSCLC）腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，對患者的總生存期（overall survival, OS）及無疾病進(jìn)展時間（progression free survival, PFS）無明顯改善，PCI的適應(yīng)人群及介入時間仍存在著爭議[10-12]。

1.2 立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS） 立體定向放射外科是采用立體定向旋轉(zhuǎn)聚焦的方法，一次性地將分散的高能X射線或γ射線聚集到靶點，在腫瘤周邊形成了一個非常陡峭且邊緣銳利的劑量梯度分布，對腫瘤的毀損形如刀切一般，故又稱為X-刀和γ-刀[6]。SRS分割模式為單次大劑量，多為10 Gy-30 Gy，主要根據(jù)腫瘤的直徑和周圍重要器官的耐受量決定。若分割模式為多次方案稱為立體定向放療（stereotactic radiotherapy,SRT）。SRS和SRT優(yōu)點是定位準(zhǔn)確，靶體積內(nèi)外劑量落差大，可有效地殺滅腫瘤組織而最大程度地保護(hù)周圍正常的腦組織，使瘤體迅速消退，且毒副反應(yīng)小。放射外科(X-刀、γ-刀)已成為治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的有效治療方法之一，治療總有效率達(dá)80%-90%，中位OS為9個月-10個月。Motta等[13]研究373例γ-刀治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示患者中位OS為14.2個月；Mariya等[14]研究28例多次重復(fù)SRS治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示患者2年和4年生存率分別為51%和23%，中位OS高達(dá)26個月。上述研究結(jié)果均顯示出SRS較好的重復(fù)性及腫瘤的控制率。然而SRS受限于腫瘤直徑（＜3 cm）、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目（＜5個）、轉(zhuǎn)移瘤位置（位置較深或位于重要功能區(qū)）、不能取得病理診斷、患者全身情況以及治療后較嚴(yán)重的瘤周水腫、正常腦組織壞死等因素，其仍不能完全替代WBRT和外科手術(shù)。

1.3 全腦放療聯(lián)合立體定向放射外科（WBRT+SRS）WBRT照射范圍廣，能較好的控制顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的生長，但放射總劑量相對受限，易導(dǎo)致腫瘤控制不理想。SRS將高能射線聚焦照射，使受照射腫瘤病灶獲得較好的控制，但對腫瘤邊緣及多發(fā)轉(zhuǎn)移灶控制欠佳，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。二者聯(lián)合可以優(yōu)勢互補，提高臨床療效、改善患者生活質(zhì)量。Minniti等[15]研究66例WBRT聯(lián)合SRS治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中位OS為10.3個月，單純WBRT組中位OS為7.2個月（P=0.005），聯(lián)合治療組6個月及12個月疾病控制率分別為82%和42%。WBRT聯(lián)合SRT的治療方式尤其適合顱內(nèi)腫瘤＞3個的患者，相對單純WBRT能明顯延長患者生存期，提高疾病控制率。

2 外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療是治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的方法之一，手術(shù)切除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤可以迅速解除或減輕患者的顱內(nèi)高壓，改善臨床癥狀，延長生存期，提高生活質(zhì)量，并能取得病理診斷。目前認(rèn)為NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)適應(yīng)征為[16]：①原發(fā)病灶已切除或行放化療，局部無復(fù)發(fā)；②腫瘤位置表淺或位于非重要功能區(qū)；③預(yù)計術(shù)后患者生存3個月以上；④患者卡氏評分較高，可耐受手術(shù)；⑤對腫瘤位于重要功能區(qū)無法手術(shù)切除的患者，可行減壓手術(shù)+活檢，術(shù)后行輔助放化療；⑥病灶位于小腦，因其易影響腦脊液循環(huán)導(dǎo)致腦疝，宜積極手術(shù)。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步及術(shù)中定位技術(shù)的發(fā)展，很大程度上提高了手術(shù)療效，降低了手術(shù)風(fēng)險，但單純手術(shù)治療仍面臨術(shù)后殘存腫瘤復(fù)發(fā)、新發(fā)轉(zhuǎn)移灶及不能控制原發(fā)腫瘤進(jìn)展等問題。國內(nèi)外研究資料均支持手術(shù)聯(lián)合WBRT、SRS或者化療的治療方式。

3 化療

近年研究[17]表明，在腫瘤腦轉(zhuǎn)移的過程中血腦屏障（blood brain barrier, BBB）已遭到破壞，且全腦放療、甘露醇等脫水藥物亦可使BBB不同程度地開放，因此化療藥物可以順利地通過血-腦脊液屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。對NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤效果較好的藥物有亞硝脲類藥物如尼莫司汀（ACNU）和洛莫司?。–CNU）以及其它如順鉑（DDP）、替尼泊苷（VM-26）、替莫唑胺（TMZ）、紫杉醇等。順鉑聯(lián)合其它化療藥物是治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的常用方案，患者中位OS為6個-9個月[18,19]，Barlesi等[20]報道了43例使用培美曲塞聯(lián)合順鉑一線化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，總有效率為34.9%，中位OS為7.4個月。馬春華等[21]報道27例使用替尼泊甘、尼莫司汀聯(lián)合卡鉑動脈灌注化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，總有效率為55.56%（15/27），中位OS為7個月。由于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者化療耐受能力差、顱內(nèi)病情進(jìn)展和多次化療后對化療藥物耐藥等問題，單純化療療效仍不令人滿意[22]。

4 分子靶向藥物治療（molecular targeted therapy, MTT）

近年來，針對細(xì)胞受體、基因、調(diào)控分子等信號傳導(dǎo)為目標(biāo)的分子靶向藥物治療NSCLC逐漸受到重視。研究[23]證實表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）在45%-70%的NSCLC中呈過度表達(dá)。EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）在NSCLC治療中取得較好的療效，肺癌患者對EGFR-TKI的敏感性與EGFR基因突變密切相關(guān)[24]。國外文獻(xiàn)報道[25,26]NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者EGFR基因突變率高達(dá)44%-50%，提示NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受厄洛替尼治療療效良好。目前治療NSCLC常用的EGFR-TKI類藥物主要有吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）和厄洛替尼（erlotinib，特羅凱）。吉非替尼是一種高選擇性EGFR-TKI，能競爭性地結(jié)合ATP、抑制EGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域的自磷酸化，阻斷下游信號的傳遞，從而抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。厄洛替尼是一種新型的奎納唑啉類化合物，它能抑制EGFR酪氨酸激酶的自磷酸化反應(yīng)，還可誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白P27的表達(dá)，使癌細(xì)胞阻滯于G1期，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的作用。白皓等[27]報道50例使用吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，疾病控制率為84%，中位PFS為7.0個月，中位OS為10.8個月。湯傳昊等[28]報道104例使用厄洛替尼治療化療失敗的晚期NSCLC患者，其亞組分析21例腦轉(zhuǎn)移瘤患者顯示，疾病控制率為81%，中位PFS為6.1個月，中位OS為12.1個月。2011年，世界肺癌大會（WCLC）上公布一項厄洛替尼二線治療晚期無癥狀腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的II期研究（CTONG0803），結(jié)果顯示總有效率（overall response rate, ORR）達(dá)56.3%，中位PFS為10.1個月，6個月生存率為87%，1年生存率為74%。上述研究均提示EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移能提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。由于EGFR-TKI治療的敏感性與EGFR基因是否突變密切相關(guān)，對于亞裔、女性、不吸煙、肺腺癌的患者療效確切[29,30]，EGFR-TKI仍用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的二線或三線治療方案。

5 綜合治療

目前，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)治療方式都是姑息性的，且每種治療方式都有其優(yōu)缺點。隨著對NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤研究的不斷深入、治療技術(shù)的進(jìn)步及對患者生活質(zhì)量的重視，針對患者生活狀態(tài)評分、神經(jīng)功能狀態(tài)、原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的部位、病理類型、大小和數(shù)目，有無顱外轉(zhuǎn)移等因素，制定綜合治療方案已成為個體化治療的熱點。Pesce等[31]報道59例采用全腦放療聯(lián)合吉非替尼或替莫唑胺治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究，結(jié)果顯示聯(lián)合吉非替尼組患者中位OS為6.3個月，聯(lián)合替莫唑胺組患者中位OS為4.9個月，全組患者對治療的耐受性良好，無不良反應(yīng)。Cortot等[32]報道50例使用替莫唑胺、順鉑聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的II期臨床研究，結(jié)果顯示中位PFS為2.3個月，中位OS為5個月。2011年，美國臨床腫瘤學(xué)年會（ASCO）上公布一項采用厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC的II期研究[26]，結(jié)果顯示厄洛替尼聯(lián)合WBRT可明顯延長中位PFS至10.9個月。白皓等[33]報道了352例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療及預(yù)后分析，其中對癥治療組28例、單純放化療組49例、放療聯(lián)合化療組192例、立體定向放射治療（γ-刀）聯(lián)合化療或放化療組72例和手術(shù)聯(lián)合化療或放化療組11例，結(jié)果顯示患者中位OS分別1.7個月、3.2個月、9.0個月、11.6個月、17.1個月。上述結(jié)果均支持綜合治療的個體化治療方案是治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要研究方向。

6 結(jié)論

綜上所述，針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移應(yīng)聯(lián)合多種治療方式的綜合治療，并且根據(jù)患者的具體情況制定出個體化的治療方案。放射治療引起放射性腦損傷的預(yù)防和治療、PCI介入時間及適應(yīng)人群、立體定向放射外科的劑量分割模式、分子靶向藥物的應(yīng)用范圍探索、外科手術(shù)后的聯(lián)合治療方案及對患者生活質(zhì)量的影響等問題，仍是我們今后研究的主要方向。只有多學(xué)科的綜合治療、優(yōu)勢互補，才能達(dá)到提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量和延長生存期的最優(yōu)治療效果。