韓卓越，代景友，張新晨

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150086)

索拉非尼(sorafenib，Nexavar Bay 434006)，商品名為多吉美，是一種口服的多靶點(diǎn)小分子絲氨酸/蘇氨酸Raf-1激酶抑制劑，具有廣泛的抗腫瘤作用，于2005年批準(zhǔn)上市，2007年用于治療無(wú)法手術(shù)切除的肝細(xì)胞肝癌。目前其在臨床上應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，特別是為晚期肝癌患者延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量帶來(lái)了一絲曙光。但是，索拉非尼單藥治療晚期肝癌的效果依然有限，近年來(lái)關(guān)于聯(lián)合用藥的研究越來(lái)越多。筆者綜述索拉非尼聯(lián)合用藥治療肝細(xì)胞癌(HCC)的最新進(jìn)展，報(bào)道如下。

1 單藥治療

索拉非尼對(duì)中晚期肝癌患者的效果顯著，一方面可通過(guò)抑制受體酪氨酸激酶KIT、FLT-3以及Raf/MEK/ERK途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤細(xì)胞增生;另一方面還可通過(guò)抑制上游受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制腫瘤新生血管形成，同時(shí)起到抗腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成的雙重作用[1]。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了索拉非尼單藥和安慰劑對(duì)晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床療效，共有602例未經(jīng)系統(tǒng)治療的患者被隨機(jī)分入索拉非尼組和安慰劑組。研究結(jié)果顯示，索拉非尼組和安慰劑組中位總生存時(shí)間(mOS)分別為10.7個(gè)月和7.9個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月，表明索拉非尼可有效延長(zhǎng)患者的總體生存時(shí)間和疾病進(jìn)展時(shí)間。同時(shí)，索拉非尼可影響腫瘤的擴(kuò)散，索拉非尼組腫瘤擴(kuò)散時(shí)間平均為24周，而安慰組為12周[2]。

雖然索拉非尼單藥治療肝癌的效果顯著[2-3]，但其劑量相關(guān)性不良反應(yīng)限制了高劑量應(yīng)用。另外，索拉非尼雖然是多靶點(diǎn)的靶向藥物，但其作用機(jī)制與腫瘤生長(zhǎng)的復(fù)雜機(jī)制相比仍較單一，需聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進(jìn)一步完善。基礎(chǔ)研究與臨床研究均表明，索拉非尼聯(lián)合用藥有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為臨床腫瘤治療提供了新手段。

2 聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)研究

索拉非尼聯(lián)合用藥效果顯著。在一項(xiàng)聯(lián)合硼替佐米對(duì)肝癌細(xì)胞系Huh-7和Hep3B作用的研究中，索拉非尼和硼替佐米可以共同促進(jìn)Akt失活，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，聯(lián)合用藥組肝癌細(xì)胞凋亡率明顯高于單藥組[4]。索拉非尼聯(lián)合維生素K1，可以協(xié)同發(fā)揮抑制Raf磷酸化的作用，提高肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的藥物敏感性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，索拉非尼聯(lián)合用藥也顯示出獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。在人肝癌裸鼠模型中，索拉非尼和阿伐斯汀(avastin)聯(lián)合用藥可以明顯抑制血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、降低腫瘤體積、延長(zhǎng)瘤鼠生存期、降低腫瘤微血管密度和促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。應(yīng)用索拉非尼的肝癌裸鼠模型，其血漿VEGF是上調(diào)的，易導(dǎo)致裸鼠出現(xiàn)耐藥。而阿伐斯汀可以通過(guò)下調(diào)VEGF發(fā)揮抗腫瘤作用，二者聯(lián)合應(yīng)用可以取長(zhǎng)補(bǔ)短[6]。

3 聯(lián)合用藥的臨床研究

3.1 聯(lián)合卡培他濱

卡培他濱是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒性制劑，可被腫瘤組織內(nèi)的胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性藥物5-氟尿嘧啶，通過(guò)抑制Akt磷酸化、誘導(dǎo)RKIP表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用。但考慮到肝細(xì)胞癌細(xì)胞內(nèi)存在多藥耐藥基因和P糖蛋白基因產(chǎn)物的過(guò)表達(dá)，因此對(duì)卡培他濱有潛在的耐藥性。索拉非尼聯(lián)合卡培他濱在肝細(xì)胞癌治療中的表現(xiàn)不俗，可發(fā)揮協(xié)同作用[7]。隋忠國(guó)等[8]進(jìn)行了索拉非尼聯(lián)合卡培他濱治療肝細(xì)胞癌患者的臨床研究，治療組20例給予索拉非尼200 mg、口服、每日2次，卡培他濱1 500 mg/(m2·d)、口服、每日1次，對(duì)照組22例單用卡培他濱(劑量用法同上)，2個(gè)周期后進(jìn)行腫瘤應(yīng)答評(píng)價(jià)。結(jié)果治療組與對(duì)照組的中位生存時(shí)間(MST)分別為10.9個(gè)月和7.2個(gè)月，腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月，臨床獲益率(CBR)分別為70.0%和40.9%，血清甲胎蛋白(AFP)下降率分別為65.5%和39.0%，兩組間毒性反應(yīng)無(wú)差別。雖然入組例數(shù)較少，但提示索拉非尼聯(lián)合卡培他濱治療肝細(xì)胞癌療效較好，毒性反應(yīng)沒(méi)有明顯增加[7]。Awada等[9]研究了索拉非尼和卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用治療包括肝癌在內(nèi)的進(jìn)展期實(shí)體腫瘤的效果，索拉非尼400 mg、每日2次和卡培他濱850 mg/m2、每日2次為最佳劑量，不良反應(yīng)最小且藥效最優(yōu)。

3.2 聯(lián)合阿霉素(多柔比星)

阿霉素是蒽環(huán)類抗生素，能嵌合于DNA堿基對(duì)之間并緊密結(jié)合到DNA上，使核酸中含有相當(dāng)高濃度的藥物，由于這種嵌合所致空間結(jié)構(gòu)的障礙，可抑制DNA以及DNA依賴性RNA的合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。但通過(guò)該機(jī)制產(chǎn)生抗增生作用所需的阿霉素濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高，這也是阿霉素單藥治療的缺點(diǎn)之一。索拉非尼聯(lián)合阿霉素可協(xié)同抑制或阻斷細(xì)胞增殖和生存相關(guān)的過(guò)程，在抑制腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤新生血管形成方面有部分調(diào)節(jié)通路重合，可以通過(guò)“增色效應(yīng)”協(xié)同抗腫瘤[10]。Abou-Alfa等[11]報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，共有96例未經(jīng)治療的晚期肝癌患者入組，隨機(jī)分入索拉非尼聯(lián)合阿霉素組(A組)和安慰劑加阿霉素組(B組)，結(jié)果兩組緩解率(RR)分別為4%和2%，病情穩(wěn)定率(SD)分別為77%和55%，mTTP時(shí)間分別為8.6個(gè)月和4.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)分別為6.9個(gè)月和2.8個(gè)月，mOS分別為13.7和6.5個(gè)月。提示索拉非尼和阿霉素聯(lián)合治療比阿霉素單藥治療藥效明顯提高。索拉非尼聯(lián)合阿霉素治療肝細(xì)胞癌，可使體內(nèi)阿霉素的平均血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積(AUC)增加21%，最大血藥濃度(Cmax)增加33%，提示在索拉非尼和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要適當(dāng)減少阿霉素的劑量強(qiáng)度[12]。

3.3 聯(lián)合氟尿嘧啶

氟尿嘧啶在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5 F-dUMP)，可與還原型四氫葉酸及胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)以共價(jià)鍵結(jié)合形成三元復(fù)合物，使TS酶失活，進(jìn)而抑制DNA的合成，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。但氟尿嘧啶類藥物自身毒性過(guò)大，臨床應(yīng)用劑量較低，多作為聯(lián)合用藥治療的基礎(chǔ)藥物。Petrini等[13]進(jìn)行了索拉非尼聯(lián)合低劑量氟尿嘧啶治療肝細(xì)胞癌患者的臨床研究，結(jié)果38例患者中，1例獲得部分緩解(PR)，17例病情穩(wěn)定(SD);mPFS為9.6個(gè)月，mTTP和OS時(shí)間分別為7.6個(gè)月和12.2個(gè)月;Ⅲ度、Ⅳ度不良反應(yīng)有皮疹11例，手足綜合征21例，腹瀉4例，口腔炎24例，腹瀉4例，高血壓11例，高膽紅素血癥8例，天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高11例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高8例，出血3例，心臟病變2例。結(jié)果提示，索拉非尼聯(lián)合低劑量氟尿嘧啶方案療效肯定，不良反應(yīng)是可預(yù)期、可控制的。

3.4 聯(lián)合尿嘧啶替加氟

尿嘧啶替加氟與替加氟相同，可在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鸶蓴_、阻斷DNA和RNA、蛋白質(zhì)合成。實(shí)驗(yàn)研究證明，尿嘧啶可阻斷替加氟的降解作用，特異性提高腫瘤組織中氟尿嘧啶及其活性代謝物質(zhì)的濃度。一項(xiàng)Ⅱ期研究共納入了53例晚期肝細(xì)胞癌患者，給予索拉非尼聯(lián)合尿嘧啶替加氟治療，結(jié)果中位生存時(shí)間為3.7個(gè)月;3例患者(5.67%)獲部分緩解，27例(50.94%)獲穩(wěn)定，PFS和OS分別為3.7個(gè)月和7.4個(gè)月;手足皮膚反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，較單藥治療多見(jiàn)，其余不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。索拉非尼聯(lián)合尿嘧啶替加氟治療晚期肝細(xì)胞癌可提高療效[14]。

3.5 聯(lián)合奧曲肽

奧曲肽為人工合成的8肽環(huán)狀化合物，具有與生長(zhǎng)抑素類似的作用，具有一定的抗腫瘤作用。奧曲肽與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用于惡性腫瘤，既可增強(qiáng)療效又可減輕索拉非尼的毒副作用[15]。Prete等[16]將50例晚期肝細(xì)胞癌患者(Child分級(jí)為A級(jí)或B級(jí))，給予索拉非尼800 mg口服、每日1次，長(zhǎng)效奧曲肽40 mg口服、每日1次。結(jié)果5例部分緩解(10%)，33例穩(wěn)定(66%)，13例疾病進(jìn)展(24%)，mTTP時(shí)間為 7.0個(gè)月，mOS為12個(gè)月;治療均良好耐受，3度不良反應(yīng)有腹瀉(6%)和高血壓(4%)。提示索拉非尼聯(lián)合奧曲肽治療晚期肝細(xì)胞癌顯示出可行性和良好的前景，在常規(guī)應(yīng)用索拉非尼基礎(chǔ)上應(yīng)用奧曲肽能明顯改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，減少腫瘤復(fù)發(fā)。

3.6 聯(lián)合中醫(yī)藥

王雄文等[17]研究了索拉非尼聯(lián)合辨證中藥湯劑對(duì)晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效。39例患者中，18例給予索拉非尼400 mg口服、每日2次加辨證中藥湯劑治療(中西組)，21例僅用辨證中藥湯劑治療(中醫(yī)組)。結(jié)果中西組與中醫(yī)組治療3個(gè)月后臨床獲益率分別為77.8%和57.1%，6個(gè)月生存率分別為94.9%和85.7%，完成12個(gè)月隨訪患者分別為11例和15例，12個(gè)月生存率分別為54.5%和33.3%，12個(gè)月生存率差異顯著(P＜0.05)。提示索拉非尼配合辨證中藥湯劑治療，可提高臨床獲益率及1年生存率。

4 結(jié)語(yǔ)

索拉非尼聯(lián)合藥物治療肝癌有較好療效，不僅能夠增加化學(xué)治療藥物抗癌效果，且能減輕毒副反應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善患者生活質(zhì)量。但是，索拉非尼聯(lián)合藥物治療癌癥目前仍處于探索階段，各種聯(lián)合方案應(yīng)用例數(shù)較少，特別是確切的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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