鄭宏， 馮士梅， 張璠

戊二酸尿癥Ⅰ型是一種少見常染色體隱性遺傳的先天性代謝疾病［1］。主要臨床表現(xiàn)為精神運動發(fā)育遲滯，在感染尤其是腹瀉后出現(xiàn)發(fā)育倒退、驚厥發(fā)作等，并出現(xiàn)錐體外系癥狀，如肌張力低下、進行性肌張力障礙等表現(xiàn)［2］。該病國內(nèi)目前報道較少，很多患兒在臨床上未能及時獲得診斷與正確治療。現(xiàn)將本科2011－01／06收治的2例戊二酸尿癥Ⅰ型患兒報道如下，并結(jié)合文獻復習，以提高對該病的認識。

1 病例資料

1.1 病例1 患兒，男，8個月。以腹瀉4個月，哭鬧不安伴姿勢異常3個月，發(fā)熱1d為主訴入院?；純?個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，每日7～8次，當?shù)乜h醫(yī)院給予復方苯乙哌啶1／3片，口服3次后患兒出現(xiàn)哭鬧不安，哭鬧時頭后仰，四肢背伸，肌張力明顯增高，張口歪向一側(cè)，持續(xù)不緩解，給予鎮(zhèn)靜藥后癥狀消失。隨后轉(zhuǎn)入某市某醫(yī)院治療：入院時體溫39.0℃，查腦脊液無異常，診斷為“病毒性腦炎？腹瀉病”。病情平穩(wěn)轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)治療14d，查頭顱MRI提示雙側(cè)蛛網(wǎng)膜下腔增寬，右側(cè)明顯。治療7d，體溫正常，余癥狀無改善而出院。1d前再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫為38.0℃，患兒乳食量進行性減少，尿少，哭鬧不安加重，遂來本院就診。個人史：第2胎第2產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，生后無窒息及病理性黃疸。人工喂養(yǎng)，4個月時體質(zhì)量10kg。家族史：父母非近親結(jié)婚，無遺傳性家族病史。入院查體：體溫37.3℃，呼吸38次／分，心率160次／分，體質(zhì)量6.1kg。神志清，精神弱，重度脫水貌。心肺聽診無異常，腹軟，腸鳴音亢進，肝脾肋下未觸及病理性腫大。哭鬧時口角歪斜，頭向后仰，軀干扭轉(zhuǎn)，肌容積明顯減小。四肢肌張力增高，呈波動性。巴氏征（＋）。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞（WBC）14.7×109，中性粒細胞（N）60.3%，淋巴細胞（L）35.8%，血紅蛋白（HGB）86g／L，紅細胞平均體積（MCV）82.2fl，紅細胞平均血紅蛋白（MCH）25.1pg；血氣分析示酸堿度（pH）7.469，二氧化碳分壓（PCO2）12.6mm Hg，氧分壓（PO2）105mmHg，碳酸氫根（HCO3）9.1mmol／L，剩余堿（BE）－15mmol／L；生化示總蛋白（TP）61.5g／L，白蛋白（ALB）49.1g／L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）84U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）95U／L，谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（GGT）66U／L，肌酸激酶（CK）991U／L，肌酸激酶同工酶（CK－MB）160U／L，乳酸脫氫酶（LDH）620U／L；尿常規(guī)、便常規(guī)正常。予頭孢曲松針抗感染，1／3張液體糾正脫水及對癥營養(yǎng)支持?；純嚎摁[扭轉(zhuǎn)痙攣時予氯丙嗪針3mg鎮(zhèn)靜，癥狀緩解后給予安坦片0.75mg，每日2次口服，美多巴片1／8片，每日2次口服，效果不理想。查血氨250μmol／L（正常值9～30），復查生化示：TP 60.9g／L，ALB 44.4g／L，CK 252U／L，CK－MB 62U／L，LDH 339U／L；血代謝篩查示：戊二酰肉堿水平升高，游離肉堿水平顯著降低，提示戊二酸尿癥Ⅰ型，繼發(fā)性肉堿缺乏。建議結(jié)合尿代謝分析進一步明確病因。尿代謝篩查示：戊二酸水平顯著升高，己二酸、2－羥基戊二酸、3－羥基戊二酸、庚二酸水平升高，為繼發(fā)性改變（北京摩爾美康檢測實驗室）。診斷為戊二酸尿癥Ⅰ型，立即給予停奶粉，改為米粉喂養(yǎng)，予維生素B2片20mg口服，每日3次；左卡尼汀口服液3mL口服，每日2次。繼予安坦片1mg口服，每日2次；美多巴片1／4片口服，每日2次。治療1周后患兒腹瀉緩解，四肢肌張力明顯降低。軀干扭轉(zhuǎn)痙攣較前明顯減輕，飲食改為低蛋白飲食，余繼續(xù)以上方案治療。

1.2 病例2 患兒，男，11個月。以“發(fā)現(xiàn)發(fā)育落后8個月，間斷發(fā)熱20d”為代主訴入院?；純?0d時家長發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量增長緩慢，自行更換奶粉，未予診治。3個月齡時豎頭欠穩(wěn)，至鄭州某醫(yī)院就診，查頭顱CT未見異常，未治療。4個月齡時豎頭不穩(wěn)，不會翻身，四肢軟弱無力，至鄭州另一醫(yī)院就診，診斷為“腦癱”，查頭顱 MRI、肌電圖、代謝篩查、遺傳基因檢測等無明顯異常，給予康復治療4個月，無明顯好轉(zhuǎn)。2個月前至北大醫(yī)院就診，查血代謝示游離肉堿水平減低，提示繼發(fā)性肉堿缺乏，異戊酰肉堿水平輕度升高，考慮為非特異性改變，尿代謝提示戊二酸尿癥Ⅰ型及營養(yǎng)障礙。腦脊液檢測無異常，肌電圖正常，β羥丁酸、丙酮酸、葉酸升高，維生素B12降低，予左卡尼汀、精氨酸、甲鈷銨、美多巴、小施爾康等口服，患兒病情好轉(zhuǎn)。20d前患兒出現(xiàn)發(fā)熱，至鄭州某院就診，診斷為“肺炎”，予美羅培南、大扶康等抗感染治療，患兒仍有間斷發(fā)熱，遂來本院就診。個人史：第5胎第4產(chǎn)，母孕7個月時有先兆流產(chǎn)，曾保胎治療（具體不詳），母孕8個半月時因勞累后自然分娩，出生體質(zhì)量3kg，生時無缺氧窒息史，黃疸不重。生長發(fā)育明顯落后于同齡兒。家族史：父母非近親結(jié)婚，無遺傳性家族病史。入院查體：體溫37.7℃，呼吸27次／分，心率130次／分，體質(zhì)量6kg。神清，反應稍遲鈍。形體偏瘦，營養(yǎng)不良。心肺聽診無異常。腹軟，肝脾肋下未觸及?；純贺Q頭不穩(wěn)，不會翻身，全前傾坐。立位雙下肢不支持體重。俯臥位無支撐，抬頭稍差。雙上肢肌力4－／6級，雙下肢肌力3／6級。四肢肌張力偏低。側(cè)彎反射（＋），足把握反射（＋），雙膝腱反射減弱，雙巴氏征自然（＋）。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC 4.8×109，N 33.1%，L 59.9%，HGB 104g／L，MCV 85.3fl，MCH 26.7pg；血氣分析示正常；生化示：AST 54U／L，CKMB 37U／L，余正常；血氨52μmol／L（正常值9～30）；維生素B12：1 500ng／L，葉酸20.0μg／L；同型半胱氨酸正常?；純何於崮虬YⅠ型診斷明確，予低蛋白飲食，維生素B2片5mg口服，每日2次；多維元素滴劑1mL口服，每日1次；左卡尼汀針0.5g靜脈滴注，每日1次；甲鈷胺針1mL靜脈滴注，隔日1次；精氨酸針5mL靜脈滴注，每日1次。治療1周后以上液體全停，改為甲鈷胺針0.5mg，肌肉注射，每日1次；左卡尼汀口服液3mL口服，每日3次；精氨酸顆粒1包口服，每日1次。治療10d后患兒反應較前靈活，可叫“媽媽、奶奶”。豎頭較前穩(wěn)，四肢肌力明顯提高，四肢肌力4／6級，繼續(xù)以上方案治療。

2 討論

Goodman等［3］于1975年首次報道了戊二酸尿癥Ⅰ型。隨著尿有機酸的篩查，該病逐漸被國內(nèi)醫(yī)務人員所認識。本病的發(fā)病機制為賴氨酸，羥賴氨酸，色氨酸代謝過程中的關(guān)鍵酶戊二酰輔酶A脫氫酶活性缺乏，使戊二烯輔酶A轉(zhuǎn)化為戊烯輔酶A受阻，導致賴氨酸和色氨酸分解代謝異常，有毒物質(zhì)過量堆積于血液和組織，并排泄到尿液，使尿中戊二酸和3－羥基戊二酸的含量增多所致［2，3］。Greenberg等［4］將戊二酰輔酶A脫氫酶的基因定位于19p13.2染色體。父母親雙方各帶有此一缺陷基因，不分性別，每胎皆有1／4概率遺傳。

本病早期癥狀缺乏特異性，包括興奮、食欲減退、嘔吐、精神差和肌張力減退等。6～18個月齡時，由于代謝增加，腦損傷逐漸加重，出現(xiàn)與腦癱相似的運動障礙。低血糖、中重度代謝性酸中毒和高氨血癥出現(xiàn)于疾病晚期，是嚴重代謝紊亂的征兆。本病患兒臨床表現(xiàn)的個體差異很大，重癥患兒發(fā)病早、癥狀重，輕癥患兒可無癥狀，主要臨床表現(xiàn)為精神運動發(fā)育遲滯。部分患兒還會有視網(wǎng)膜出血、白內(nèi)障、眼肌癱瘓等眼部改變［5］。實驗室常規(guī)檢查中，2例患兒均表現(xiàn)為貧血、血氨和CK－MB不同程度升高。例1還伴有ALT、AST、CK、LDH增高，余無明顯異常。在影像學檢查方面，本研究1例頭顱CT及MRI均未見異常，1例頭顱MRI提示雙側(cè)蛛網(wǎng)膜下腔增寬，右側(cè)明顯，與文獻有關(guān)該疾病神經(jīng)影像學改變?nèi)狈μ禺愋?，可出現(xiàn)腦室擴大、前部和顳側(cè)腦萎縮、基底節(jié)改變、硬膜下積液和腦白質(zhì)低密度灶等改變一致［6］。

本病臨床表現(xiàn)常無特異性，因此，在初次診斷時往往被誤診。例1在入院前被診斷為“病毒性腦炎、腹瀉病”。例2因發(fā)育落后曾被診為“腦癱”。本文2例患兒血代謝篩查回示：游離肉堿水平減低，繼發(fā)性肉堿缺乏。尿代謝篩查分析發(fā)現(xiàn)戊二酸、3－羥基戊二酸異常增高得以診斷。有些患兒代謝產(chǎn)物排出是間歇性的，因此當高度懷疑本病而尿分析正常時，需要測定白細胞或成纖維細胞戊二酰輔酶A脫氫酶的活性以確診。

戊二酸尿癥Ⅰ型一經(jīng)確診，應補充維生素B2以促進戊二酸－COA脫氫酶合成，左旋肉堿用于促進戊二酸排泄。本病除了維生素B2、左旋肉堿對癥治療外，還應嚴格控制蛋白質(zhì)的攝入量（尤其是賴氨酸、色氨酸），給予高熱量，多種維生素以減少血尿中戊二酸的濃度。國外對本病的治療要求熱量420～483kJ／（kg·d），蛋白1～1.25g／（kg·d）。急性期治療的關(guān)鍵是輸入葡萄糖減少機體蛋白的分解，控制血糖在5.6～8.3mmol／L；擴容、糾酸（尿pH＞7.5），保證腎臟清除代謝產(chǎn)物的能力［7］。對于發(fā)育落后、姿勢異常的患兒可做適當?shù)目祻椭委煛?/p>

早期診斷，積極治療對患兒的預后有著重要意義。Hoffmann等［8］研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的患兒則有90%會出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。因此應仔細詢問病史，結(jié)合臨床特點和影像學特點、實驗室檢查（尤其是尿有機酸分析），盡早明確病因，合理治療，以免貽誤病情，做到早發(fā)現(xiàn)，早治療。

［1］左啟華.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾?。跰］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：488－489.

［2］Twomey EL，Naughten ER，Donoghue VB，et al.Neuroimaging findings in glutaric aciduria type 1［J］.Pediatr Radiol，2003，33（12）：823－830.

［3］Goodman SI，Markey SP，Moe PG，et al.Glutaric aciduria：a"new"disorder of amino acid metabolism ［J］.Biochem Med，1975，12（1）：12－21.

［4］Greenberg CR，Duncan AM，Gregory CA，et al.Assignment of human glutaryl－CoA dehydrogenase gene（GCDH）to the short arm of chromosome 19（19p 13.2）by in situ hybridization and somatic cell hybrid analysis［J］.Genomics，1994，21（1）：289－290.

［5］Kafil－Hussain NA，Monavari A，Bowell R，et al.Ocular findings in glutarie aciduria tyoe［J］.J Pediatr Ophthalmol Strabis－mus，2000，37（5）：289－293.

［6］Brismar J，Ozand PT.CT and MR of the brain in glutaric academia typeⅠ：a review of 59published cases and a report of 5new patients［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1995，16（4）：675－683.

［7］鐘樂，楊于嘉，羅芳，等.Ⅰ型戊二酸尿癥1例［J］.中華兒科雜志，2004，42（7）：557.

［8］Hoffmann GF，Zschocke J.Glutaric aciduria typeⅠ：from clinical，biochemical and molecular diversity to successful therapy［J］.J Inherit Metab Dis，1999，22（4）：381－391.