吳 軍, 王魯妮

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卡馬西平致藥物超敏反應綜合征1例

吳 軍, 王魯妮

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院干部病房五科, 廣州 510010）

卡馬西平; 藥物超敏反應綜合征

藥物超敏反應綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS）是一種以急性廣泛的皮損, 伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累、嗜酸粒細胞增多及單核細胞增多等血液學異常為特征的嚴重全身性藥物反應[1], 發(fā)病初期非皮膚?？漆t(yī)師容易誤診。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者, 男, 60歲, 既往有過敏性鼻炎病史, 對酒精過敏。入院前1個月因耳鳴而口服卡馬西平片（得理多, 批號不詳）100 mg, 2次/d, 曾出現(xiàn)雙下肢一過性皮疹, 耳鳴減輕后停藥, 皮疹消失, 未予重視。入院前1周因耳鳴較前加重而再次口服卡馬西平片（得理多, 批號不詳）100 mg, 2次/d, 耳鳴癥狀無緩解, 故入院進一步治療。入院后繼續(xù)口服卡馬西平片（得理多, 批號X0487）100 mg, 2次/d, 入院第2天發(fā)現(xiàn)雙下肢散在芝麻大小紅斑, 并開始發(fā)熱、寒戰(zhàn), 體溫最高39.5℃, 無咳嗽、咳痰, 無咽喉疼痛, 無鼻塞流涕, 無腹痛、腹瀉, 無尿頻、尿急、尿痛。心肺腹部查體及外周血常規(guī)均未見異常?？紤]病毒性感冒, 給予抗病毒及對癥治療。入院第3天仍發(fā)熱, 體溫最高40℃, 面頰部、軀干及雙下肢膝關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)散在紅色斑丘疹, 少數(shù)聚集成片, 無明顯瘙癢, 考慮藥物性皮疹, 立即停用卡馬西平片, 給予口服抗過敏藥物（西替利嗪、酮替芬、甲氰咪胍等）。入院第4天仍發(fā)熱, 體溫最高39℃, 皮疹繼續(xù)增多（頭皮、面部、軀干及四肢紅色斑丘疹較前明顯密集并融合為成片, 無滲出及脫屑）, 肝功能異常。診斷DIHS, 立即給予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg, 2次/d, 體溫逐漸降至正常, 皮疹停止增多。入院第8天, 皮疹逐漸減少, 顏色變暗, 部分脫屑, 故將靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉減少至40 mg, 1次/d。入院第11天, 患者再次出現(xiàn)高熱, 體溫最高39.5℃, 皮疹面積繼續(xù)增大, 全身皮疹為麻疹樣, 面部、胸部、背部皮疹為充血性斑丘疹, 腹部、四肢皮疹為淤血點樣皮疹, 無滲出及脫屑, 搔癢難忍, 查外周血常規(guī)提示白細胞總數(shù)明顯升高, 肝功能異常, 將靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉再增加至40 mg, 2次/d, 并給予大劑量丙種球蛋白沖擊治療[0.4 g/（kg·d）×5 d], 同時給予護肝藥物治療, 避免使用影響肝功能的藥物, 給予保護胃黏膜及對癥治療, 病區(qū)內(nèi)定期紫外線消毒。經(jīng)上述治療, 體溫逐漸降至正常, 皮疹逐漸消退, 入院第18天激素逐漸減量; 入院第20天血常規(guī)完全恢復正常; 入院第30天, 皮疹完全消退; 入院第50天, 撤激素; 入院2個月肝功能恢復正常, 出院。

1.2 外周血常規(guī)及炎癥指標

患者入院第2天開始高熱、皮疹, 第3天出現(xiàn)肝功能損害, 同時伴有C反應蛋白（101.0 mg/L）、纖維蛋白原（5.4 g/L）、血沉（70 mm/H）及D二聚體（682 μg/L）等炎癥指標明顯增高, 降鈣素原（0.7 mg/L）輕度增高, 血常規(guī)檢查示白細胞總數(shù)未見異常（5.74×109/L）, 單核細胞百分比輕度增高（11%）, 淋巴細胞百分比明顯降低（10.6%）; 此后開始激素治療, 血常規(guī)示白細胞總數(shù)輕度升高伴單核細胞的百分比輕度升高、淋巴細胞的百分比輕度降低; 直到入院第10天（激素治療1周）, 血常規(guī)示白細胞總數(shù)明顯升高（13.78×109/L）, 單核細胞（10.1%）、嗜酸粒細胞（11.3%）、嗜堿粒細胞（2.0%）的百分比均明顯升高, 而淋巴細胞的百分比仍偏低（15.5%）; 入院第12天, 血常規(guī)提示白細胞總數(shù)升至最高（22.7×109/L）, 單核細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞的絕對值均明顯升高, 但白細胞分類的百分比（包括淋巴細胞百分比）均恢復正常。激素治療2周, 外周血常規(guī)、炎癥指標完全恢復正常。

1.3 肝腎功能

患者入院當天查肝腎功能未見異常; 入院第2天開始發(fā)熱、皮疹, 但未查肝腎功能; 入院第3天復查肝腎功能提示異常: 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（359 U/L）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（137 U/L）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（506 U/L）、乳酸脫氫酶（273 U/L）;腎功能早期損害指標（胱抑素C, 1.48 mg/L）輕度增高, 而尿素氮及血清肌酐均未見異常。此后γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及乳酸脫氫酶逐漸降至正常, 而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶最高達514 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶最高達177 U/L, 胱抑素C最高達1.8 mg/L; 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及胱抑素C異常遷延至2個月后恢復正常, 未再出現(xiàn)波動。

1.4 免疫功能指標監(jiān)測

入院第3天查外周血單核細胞HLA-DR明顯增高（97.85%）, 此年齡正常值范圍50%～70%; 淋巴細胞亞群分析提示T、B淋巴細胞絕對值均明顯下降, 其中輔助性T細胞361個/ml（正常值690～2540個/ml）, 抑制性T細胞141個/ml(正常值190～1140個/ml), B淋巴細胞絕對值62個/ml(正常值90～660個/ml), 而自然殺傷細胞的相對值（18%）及絕對值（94個/ml）均未見異常。激素治療后1周、2周、1個月、2個月再次復查外周血單核細胞HLA-DR值, 仍明顯增高（波動在90.93%～98.93%之間）, 但淋巴細胞亞群分析已完全恢復正常, 未再出現(xiàn)波動。激素治療前未檢測免疫球蛋白及補體, 激素治療1周及2周分別查免疫球蛋白分類及補體, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgE異常增高、IgG輕度偏高、補體3輕度偏低; 激素治療20 d后IgE仍異常增高, 而免疫球蛋白分類及補體成份均恢復正常, 未再出現(xiàn)波動。

1.5 病原學檢查

入院第4天開始全程檢測以下病原學檢查, 包括: EB病毒（包括抗體VCA-IgA、早期抗原EVEA-IgA）、單純皰疹病毒Ⅱ型病毒抗體（IgG、IgM）、弓形蟲抗體IgM、風疹病毒抗體IgM及巨細胞病毒抗體IgM, 結(jié)果均為陰性。在粒系、淋系及單核系檢測巨細胞病毒PP65抗原均為陰性; 另檢測呼吸道病原學9項〔包括呼吸道合胞病毒IgM抗體、腺病毒IgM抗體、流感病毒A型、流感病毒B型、副流感病毒IgM抗體（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）、肺炎支原體IgM抗體、肺炎衣原體IgM抗體及噬肺軍團菌IgM抗體〕均為陰性。僅入院第18天開始出現(xiàn)巨細胞病毒抗體IgG陽性。因廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院缺乏人皰疹病毒-6的檢測手段, 故未能行人皰疹病毒-6病原學檢測。入院后2次查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病原學檢查均未見異常。

2 討 論

目前認為DIHS是多基因遺傳[2], 在一定的遺傳背景下, 機體對藥物活性代謝產(chǎn)物解毒功能的缺陷是其病因之一, 人皰疹病毒-6感染再激活參與了此病的發(fā)生[3]。典型DIHS臨床表現(xiàn)顯示雙峰性, 第一次高峰與藥物特異性T細胞激活有關(guān), 第二次高峰與病毒（如: 人皰疹病毒-6、人皰疹病毒-7、巨細胞病毒、EB病毒等）再激活引發(fā)的免疫反應有關(guān)。有報道認為上述病毒平時潛伏在人體內(nèi), 抵抗力低下時被激活[3]。

引起DIHS的常見藥物有[4]卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、氨苯砜、水楊酸偶氮磺胺吡啶、阿巴卡韋（abacavir, 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）、美西律、別嘌呤醇及米諾環(huán)素。通常在服用原因藥物1～8周發(fā)病, 皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形紅斑, 更為嚴重者表現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥。其癥狀于停用原因藥物之后仍持續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延化, 往往經(jīng)過1個月以上才能緩解, 致死率約10%, 主要死于重癥肝炎, 最有效的治療是采用激素與免疫球蛋白聯(lián)合。有DIHS完全緩解患者若干年后可出現(xiàn)自身免疫性疾病[5]。

此患者與文獻報道的相似之處: （1）口服卡馬西平1個月后開始發(fā)病; （2）發(fā)病初期主要癥狀為高熱、皮疹、肝損害及外周血常規(guī)異常（單核細胞、嗜酸粒細胞增多）, 但外周血常規(guī)異常出現(xiàn)的相對延遲; （3）出現(xiàn)典型雙峰熱; （4）激素及丙種球蛋白沖擊治療有效。

此患者的檢測指標可作為文獻報道的補充之處: （1）外周血常規(guī)除白細胞總數(shù)偏高, 單核細胞及嗜酸粒細胞偏高外, 還伴有淋巴細胞的絕對值及百分比降低, 主要是Ｔ、B淋巴細胞的減少, 自然殺傷細胞未見異常; （2）實驗室檢測指標除肝功能、外周血常規(guī)異常外, 還伴有炎癥指標（包括C反應蛋白、D二聚體、纖維蛋白原、血沉、降鈣素原等）異常, 以及外周血單核細胞HLA-DR的持續(xù)性增高; （3）發(fā)病全過程中除巨細胞病毒抗體IgG陽性外, 其余所有病原學（包括抗體及抗原）檢測均為陰性; （4）追蹤觀察治愈后半年, 患者外周血單核細胞HLA-DR及血清IgE始終處于較高水平, 考慮為遺傳特異性及過敏體質(zhì)。

[1] Ang CC, Wang YS, Yoosuff EL,. Retrospective analysis of drug-induced hypersensitivity syndrome: a study of 27 patients[J]. J Am Acad Dermatol, 2010, 63(2): 219-227.

[2] Ohtani T, Hiroi A, Sakurane M,. Slow acetylator genotypes as a possible risk factor for infectious monoucleosis- like syndrome induced by salazosulfapy-ridine[J]. Br J Dermatol, 2003, 148(5): 1035-1039.

[3] Ozcan D, Se?kin D, Bilezik?i B,. The role of human herpesvirus-6, Epstein-Barr virus and cytomegalovirus infections in the etiopathogenesis of different types of cutaneous drug reactions [J]. Int J Dermatol, 2010, 49(11): 1250-1254.

[4] Jurado-Palomo J, Caba?as R, Prior N,. Use of the lymphocyte transformation test in the diagnosis of DRESS syndrome induced by ceftriaxone and piperacillin-tazo-bactam: two case reports[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2010, 20(5): 433-436.

[5] Aota N, Shiohara T. Viral connection between drug rashes and autoimmune diseases: how autoimmune responses are generated after resolution of drug rashes[J]. Autoimmun Rev, 2009, 8(6): 488-494.

（編輯: 周宇紅）

2011-04-15;

2011-09-28

吳 軍, Tel: 020-36653488, E-mail: gzlnbkwujun@hotmail.com

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10.3724/SP.J.1264.2012.00035