華先平，楊勇，陳平英

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北十堰 442000)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性系統(tǒng)性炎癥性疾?。?］。研究發(fā)現(xiàn)，高敏 C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)［2］和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)［3］等炎癥因子與AS發(fā)生發(fā)展有關(guān);他汀類藥物［4］和阿司匹林均具有抗AS作用。任何單一的藥物治療均不能避免所有的心腦血管事件，故聯(lián)合用藥可能是治療和改善AS預(yù)后的新方向。瑞舒伐他汀是2007年4月在中國上市的他汀類調(diào)脂藥物，瑞舒伐他汀與阿司匹林聯(lián)合抗AS的研究很少，2007年10月～2009年6月，筆者觀察了瑞舒伐他汀和阿司匹林聯(lián)合抗頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的臨床效果并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)入選在我院門診明確診斷為CAS患者214例作為治療組，經(jīng)頸動脈超聲檢查雙側(cè)頸動脈正常者60例作為對照組，兩組均排除冠心病、腦卒中、糖尿病、高血壓、結(jié)締組織病及慢性感染性疾病。所有患者入組前4周沒有服用阿司匹林和他汀類藥物，要求低脂肪飲食。治療組隨機(jī)分為阿司匹林組72例，瑞舒伐他汀組和聯(lián)合組各71例。治療前4組間年齡、性別、吸煙比例、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血糖均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法 阿司匹林組口服阿司匹林腸溶片(商品名:拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:H20050059)100 mg，qd;瑞舒伐他汀組口服瑞舒伐他汀(商品名:可定，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:H20060406)10 mg，qn;聯(lián)合組口服瑞舒伐他汀10 mg，qn，阿司匹林腸溶片100 mg，qd。治療6個月。在整個觀察中每2周復(fù)核基線資料保持穩(wěn)定性。

1.3 標(biāo)本留取 空腹12 h抽肘靜脈血10 mL靜置30 min析出血清，以2 500 r·min-1(r=15 cm)離心10 min分離出血清，以冰箱-20℃保存待測。

1.4 儀器與試劑 美國Philip公司HDI-4000型彩色多普勒超聲診斷儀;OLYMPUS-AU5400全自動生化分析儀;奧林巴斯診斷產(chǎn)品有限公司提供原裝血脂檢測試劑;四川新成生物科技有限責(zé)任公司提供hs-CRP診斷試劑;MMP-9試劑盒購自武漢博士德生物技術(shù)有限公司。

1.5 檢測指標(biāo) 入組前和治療6個月末檢測下列指標(biāo):①頸動脈中膜厚度(intimamedia film thickness，IMT)及斑塊數(shù)量:頸動脈超聲于舒張末期分別測量雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈及分叉處內(nèi)IMT，連續(xù)測定3個心動周期，其平均值為頸動脈IMT值。IMT正常參考值≤0.85 mm，IMT≥1.2 mm定義為粥樣斑塊，記錄斑塊數(shù)量。②血脂:酶法測定總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterin，LDL-C)。③血清hs-CRP:全自動生化分析儀免疫比濁法檢測;④血清MMP-9:酶聯(lián)免疫吸附法按照試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn);組間多個均數(shù)比較采用方差分析和SNK-q檢驗(yàn)。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組 治療前后各指標(biāo)比較 6個月末對照組脫落5例，阿司匹林組脫落2例，瑞舒伐他汀組脫落3例，聯(lián)合組脫落2例，剔除脫落的病例，以完成全程觀察的病例計(jì)算統(tǒng)計(jì)量。治療前治療組各組HDL-C低于對照組(P ＜0.01);TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、頸動脈斑塊數(shù)目及IMT均高于對照組(P＜0.05或P＜0.01)，3個治療組間各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。治療后與治療前比較，對照組各指標(biāo)無明顯變化(P＞0.05)，阿司匹林組血清hs-CRP、MMP-9均明顯降低(P＜0.05);瑞舒伐他汀組和聯(lián)合組HDL明顯增高(P ＜0.05)，TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、頸動脈斑塊數(shù)目及IMT均明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)。治療后治療組3組間比較，聯(lián)合組和瑞舒伐他汀組 HDL-C高于阿司匹林組(P＜0.05)，TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、頸動脈斑塊數(shù)目及 IMT 均明顯低于阿司匹林組(P＜0.05或P＜0.01);聯(lián)合組hs-CRP、MMP-9和頸動脈IMT均明顯低于瑞舒伐他汀組(P ＜0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 聯(lián)合組失訪1例，治療第7天因變態(tài)反應(yīng)退出試驗(yàn)1例;阿司匹林組無不良反應(yīng);瑞舒伐他汀組失訪2例，治療第3天因變態(tài)反應(yīng)退出試驗(yàn)1例;對照組失訪4例，觀察過程中因患肺結(jié)核退出試驗(yàn)1例。

3 討論

研究表明，血脂異常是AS最重要的危險(xiǎn)因素。AS慢性炎癥刺激可促進(jìn)hs-CRP表達(dá)并聚集于AS斑塊內(nèi)的泡沫細(xì)胞，hs-CRP具有促炎癥作用而促進(jìn)AS進(jìn)展［5］?；颊?LDL-C和 hs-CRP低則心血管預(yù)后好［6］。氧化型LDL-C可刺激斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞過度分泌MMPs而加速不穩(wěn)定斑塊的形成，并容易導(dǎo)致斑塊破裂。本研究顯示，CAS患者有害的血脂成分(LDL-C、TC和TG)較高而有益的血脂成分HDL-C較低，血清hs-CRP和MMP-9的濃度均處于較高水平，說明血脂紊亂和慢性炎癥反應(yīng)是參與AS發(fā)生發(fā)展的兩個重要的啟動和維持因素。

研究發(fā)現(xiàn)，血小板活化直接或間接參與了AS的形成和發(fā)展，且與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)。AS時(shí)內(nèi)膜受損及高膽固醇血癥均可使血小板活化。阿司匹林可能通過抑制核因子-κB減少各種黏附分子和炎癥因子表達(dá)從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊及抗AS作用［7］。本研究結(jié)果顯示，阿司匹林治療6個月CAS患者血清hs-CRP和MMP-9明顯降低，且頸動脈IMT、斑塊數(shù)量有減少趨勢，發(fā)揮了明顯的抗炎作用和一定的抗AS作用，說明單一的阿司匹林治療6個月雖然有一定的抗AS作用，卻難以逆轉(zhuǎn)斑塊。在瑞舒伐他汀聯(lián)用阿司匹林與單用瑞舒伐他汀的橫向比較中得出了相似的結(jié)果，即阿司匹林具有抗炎作用，而逆轉(zhuǎn)斑塊的作用較小。

表1 4組治療前后各指標(biāo)比較Tab．1 Comparison of each indexes among the four groups before and after treatment ±s

表1 4組治療前后各指標(biāo)比較Tab．1 Comparison of each indexes among the four groups before and after treatment ±s

與對照組同時(shí)間比較，*1 P＜0.05，*5 P＜0.01;與阿司匹林組治療后比較，*2 P＜0.01，*4 P＜0.05;與瑞舒伐他汀組治療后比較，*6 P＜0.05;與本組治療前比較，*3 P＜0.01，*7 P＜0.05Compared with the control group at the same time，*1 P ＜0.05，*5 P ＜0.01;Compared with ASA group after treatment，*2 P ＜0.01，*4 P＜0.05;Compared with RS group after treatment，*6 P ＜0.05;Compared with it own before treatment，*3 P ＜0.01，*7 P ＜0.05

組別與時(shí)間 例數(shù)TC TG LDL-C HDL-C(mmol·L-1)聯(lián)合組69治療前 5.85±1.42*1 2.99±0.51*1 3.70±1.24*1 0.82±0.12*1治療后 4.08±1.11*1*2*3 2.14±0.33*3*4 2.11±0.87*1*2*3 1.08±0.18*2*3阿司匹林組 70治療前 5.83±1.51*1 2.93±0.71*2 3.68±1.15*1 0.85±0.12*1治療后 5.57±1.16*5 2.87±1.03*1 3.64±1.21*5 0.77±0.17*1瑞舒伐他汀組 68治療前 5.91±1.36*1 3.05±0.52*1 3.64±1.08*1 0.88±0.21*1治療后 4.13±1.07*1*2*3 2.21±0.24*3*4 2.19±0.94*1*2*3 1.15±0.25*2*3對照組 55治療前 4.52±1.20 2.04±0.29 2.98±0.85 1.14±0.36治療后4.96±1.28 2.18±0.24 3.02±0.77 1.13±0.30組別與時(shí)間 頸動脈IMT/mm頸動脈斑塊數(shù)量/個hs-CRP/(mg·L-1)MMP-9/(ng·mL-1)聯(lián)合組治療前 0.93±0.14*1 5.1±1.5*1 6.11±2.11*1 371.7±50.8*1治療后 0.78±0.09*1*2*3*6 2.1±1.2*2*3*5 3.18±1.24*1*2*3*6 175.5±39.6*2*3*5*6阿司匹林組治療前 0.95±0.13*1 5.4±1.4*1 6.72±2.23*1 391.5±55.7*1治療后 0.93±0.11*5 4.9±1.8*5 5.33±1.65*5*7 287.1±44.2*5*7瑞舒伐他汀組治療前 0.92±0.15*1 4.9±1.7*1 6.05±2.54*1 383.8±59.3*1治療后 0.81±0.16*3*4*5 2.4±0.8*2*3*5 4.25±1.56*3*4*5 211.3±45.4*3*4*5對照組治療前 0.64±0.08 0.00±0.00 2.08±0.43 73.2±22.6治療后0.65±0.07 0.30±0.07 2.12±0.57 68.90±20.5

他汀類藥物可能通過以下機(jī)制發(fā)揮抗AS作用:①調(diào)脂作用;②改善血管內(nèi)皮功能［8］;③穩(wěn)定粥樣斑塊，防止血栓形成［9］;④直接抑制血管壁炎癥反應(yīng)。瑞舒伐他汀可顯著改善糖尿病大鼠的內(nèi)皮功能并抑制血小板活性［10］;降低冠脈內(nèi)超聲評估的斑塊體積和冠脈狹窄程度［11］;在無心血管疾病、LDL-C正常但CRP升高的患者中使用瑞舒伐他汀20 mg·d-1可以使心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等首要終點(diǎn)降低44%［12］;研究證實(shí)，LDL-C ＜1 300 mg·L-1而 CRP≥2.0 mg·L-1的健康人群口服瑞舒伐他汀20 mg·d-1可使致死性和非致死性卒中降低48%，缺血性卒中降低51%，且女性患者服用他汀與男性一樣顯著降低了心血管事件［13-14］。HADDAD等［15］研究證實(shí)，在亞臨床動脈粥樣硬化低?；颊邞?yīng)用瑞舒伐他汀可降低頸動脈IMT。由此推測，瑞舒伐他汀可能通過降低CRP和升高HDL-C進(jìn)一步降低心血管事件的剩留風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，瑞舒伐他汀治療較單一的阿司匹林治療能更顯著地降低CAS患者血清hs-CRP和MMP-9，降低頸動脈IMT和減少斑塊，更好地發(fā)揮抗炎抗AS作用;兩者聯(lián)合治療較其中任何一種藥物單用均具有更佳的逆轉(zhuǎn)斑塊和抑制炎癥效果。

綜上所述，瑞舒伐他汀和阿司匹林均具有抗炎和抗CAS作用，單藥治療瑞舒伐他汀優(yōu)于阿司匹林;而聯(lián)合用藥療效顯著優(yōu)于單藥，聯(lián)合治療通過良好的調(diào)脂、抑制血小板和強(qiáng)大的抗炎作用等多種途徑或機(jī)制產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應(yīng)并逆轉(zhuǎn)AS斑塊，本研究結(jié)果可為臨床聯(lián)合用藥防治AS提供參考。

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