吳 晨, 王海東, 姚 成

(南京工業(yè)大學(xué) 理學(xué)院,江蘇 南京 210009)

硝基多巴類化合物可作為多巴類藥物前體，對(duì)合成治療帕金森的新型藥物及其性質(zhì)研究具有重要作用。6-18F-L-DOPA(大腦突觸前多巴胺神經(jīng)功能正電子顯像劑)注入人體后參與多巴胺的代謝過程，經(jīng)PET顯像可以獲得大腦突觸前多巴胺代謝信息，在臨床上可用于帕金森氏癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。6-硝基-L-多巴(1,化學(xué)名：N-甲?；?3，4-二叔丁氧羰基-6-硝基-L-苯丙氨酸乙酯)是合成多巴類藥物和6-18F-L-DOPA的重要中間體。

本文綜合文獻(xiàn)[2～8]方法合成了1(Scheme 1),總收率58%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HPLC-MS確證。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AC-E 300型核磁共振儀(CDCl3作溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo))；PE API 2000型液壓色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(HPLC-MS)。所用試劑均為市售分析純。

1．2 合成

(1) 3,4-二羥基-L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽(3)[2]

在反應(yīng)瓶中加入濃硫酸100 mL，攪拌下滴加濃鹽酸100 mL，出口通入濃硫酸洗氣瓶干燥制得HCl氣體。

在三頸瓶中加入3,4-二羥基-L-苯丙氨酸(2) 10 g(50.7 mmol)的乙醇(130 mL)溶液，通入HCl氣體，于70 ℃反應(yīng)約2 h[TLC跟蹤,展開劑:V(水) ∶V(乙醇) ∶V(乙酸)=1.0 ∶6.0 ∶0.4]。旋干溶劑，烘干得黃色固體3，收率95%; MSm/z: 263{[M+H]+}。抽真空通氮?dú)獗４妗?/p>

(2)N-甲?；?3,4-二羥基-L-苯丙氨酸乙酯(4)的合成

在三頸瓶中加入3 12.2 g(46.6 mmol),甲酸125 mL,碳酸鈉4.9 g，冰浴冷卻，攪拌下滴加乙酸酐70 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)[TLC跟蹤,展開劑:V(二氯甲烷) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(三乙胺)=1.5 ∶1.0 ∶0.1]。加乙醇100 mL終止反應(yīng)，攪拌過夜。旋干后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用稀鹽酸、飽和氯化鈉溶液洗滌,旋干溶劑，烘干得淡黃色固體4，收率93%; MSm/z: 254{[M+H]+}。

(3)N-甲?；?3,4-二甲氧基-L-苯丙氨酸乙酯(5)的合成

在三頸瓶中加入丙酮130 mL,411.43 g(45.2 mmol)和碳酸鉀25 g(4 eq)，攪拌下滴加碘甲烷11.3 mL(4 eq),滴畢，回流反應(yīng)至終點(diǎn)[TLC跟蹤,展開劑:A=V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=25 ∶1]。蒸除丙酮，加水后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用碳酸鈉溶液、水洗滌，旋干溶劑，烘干得淡黃色固體5，收率88%; MSm/z: 282{[M+H]+}。

(4)N-甲?；?3,4-二甲氧基-6-硝基-L-苯丙氨酸乙酯(6)的合成[3～5]

在研缽中加入P2O57.2 g(50.7 mmol)和硅膠(200目～300目)4 g，研磨1 min，加51 g(1 eq)，研磨2 min;滴加65%硝酸0.7 mL(1eq),研磨5 min左右至顏色變得鮮紅。用乙酸乙酯溶解后過濾，濾液依次用水、碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=50 ∶1]純化得白色固體6，收率90%; MSm/z: 327{[M+H]+}。

(5)N-甲?；?3,4-二羥基-6-硝基-L-苯丙氨酸乙酯(7)的合成[6,7]

在三頸瓶中加入63 g(9.2 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，攪拌下于-78 ℃緩慢滴加1 mol·L-1BBr3溶液36.8 mL(4 eq)，滴畢，反應(yīng)30 min。升至室溫，倒入冰水中攪拌30 min，分液，有機(jī)相后處理方法同1.2(4)得淡黃色固體7，收率86%; MSm/z: 299{[M+H]+}。

(6)1的合成[8]

在三頸瓶中加入72.6 g(8.7 mmol)的DMF(100 mL)溶液和三乙胺3.2 mL(2.5 eq),冰浴冷卻，攪拌下滴加碳酸二叔丁酯(Boc2O) 11.39 g(6 eq),滴畢，于室溫反應(yīng)過夜(TLC跟蹤，展開劑:A=25 ∶1)。用飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后旋干溶劑得油狀物，過Flash柱得淡黃色油狀液體1,收率88%;1H NMRδ: 1.20(s, 18H), 1.49(t, 3H), 2.40(t, 1H), 3.42(d, 2H), 4.05(m, 2H), 4.71(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.90(s, 1H), 8.12(d, 1H); MSm/z: 496{[M+H]+}。

取少量1爬大板[展開劑：A=50 ∶1]進(jìn)一步純化后依然是油狀物。外面放置熱水，油泵直接抽，不改變形態(tài)；低溫冷凍后油泵抽，油狀物冒泡起絲，壓力解除后形態(tài)變回油狀物。

2 結(jié)果與討論

5經(jīng)硝化制備6時(shí)，沒有用混酸作硝化劑，而是采用了一種更為便捷的硝化方法：將硅膠與P2O5均勻混合，再與5充分混合，滴入硝酸后在研缽中迅速研磨。與通常的混酸硝化(收率40%)相比，本文使用的方法收率(90%)更高，且副產(chǎn)物較少。在反應(yīng)過程中，控制硝酸用量至關(guān)重要，如果硝酸過量，容易產(chǎn)生二硝化產(chǎn)物，如果硝酸用量不足會(huì)造成部分原料沒有反應(yīng)。以5計(jì)算，硝酸用量應(yīng)控制在1.0 eq～1.1 eq。在滴加硝酸后，要迅速研磨，使原料與硝酸均勻反應(yīng)。

3 結(jié)論

本文設(shè)計(jì)的6-硝基-L-多巴合成路線的實(shí)驗(yàn)成本低廉，操作簡(jiǎn)便，收率較高。其中硝化體系(P2O5/HNO3)避免了傳統(tǒng)硝化(濃硫酸和濃硝酸)方法副產(chǎn)物多、產(chǎn)品分離困難等問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了重要保證。

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