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        阿戈美拉汀的合成方法介紹*

        2011-11-26 08:19:20王德才葛恒平劉竺云彭宇然周國春
        合成化學(xué) 2011年3期
        關(guān)鍵詞:美拉汀阿戈工業(yè)化生產(chǎn)

        王德才, 葛恒平, 劉竺云, 彭宇然, 周國春

        (南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 南京 210800)

        新型抗抑郁藥物——阿戈美拉汀(1, Chart 1)的作用機(jī)理與目前普遍采用的抗抑郁藥物完全不同,它既是全球首個(gè)褪黑素受體的激動(dòng)劑,同時(shí)也是五羥色胺2c(5-HT2c)受體的拮抗劑[1]。藥物分子直接與神經(jīng)突觸后膜的5-HT2c受體結(jié)合,從而發(fā)揮抗抑郁療效,且不增加突觸間隙的5-HT濃度[2]。動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究表明1具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用,同時(shí)不良反應(yīng)少[3~5]。因此研究和開發(fā)1具有重要意義。

        Agomelatine(1)

        Chart1

        迄今為止,1的合成主要有四種起始原料,六條工藝路線。本文以起始原料分類,對1的合成方法進(jìn)行歸納與比較,并對各合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)予以評(píng)價(jià)。以期對1的進(jìn)一步研究及工業(yè)化生產(chǎn)提供參考依據(jù)。

        1 以7-甲氧基-1-萘滿酮(2)為原料

        Andrieux等[6]于1991年首次合成了1:以2為起始原料,在鋅存在下利用溴乙酸乙酯通過Reformatsky反應(yīng),再脫水制得3; 3經(jīng)過硫脫氫異構(gòu)化后制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(4);4經(jīng)堿性水解得5;5經(jīng)過酰化和氨化反應(yīng)合成6;6在三氟醋酐存在下脫水,將酰胺轉(zhuǎn)化成氰基得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(7);7經(jīng)雷尼鎳還原得8;以吡啶作縛酸劑,8引進(jìn)乙?;铣闪?(Scheme 1)。該路線難以工業(yè)化生產(chǎn),其主要原因是:反應(yīng)步驟多;第一步反應(yīng)工藝不穩(wěn)定,重復(fù)性差,并且需要用苯作溶劑;第三步皂化后的混合物難以純化,需要柱層析;7的合成需要?dú)浠瑝毫Ω?30 MPa),在工業(yè)生產(chǎn)中難以實(shí)現(xiàn)。

        T·迪比費(fèi)等[7]對7的合成進(jìn)行了改進(jìn),將9在BH3的THF溶液中還原制得(7-甲氧基-1-萘基)甲醇(10); 10經(jīng)氯化亞砜氯代,再用庚烷洗脫制得11; 11用氰化鉀氰化合成了7(Scheme 2)。該方法要用到毒性相當(dāng)高的氰化鉀,不利于工業(yè)化生產(chǎn),還需進(jìn)一步優(yōu)化。

        Scheme1

        Scheme2

        Scheme3

        (1-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙酸酯(12)經(jīng)2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌(DDQ)氧化可制得4(Scheme 3)[8]。收率在90%以上,且具有反應(yīng)條件溫和、毒性相對較低的優(yōu)點(diǎn)。

        Souve等[9]于2005年提出:以2為原料,在反應(yīng)第一步就引入目標(biāo)分子的兩個(gè)碳原子和一個(gè)氮原子(-CH2CN),再通過氫化轉(zhuǎn)化為目標(biāo)官能團(tuán)合成1(Scheme 4)。該方法具有較高的經(jīng)濟(jì)性,中間體易分離提純,一次重結(jié)晶純度達(dá)99%。但是在制備(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙腈(13)時(shí),使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯為脫氫劑和200 ℃以上的高溫,在氰基的氫化過程中,仍需要30 MPa的高壓,產(chǎn)生大量的環(huán)境污染和能源消耗。

        胡文浩等[10]于2010年提出:以2為原料,在正丁基鋰的作用下與乙腈發(fā)生反應(yīng)制得14; 14與溶劑醋酸或甲苯混勻后加入DDQ去氫得7; 7在氫化鋰鋁與四氫呋喃混合溶液中還原,再與三乙胺或吡啶混勻后經(jīng)乙酰氯完成乙?;磻?yīng)合成1(Scheme 5)。該方法反應(yīng)步驟簡短、經(jīng)濟(jì),但反應(yīng)中要用到正丁基鋰、四氫鋰鋁等試劑,同樣不適合工業(yè)生產(chǎn)。

        Scheme4

        Scheme5

        Scheme6

        2 以3-甲氧基苊醌(15)為原料

        C·哈杜安等[11]于2009年提出:以15為原料, 18-冠-6醚作為相轉(zhuǎn)移催化劑,利用氨基鈉的強(qiáng)堿環(huán)境開環(huán)制得16。再利用丙基膦酸酐其羧基活化后形成混合酸酐,在二異丙基胺催化下,以氯化銨作為氨源進(jìn)行氨基化制得17;17再經(jīng)過四氫鋰鋁還原制得8;8經(jīng)乙酸酐酰化得到1(Scheme 6)。該方法具有步驟簡單、而易于獲得的優(yōu)點(diǎn);使用可重現(xiàn)方法獲得1,無需費(fèi)力純化,其純度符合用作藥物活性成分的需要,但反應(yīng)原料非常昂貴,極大的限制了工業(yè)化生產(chǎn)。

        3 以13為原料

        張志強(qiáng)等[12]于2009年提出:以13為原料,在DDQ作用下脫氫制得7,經(jīng)硼氫化鈉還原得8,再與乙酰氯反應(yīng)合成1(Scheme 7)。該路線具有工藝穩(wěn)定,操作簡單,反應(yīng)步驟較短,無高壓、高溫操作,經(jīng)濟(jì)可行等優(yōu)點(diǎn)。

        Scheme7

        4 以10為原料

        張桂森等[13]于2010年提出:10與磺?;噭┓磻?yīng),經(jīng)低級(jí)醇重結(jié)晶制18; 18與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)得19; 19經(jīng)水解、酸萃取、堿中和、非極性溶劑萃取等處理后與HCl/乙酸乙酯成鹽得8; 8經(jīng)?;铣?(Scheme 8)。該方法合成路線短,反應(yīng)步驟少,操作簡便;各步反應(yīng)條件溫和,無需特殊設(shè)備,各中間體易于分離純化,所用原料、試劑均易從市場購得。用此合成法可以得到純度好的1,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

        Scheme8

        5 結(jié)束語

        綜上所述,現(xiàn)有1的合成方法各有利弊,相對而言合成路線Scheme 7和Scheme 8的起始原料和所用試劑簡單易得,比較適合工業(yè)化生產(chǎn),但在反應(yīng)條件以及后處理方面還應(yīng)繼續(xù)改進(jìn)。本課題組以7為原料,經(jīng)過兩步反應(yīng)成功地合成了1。為方便、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好地制備1提供了新思路,目前正在申請專利。但是實(shí)驗(yàn)室小量制備與工業(yè)生產(chǎn)也有很大的差別,必須充分考慮各個(gè)方面的因素。隨著有機(jī)化學(xué)技術(shù)的發(fā)展,會(huì)有更加環(huán)保、綠色可行合成1的方法出現(xiàn)。

        [1] Montgomery S A, Kennedy S H, Burrows G D. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine:A randomized,double-blind,placebo-controlled discontinuation study[J].Int Clin Psychopharmacol,2004,19:271-280.

        [2] M B Girish, K Bhuvana, G Nagesh Raju,etal. A novel atypical antidepressant drug:Agomelatine[J].Int J Pharm Biomed Res,2010,1(3):113-116.

        [3] Loo H, Hale A, D’Haenen H. Determination of the dose of agomelatine,a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist,in the treatment of major depressive disorder:A placebo-controlled dose range study[J].Int Clin Psychopharmacol,2002,17:239-247.

        [4] Kennedy S H, Rizvi S, Fulton K,etal. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy,and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR[J].J Clin Psychopharmacol,2008,28(3):29-33.

        [5] Sidney H Kennedy, Sakina J Rizvi. Agomelatine in the treatment of major depressive Disorder[J].CNS Drugs,2010,24(6):481.

        [6] Andrieux. Nouveaux dérlvés,à structure naphtaléni-que,leur procédé de preparation et les compositions pharmaceutiques quiles contiennent[P].EP 91 400 526.9,1991.

        [7] T·迪比費(fèi). 合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的新方法和在合成阿戈美拉汀中的應(yīng)用[P].CN 200 880 101 738.X,2008.

        [8] 張鵬. 阿戈美拉汀中間體(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制備方法[P].CN 200 910 046 935.2,2009.

        [9] Souvie Jean-Claude. Nouveau pocédé de synthèse et nouvelle forme crystalline de I′agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contienent[P].EP 05 290 308.5,2005.

        [10] 胡文浩,徐勤耀. 一種阿戈美拉汀的合成方法[P].CN 201 010 125 681.6,2010.

        [11] C·蛤杜安.合成阿戈美拉汀的新方法[P].CN 200 910 151 464.1,2009.

        [12] 張志強(qiáng),李萍. 一種阿戈美拉汀的制備方法[P].CN 200 910 244 386.X,2009.

        [13] 張桂森. 阿戈美拉汀的制備方法及其中間體[P].CN 200 810 020 827.3,2010.

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