彭海珍，任立紅

人類飲奶習(xí)慣已有數(shù)千年的歷史，但乳糖直至1619年才被意大利人法勃里楔第一次發(fā)現(xiàn)。1694年才由泰司其命名，而直到1963年人們才首次正式報(bào)道乳糖可能引起代謝障礙而成為人類的流行?。?］。乳糖不耐受與人類尤其是嬰兒期的營養(yǎng)和健康密切相關(guān)，影響著全世界近1/3～1/2的人口 (尤其是亞洲和非洲人)對(duì)乳制品的利用［2］。造成兒童缺鈣，患軟骨病，體質(zhì)量低下，身體、智力發(fā)育遲緩。因此研究乳糖不耐受的發(fā)生機(jī)制、分型、診斷已成為目前全人類關(guān)注的問題。小兒腹瀉病 (diarrhea disease)是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問題，尤以發(fā)展中國家最為突出。發(fā)展中國家每年有約500萬兒童死于腹瀉［3］。小兒腹瀉病的治療已成為當(dāng)前兒科消化專業(yè)的重點(diǎn)研究課題之一。繼發(fā)性乳糖酶缺乏所致繼發(fā)性乳糖不耐受是嬰幼兒腹瀉遷延不愈的重要原因［4］。兒童腹瀉病病因復(fù)雜，而且年齡越小，其病因病原學(xué)越復(fù)雜。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，不合理用藥的情況日益突出，抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)日益受到關(guān)注。隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展，對(duì)AAD的發(fā)生機(jī)制的研究越來越深入。然而，國內(nèi)外關(guān)于AAD與乳糖酶關(guān)系方面的研究卻極少。本課題著重研究嬰幼兒應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素 (青霉素類和頭孢菌素類)后出現(xiàn)腹瀉，尿中乳糖酶的變化及其影響因素，從而探討AAD與乳糖不耐受的相關(guān)性，為降低嬰幼兒腹瀉發(fā)生率提出新對(duì)策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按照中國腹瀉病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，隨機(jī)選取2010年2—5月于哈醫(yī)大二院兒內(nèi)科住院治療的0～2歲以母乳或含乳糖的乳制品為主食的應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素出現(xiàn)腹瀉的患兒80例為研究對(duì)象，其中男48例，女32例。原發(fā)病均為非腹瀉病或非合并腹瀉 (腸炎或重癥肺炎除外)，應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素 (青霉素類和頭孢菌素類，100 mg/kg，2次/d，靜脈滴注)3～7 d后出現(xiàn)腹瀉、腹脹、噯氣等消化道癥狀。

1.2 分組 按年齡分為4組:＜6個(gè)月組20例，男13例，女7例;6～個(gè)月組20例，男9例，女11例;12～個(gè)月組20例，男11例，女9例;18～24個(gè)月組20例，男8例，女12例。

1.3 設(shè)計(jì)調(diào)查表 詳細(xì)記錄每一位患兒的一般資料 (包括性別、年齡、喂養(yǎng)情況)，基礎(chǔ)疾病，住院應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素后出現(xiàn)消化道表現(xiàn)，如腹脹、腸鳴、噯氣、腸痙攣、腹瀉等，及相應(yīng)的檢查記錄。

1.4 材料 尿液純化裝置，尿半乳糖測試盒及1.0 mmol/L半乳糖標(biāo)準(zhǔn)液均由北京中生金域高科診斷技術(shù)有限公司提供。2 ml無菌吸管，5 ml無菌注射器，普通保溫箱 (2～8℃)。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 留取患兒排空尿液后吃母乳或飲用含乳糖制品 (10 ml/kg)2 h后的尿液樣本進(jìn)行尿半乳糖測定。取患兒新鮮糞便 (30 min以內(nèi))做便常規(guī)、便細(xì)菌培養(yǎng)及便輪狀病毒檢測。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)病 80例患兒原發(fā)病為化膿性扁桃體炎、喉炎、支氣管炎、肺炎 (毛細(xì)支氣管炎、新生兒肺炎)呼吸系統(tǒng)疾病48例，腦炎18例，過敏性紫癜14例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 80例樣本中便常規(guī)示:紅細(xì)胞:無或0～1個(gè)/HP;白細(xì)胞:無或0～1個(gè)/HP;脂肪滴:(－)。便一般細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。便輪狀病毒檢測陰性77例(96.25%)，陽性3例 (4.75%)(其中2例乳糖不耐受陽性，1例乳糖不耐受陰性)。乳糖不耐受結(jié)果陽性44例(55.00%)，陰性36例 (45.00%)。

2.3 不同年齡組乳糖不耐受陽性率比較 不同年齡組乳糖不耐受陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=14.95，P＜0.001，見表1)。

表1 不同年齡組乳糖不耐受陽性率比較Table1 Comparison of SLI positive rate among different age groups

3 討論

人體半乳糖的惟一來源是乳糖，攝入的半乳糖大部分從尿液排出，因此尿半乳糖濃度測定是診斷乳糖酶缺乏和乳糖不耐受最可靠的指標(biāo)。在飲用母乳或牛奶后測試尿中半乳糖的濃度是西歐、北美和日本等國家目前最常用的一種評(píng)價(jià)人體乳糖耐受能力的方法，但在國內(nèi)此方法還很少應(yīng)用。

乳糖在乳糖酶作用下水解生成葡萄糖和半乳糖，而位于小腸上皮刷狀緣頂膜上Na－葡萄糖載體，作為一種蛋白質(zhì)能轉(zhuǎn)運(yùn)半乳糖。同時(shí)位于小腸上皮刷狀緣底膜的葡萄糖載體，不用Na的參與下即可直接轉(zhuǎn)運(yùn)半乳糖。半乳糖被運(yùn)至細(xì)胞間液中，然后通過擴(kuò)散再進(jìn)入血液而被吸收，然后經(jīng)尿液排出。本研究所收集的樣本尿液經(jīng)尿液純化裝置處理后除去干擾物質(zhì)，尿中半乳糖經(jīng)尿半乳糖氧化酶作用生成半乳糖己二醛糖和過氧化氫。而過氧化氫能在4氨基安替吡啉的存在下使3，5－2氯－2羥基苯磺酸氧化呈紅色。在一定范圍內(nèi)其呈色深度與半乳糖濃度成正比。與試劑盒配置的標(biāo)準(zhǔn)參照色進(jìn)行對(duì)比來判斷結(jié)果。樣品孔呈色與標(biāo)準(zhǔn)孔呈色一致或較標(biāo)準(zhǔn)孔淺為乳糖不耐受，即乳糖未被水解生成半乳糖，而使尿中半乳糖含量無或少，故該試驗(yàn)為陽性，反之即為陰性。

在臨床工作中，由于病原學(xué)診斷的滯后性和假陰性存在，臨床醫(yī)師很難準(zhǔn)確把握抗生素的應(yīng)用指證。普遍存在廣譜抗生素濫用的情況。人們也逐漸認(rèn)識(shí)到抗生素對(duì)腸道微生態(tài)環(huán)境影響較大，長時(shí)間應(yīng)用可抑制腸道內(nèi)正常菌群，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)而引起腹瀉，其中最明顯的便是偽膜性腸炎。目前AAD的發(fā)生也日益為人們重視，相關(guān)報(bào)道也逐漸增多。國外資料顯示，幾乎所有的抗生素均可引起腹瀉。AAD與使用抗生素的種類、聯(lián)合用藥數(shù)量及療程、住院時(shí)間、疾病嚴(yán)重程度、采用治療干預(yù)措施等危險(xiǎn)因素有關(guān)［6］。但普遍認(rèn)為主要是濫用抗生素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)所致。

由于β－內(nèi)酰胺類抗生素有抗菌譜廣、副作用少的特點(diǎn)，是兒科醫(yī)生常用的抗生素之一。本研究采用臨床樣本研究，證明β－內(nèi)酰胺類抗生素可破壞腸道乳糖酶 (主要是乳糖酶活性喪失)，導(dǎo)致繼發(fā)性乳糖不耐受，才是嬰幼兒腹瀉的主要原因。

乳糖酶位于小腸黏膜刷狀緣頂膜，最易受損，而乳糖酶活性恢復(fù)也較慢。故任何原因?qū)е铝诵∧c黏膜刷狀緣上的乳糖酶的缺失或活性喪失均可使乳糖不能被及時(shí)水解而隨腸蠕動(dòng)進(jìn)入末端回腸和結(jié)腸，結(jié)腸中的大量細(xì)菌將乳糖發(fā)酵產(chǎn)生乳酸、乙酸和氫氣。這些有機(jī)酸進(jìn)一步增加腸腔的滲透壓，從而妨礙了結(jié)腸對(duì)水的吸收。所以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、噯氣等消化道癥狀。當(dāng)應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)出現(xiàn)腹瀉的原因不應(yīng)單純只考慮菌群失調(diào)，還應(yīng)想到與乳糖酶缺乏有很大關(guān)系。本研究患兒在應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類抗生素出現(xiàn)腹瀉、腹痛、噯氣等消化道癥狀后，并沒有因此停用該抗生素，仍繼續(xù)應(yīng)用，患兒并沒有出現(xiàn)因?yàn)槔^續(xù)應(yīng)用該抗生素而消化道癥狀逐漸加重的現(xiàn)象。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)以非乳品為主的年長兒，用藥后很少發(fā)生腹瀉。本研究根據(jù)年齡段分為4組，乳糖不耐受發(fā)生率分別為85.00%、65.00%、40.00%和30.00%，即隨著年齡的增加乳糖不耐受的發(fā)生率呈下降趨勢。這也說明β－內(nèi)酰胺類抗生素造成腹瀉的原因不單純?yōu)榫菏д{(diào)。

目前輪狀病毒性腸炎又稱秋季腹瀉，輪狀病毒現(xiàn)已證實(shí)為嬰幼兒秋季腹瀉病的主要病原，其潛伏期3 d，發(fā)病年齡可小至新生兒，以6個(gè)月～1歲年齡組發(fā)病率最高，占62.0%，3歲以后較少見［7］。本研究在出現(xiàn)腹瀉時(shí)取糞便樣本做輪狀病毒檢測，結(jié)果回報(bào)77例 (占96.25%)陰性，僅3例 (占4.25%)陽性，輪狀病毒性腸炎不是該腹瀉的主要原因。

研究證明β－內(nèi)酰胺類抗生素可破壞腸道乳糖酶活性，致繼發(fā)性乳糖不耐受，臨床上一旦出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛、噯氣、腸鳴等消化道癥狀，應(yīng)考慮是否為抗生素繼發(fā)乳糖不耐受所致。用藥期間嬰幼兒出現(xiàn)腹瀉首先應(yīng)測定是否為藥物繼發(fā)乳糖不耐受所致。尿半乳糖測定試劑盒國外早已開展使用，在我國剛剛開始使用，操作簡單，適于在基層醫(yī)院推廣使用。

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