馬金麗
胃癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。盡管胃癌的發(fā)病率和病死率已經(jīng)顯著下降,但仍然在全世界惡性腫瘤的病死率中占第二位[1]。手術(shù)是治療胃癌最有效的方法。然而僅有30%~40%的胃癌患者可通過(guò)單純的手術(shù)治療獲得治愈,大部分患者死于腫瘤的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。由于胃癌早期缺乏特異性癥狀,診斷率低,大部分患者確診時(shí)都已經(jīng)到達(dá)晚期,失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)。而化療是治療晚期胃癌的主要手段[3-4]。早期研究證實(shí)晚期胃癌不進(jìn)行化療,中位生存期只有3~4個(gè)月,而化療后可達(dá)6個(gè)月,且化療可提高患者的生活質(zhì)量[5]。
晚期胃癌的化療方案多以聯(lián)合治療為主,其中以5-氟尿嘧啶 (5-Fu)及順鉑 (DDP)的全身化療方案 (CF方案)最為常用,并在臨床上延長(zhǎng)了胃癌患者的生存期,同時(shí)提高了患者的生活質(zhì)量。最近一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),多西紫杉醇聯(lián)合DDP及5-FU方案,即DCF方案,其臨床有效率 (RR)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間 (TTP)和總生存時(shí)間 (OS)均優(yōu)于CF標(biāo)準(zhǔn)方案,但DCF方案有嚴(yán)重的毒副反應(yīng),導(dǎo)致患者難以耐受[6-7]。我院應(yīng)用改良DCF方案治療晚期胃癌,并與DCF方案比較,發(fā)現(xiàn)毒副作用發(fā)生率低,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)病理確診及術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者; (2)患者均有CT可測(cè)量病灶及轉(zhuǎn)移病灶;(3)未接受過(guò)化療或末次化療結(jié)束至少1個(gè)月;(4)無(wú)明顯肝腎功能障礙和心電圖異常,無(wú)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移證據(jù);(5)預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月;(6)Karnofsky評(píng)分≥60分; (7)簽署書(shū)面知情同意書(shū)。
1.2 一般資料 選擇2008—2010年在我院治療的晚期胃癌患者30例,其中男12例,女18例;年齡36~60歲,中位年齡47歲。初治19例,復(fù)治11例;病理類(lèi)型:黏液腺癌15例,低分化腺癌9例,印戒細(xì)胞癌4例,未分化癌1例,腺鱗癌1例;腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例,肝轉(zhuǎn)移8例,肺轉(zhuǎn)移5例,腹膜轉(zhuǎn)移3例,腹壁轉(zhuǎn)移2例。
將30例患者按照分層隨機(jī)分組法分為兩組:對(duì)照組14例,其中男6例,女8例;平均年齡50.6歲。治療組16例,其中男7例,女9例;平均年齡52.4歲。兩組患者的性別、年齡間有均衡性。
1.3 治療方法 對(duì)照組化療用法為:多西紫杉醇30 mg/m2靜脈輸注1 h,第1天及第8天;DDP 20 mg/m2,靜脈輸注,第1~5天;5-FU 750 mg/m2,靜脈持續(xù)輸注24 h,第1~5天,21 d為1個(gè)周期,共治療3個(gè)周期。治療組化療方法為:多西紫杉醇30 mg/m2靜脈滴注l h,第1天及第8天;DDP 20 mg/m2,靜脈輸注,第1~5天;亞葉酸鈣0.2 g/m2,2 h靜脈滴注,第1~3天;亞葉酸鈣滴完后給予5-FU 750 mg/m2,靜脈持續(xù)輸注24 h,第1~5天;21 d為1個(gè)周期,共治療3個(gè)周期。兩組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)時(shí)給予甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、鹽酸格雷司瓊、地塞米松等對(duì)癥處理;若出現(xiàn)白細(xì)胞下降,給予升白藥物 (強(qiáng)力升白片,成都地奧制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn))口服或者皮下注射重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (特爾立針,廈門(mén)特寶生物工程股份有限公司生產(chǎn));若出現(xiàn)血小板下降可口服升血小板藥物 (復(fù)方皂礬丸,陜西郝其軍制藥股份有限公司生產(chǎn))對(duì)癥處理。
1.4 觀(guān)察指標(biāo) 每次化療前進(jìn)行美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組活動(dòng)狀態(tài) (ECOG PS)評(píng)分,血常規(guī)、肝腎功能實(shí)驗(yàn)室檢查,胸部X線(xiàn)片或CT和腹部B超影像學(xué)檢查。化療期間每周查血常規(guī)至少1次,療程結(jié)束后對(duì)其近期 RR、臨床受益反應(yīng)、TTP、生存率、毒副反應(yīng)及生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1.5 療效和毒副作用評(píng)估 療效分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展 (PD)。以 CR+PR計(jì)算RR。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間為治療開(kāi)始至腫瘤病灶出現(xiàn)的進(jìn)展時(shí)間。1年生存率指1年后仍然存活的研究對(duì)象所占百分比。中位生存時(shí)間 (MST)表示恰好有50%的研究對(duì)象個(gè)體尚存活的時(shí)間。生活質(zhì)量參照Kamofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)擬定,治療后較治療前增加值≥10分者為提高,增減值<10分者為穩(wěn)定,減少值>10分者為減退。生活質(zhì)量包括行為狀態(tài)評(píng)分、體質(zhì)量、治療前后食欲變化。毒性反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定,分0~Ⅳ級(jí)。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示,采用 χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法分析OS。
2.1 療效 治療后治療組RR為56.2%,DCR為 81.2%;對(duì)照組 RR為 42.9%,DCR為64.3%。兩組患者RR及DCR比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為0.536 和 1.099,P 值分別為 0.464 和0.295,見(jiàn)表1)。
表1 對(duì)照組和治療組療效分析 (例)Table1 The efficacy analysis of the control group and the treatment group
2.2 生存情況 治療組1年生存率為56.2% (9/16),對(duì)照組為 35.7% (5/14),兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=1.265,P=0.261)。治療組 TTP 為 6.5個(gè)月,對(duì)照組為5.1個(gè)月。用 Kaplan-Meier法描述兩組的生存過(guò)程,治療組和對(duì)照組的MST分別為12.1個(gè)月和9.5個(gè)月,log-rank檢驗(yàn)比較兩組的生存過(guò)程相同 (χ2=2.725,P=0.099,見(jiàn)圖1)。
圖1 治療組和對(duì)照組生存時(shí)間曲線(xiàn)分析Figure1 The survival curve analysis of the control group and the treatment group
2.3 生活質(zhì)量 治療組生活質(zhì)量提高7例,穩(wěn)定5例,減退4例;對(duì)照組生活質(zhì)量提高4例,穩(wěn)定4例,減退6例。兩組生活質(zhì)量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=1.071,P=0.301)。
2.4 毒副反應(yīng) 治療組和對(duì)照組在化療過(guò)程中主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、神經(jīng)毒性和脫發(fā)。其中骨髓抑制發(fā)生率達(dá)100.0%。治療組白細(xì)胞減少Ⅲ~Ⅳ級(jí)占37.5%(其中Ⅳ級(jí)為12.5%),對(duì)照組Ⅲ~Ⅳ級(jí)占57.14% (其中Ⅳ級(jí)為21.43%),且復(fù)治的發(fā)生率高,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=2.151,P<0.05)。兩組粒細(xì)胞減少均以Ⅲ~Ⅳ級(jí)為主 (分別占68.75%和85.71%);血小板減少在治療組以Ⅰ級(jí)為主 (占37.50%),在對(duì)照組以Ⅱ級(jí)為主 (占42.85%)。兩組胃腸道反應(yīng) (如惡心、嘔吐和腹瀉)、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、脫發(fā)、肝功能異常和手足綜合征在化療過(guò)程中均以Ⅰ~Ⅱ級(jí)為主 (見(jiàn)表2)。治療組患者用藥后胃腸道反應(yīng)得到緩解。
表2 治療組和對(duì)照組毒副反應(yīng)分析[n(%)]Table2 The oxicity analysis of the control group and the treatment group
胃癌作為病死率較高的腫瘤之一,發(fā)病具有明顯的地域性。2009年美國(guó)約有21 130例新診斷病例,并且約有10 620例患者死于胃癌[7]。東亞地區(qū)為胃癌的高發(fā)區(qū),我國(guó)胃癌的發(fā)病率居世界首位,每年發(fā)病約40萬(wàn),死亡約30萬(wàn)[8],胃癌診治是我國(guó)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前,在胃癌的綜合治療方案中,手術(shù)治療仍占主導(dǎo)地位。臨床上術(shù)后5年生存率最高不超過(guò)6成。目前研究也顯示,晚期胃癌已經(jīng)成為全身疾病,故單獨(dú)的手術(shù)對(duì)胃癌的治療非常局限。于是化療成為治療晚期胃癌的主要手段。
近年來(lái),圍繞胃癌的化療方案進(jìn)行了多方探索,使晚期胃癌化療的效果得以提高。其中DCF方案成為美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN)指南治療進(jìn)展期胃癌的重要推薦方案之一。但是,該方案中也發(fā)生了一些Ⅲ~Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重毒副反應(yīng),給胃癌的治療帶來(lái)局限。本研究在DCF方案基礎(chǔ)上增加了亞葉酸鈣,形成了改良的DCF方案。在該方案中,多西紫杉醇是一種在治療消化道腫瘤上療效顯著的新型抗癌藥,其作用機(jī)制是通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西紫杉醇與天然紫杉相比,其活性更強(qiáng),抗瘤譜更廣,在胃癌細(xì)胞株的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中被證明是有活性的[9],同時(shí)臨床試驗(yàn)證實(shí)其在治療晚期胃癌方面有很好的療效[10]。5-FU是治療胃癌重要的化療藥物,單獨(dú)治療胃癌的RR大約為20%,其與DDP聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng),是臨床治療的經(jīng)典聯(lián)用方案。亞葉酸鈣是5-FU的生化調(diào)節(jié)劑,與5-FU聯(lián)用具有提高5-Fu療效、降低毒副反應(yīng)的作用[11]。
本研究結(jié)果顯示,改良的DCF方案治療晚期胃癌的 RR達(dá)到56.2%,DCR為81.2%,與DCF方案的 RR(42.9%)和DCR(64.3%)相當(dāng);同時(shí),前者的生存期和生活質(zhì)量有進(jìn)一步的提高,毒副作用也有相應(yīng)的改善,特別是骨髓抑制方面。以上研究證實(shí)改良DCF方案有較好的療效,適合臨床推廣應(yīng)用。
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