馬金麗

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。盡管胃癌的發(fā)病率和病死率已經(jīng)顯著下降，但仍然在全世界惡性腫瘤的病死率中占第二位［1］。手術(shù)是治療胃癌最有效的方法。然而僅有30%～40%的胃癌患者可通過單純的手術(shù)治療獲得治愈，大部分患者死于腫瘤的復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移［2］。由于胃癌早期缺乏特異性癥狀，診斷率低，大部分患者確診時都已經(jīng)到達晚期，失去了手術(shù)的機會。而化療是治療晚期胃癌的主要手段［3-4］。早期研究證實晚期胃癌不進行化療，中位生存期只有3～4個月，而化療后可達6個月，且化療可提高患者的生活質(zhì)量［5］。

晚期胃癌的化療方案多以聯(lián)合治療為主，其中以5-氟尿嘧啶 (5-Fu)及順鉑 (DDP)的全身化療方案 (CF方案)最為常用，并在臨床上延長了胃癌患者的生存期，同時提高了患者的生活質(zhì)量。最近一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，多西紫杉醇聯(lián)合DDP及5-FU方案，即DCF方案，其臨床有效率 (RR)、腫瘤進展時間 (TTP)和總生存時間 (OS)均優(yōu)于CF標(biāo)準方案，但DCF方案有嚴重的毒副反應(yīng)，導(dǎo)致患者難以耐受［6-7］。我院應(yīng)用改良DCF方案治療晚期胃癌，并與DCF方案比較，發(fā)現(xiàn)毒副作用發(fā)生率低，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準 (1)病理確診及術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者; (2)患者均有CT可測量病灶及轉(zhuǎn)移病灶;(3)未接受過化療或末次化療結(jié)束至少1個月;(4)無明顯肝腎功能障礙和心電圖異常，無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移證據(jù);(5)預(yù)計生存期超過3個月;(6)Karnofsky評分≥60分; (7)簽署書面知情同意書。

1.2 一般資料 選擇2008—2010年在我院治療的晚期胃癌患者30例，其中男12例，女18例;年齡36～60歲，中位年齡47歲。初治19例，復(fù)治11例;病理類型:黏液腺癌15例，低分化腺癌9例，印戒細胞癌4例，未分化癌1例，腺鱗癌1例;腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移5例，腹膜轉(zhuǎn)移3例，腹壁轉(zhuǎn)移2例。

將30例患者按照分層隨機分組法分為兩組:對照組14例，其中男6例，女8例;平均年齡50.6歲。治療組16例，其中男7例，女9例;平均年齡52.4歲。兩組患者的性別、年齡間有均衡性。

1.3 治療方法 對照組化療用法為:多西紫杉醇30 mg/m2靜脈輸注1 h，第1天及第8天;DDP 20 mg/m2，靜脈輸注，第1～5天;5-FU 750 mg/m2，靜脈持續(xù)輸注24 h，第1～5天，21 d為1個周期，共治療3個周期。治療組化療方法為:多西紫杉醇30 mg/m2靜脈滴注l h，第1天及第8天;DDP 20 mg/m2，靜脈輸注，第1～5天;亞葉酸鈣0.2 g/m2，2 h靜脈滴注，第1～3天;亞葉酸鈣滴完后給予5-FU 750 mg/m2，靜脈持續(xù)輸注24 h，第1～5天;21 d為1個周期，共治療3個周期。兩組患者治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)時給予甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、鹽酸格雷司瓊、地塞米松等對癥處理;若出現(xiàn)白細胞下降，給予升白藥物 (強力升白片，成都地奧制藥集團有限公司生產(chǎn))口服或者皮下注射重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (特爾立針，廈門特寶生物工程股份有限公司生產(chǎn));若出現(xiàn)血小板下降可口服升血小板藥物 (復(fù)方皂礬丸，陜西郝其軍制藥股份有限公司生產(chǎn))對癥處理。

1.4 觀察指標(biāo) 每次化療前進行美國東部腫瘤協(xié)作組活動狀態(tài) (ECOG PS)評分，血常規(guī)、肝腎功能實驗室檢查，胸部X線片或CT和腹部B超影像學(xué)檢查。化療期間每周查血常規(guī)至少1次，療程結(jié)束后對其近期 RR、臨床受益反應(yīng)、TTP、生存率、毒副反應(yīng)及生活質(zhì)量進行評價。

1.5 療效和毒副作用評估 療效分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定(SD)、進展 (PD)。以 CR+PR計算RR。以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。疾病無進展時間為治療開始至腫瘤病灶出現(xiàn)的進展時間。1年生存率指1年后仍然存活的研究對象所占百分比。中位生存時間 (MST)表示恰好有50%的研究對象個體尚存活的時間。生活質(zhì)量參照Kamofsky評分標(biāo)準擬定，治療后較治療前增加值≥10分者為提高，增減值＜10分者為穩(wěn)定，減少值＞10分者為減退。生活質(zhì)量包括行為狀態(tài)評分、體質(zhì)量、治療前后食欲變化。毒性反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級標(biāo)準判定，分0～Ⅳ級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法分析OS。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療后治療組RR為56.2%，DCR為 81.2%;對照組 RR為 42.9%，DCR為64.3%。兩組患者RR及DCR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2值分別為0.536 和 1.099，P 值分別為 0.464 和0.295，見表1)。

表1 對照組和治療組療效分析 (例)Table1 The efficacy analysis of the control group and the treatment group

2.2 生存情況 治療組1年生存率為56.2% (9/16)，對照組為 35.7% (5/14)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=1.265，P=0.261)。治療組 TTP 為 6.5個月，對照組為5.1個月。用 Kaplan-Meier法描述兩組的生存過程，治療組和對照組的MST分別為12.1個月和9.5個月，log-rank檢驗比較兩組的生存過程相同 (χ2=2.725，P=0.099，見圖1)。

圖1 治療組和對照組生存時間曲線分析Figure1 The survival curve analysis of the control group and the treatment group

2.3 生活質(zhì)量 治療組生活質(zhì)量提高7例，穩(wěn)定5例，減退4例;對照組生活質(zhì)量提高4例，穩(wěn)定4例，減退6例。兩組生活質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=1.071，P=0.301)。

2.4 毒副反應(yīng) 治療組和對照組在化療過程中主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、神經(jīng)毒性和脫發(fā)。其中骨髓抑制發(fā)生率達100.0%。治療組白細胞減少Ⅲ～Ⅳ級占37.5%(其中Ⅳ級為12.5%)，對照組Ⅲ～Ⅳ級占57.14% (其中Ⅳ級為21.43%)，且復(fù)治的發(fā)生率高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=2.151，P＜0.05)。兩組粒細胞減少均以Ⅲ～Ⅳ級為主 (分別占68.75%和85.71%);血小板減少在治療組以Ⅰ級為主 (占37.50%)，在對照組以Ⅱ級為主 (占42.85%)。兩組胃腸道反應(yīng) (如惡心、嘔吐和腹瀉)、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、脫發(fā)、肝功能異常和手足綜合征在化療過程中均以Ⅰ～Ⅱ級為主 (見表2)。治療組患者用藥后胃腸道反應(yīng)得到緩解。

表2 治療組和對照組毒副反應(yīng)分析［n(%)］Table2 The oxicity analysis of the control group and the treatment group

3 討論

胃癌作為病死率較高的腫瘤之一，發(fā)病具有明顯的地域性。2009年美國約有21 130例新診斷病例，并且約有10 620例患者死于胃癌［7］。東亞地區(qū)為胃癌的高發(fā)區(qū)，我國胃癌的發(fā)病率居世界首位，每年發(fā)病約40萬，死亡約30萬［8］，胃癌診治是我國的一個研究熱點。目前，在胃癌的綜合治療方案中，手術(shù)治療仍占主導(dǎo)地位。臨床上術(shù)后5年生存率最高不超過6成。目前研究也顯示，晚期胃癌已經(jīng)成為全身疾病，故單獨的手術(shù)對胃癌的治療非常局限。于是化療成為治療晚期胃癌的主要手段。

近年來，圍繞胃癌的化療方案進行了多方探索，使晚期胃癌化療的效果得以提高。其中DCF方案成為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN)指南治療進展期胃癌的重要推薦方案之一。但是，該方案中也發(fā)生了一些Ⅲ～Ⅳ級的嚴重毒副反應(yīng)，給胃癌的治療帶來局限。本研究在DCF方案基礎(chǔ)上增加了亞葉酸鈣，形成了改良的DCF方案。在該方案中，多西紫杉醇是一種在治療消化道腫瘤上療效顯著的新型抗癌藥，其作用機制是通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西紫杉醇與天然紫杉相比，其活性更強，抗瘤譜更廣，在胃癌細胞株的體內(nèi)外實驗中被證明是有活性的［9］，同時臨床試驗證實其在治療晚期胃癌方面有很好的療效［10］。5-FU是治療胃癌重要的化療藥物，單獨治療胃癌的RR大約為20%，其與DDP聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng)，是臨床治療的經(jīng)典聯(lián)用方案。亞葉酸鈣是5-FU的生化調(diào)節(jié)劑，與5-FU聯(lián)用具有提高5-Fu療效、降低毒副反應(yīng)的作用［11］。

本研究結(jié)果顯示，改良的DCF方案治療晚期胃癌的 RR達到56.2%，DCR為81.2%，與DCF方案的 RR(42.9%)和DCR(64.3%)相當(dāng);同時，前者的生存期和生活質(zhì)量有進一步的提高，毒副作用也有相應(yīng)的改善，特別是骨髓抑制方面。以上研究證實改良DCF方案有較好的療效，適合臨床推廣應(yīng)用。

1 Shah MA，Schwartz GK.Treatment of metastatic esophagus and gastric cancer［J］.Semin Oncol，2004，31(4):574-587.

2 Gong SJ，Jin CJ，Rha SY，et al.Growth inhibitory effects of trastuzumab and chemotherapeutic drugs in gastric cancer cell lines［J］.Cancer Lett，2004，214(2):215-224.

3 Paoletti X，Oba K，Burzykowski T，et al.Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer:a meta-analysis［J］.JAMA，2010，303(17):1729-1737.

4 Hejna M，W?hrer S，Schmidinger M，et al.Postoperative chemotherapy for gastric cancer［J］.The Oncologist，2006，11(2):136-145.

5 Glimelius B，Ekstr?m K，Hoffman K，et al.Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer［J］.Ann Oncol，1997，8(2):163-168.

6 Ajani JA，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma:the V-325 study group［J］.J Clin Oncol，2007，25:3205-3209.

7 Yang L.Incidence and mortality of gastric cancer in China［J］.World J Gastroenterol，2006，12(1):17-20.

8 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)［J］.Eur J Cancer，2009，45(2):228-247.

9 Tanaka M，Obata T，Sasaki T.Evaluation of antitumour effects of docetaxel(Taxotere)on human gastric cancers in vitro and in vivo［J］.Eur J Cancer，1996，32A(2):226-230.

10 Roth AD，Ajani J.Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer［J］.Ann Oncol，2003，14(2):1141-1144.

11 Van Cutsem E.The treatment of advanced gastric cancer:new findings on the activity of the Taxanes［J］.The Oncologist，2004，9(Suppl 2):9-15.