趙海橋，王飛龍，范興山，劉存領(lǐng)，3

(1.山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，山東菏澤274500;2.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012; 3.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧沈陽110016)

蘭索拉唑重要中間體2－［［［3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)－2－吡啶基］－甲基］巰基］－1H－苯并咪唑是新型質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑的前體，本品經(jīng)氧化生成蘭索拉唑，蘭索拉唑抑制胃酸分泌、促使?jié)冇媳绕渌|(zhì)子泵抑制劑更快、作用更強、持續(xù)時間更長，原型藥及其代謝物在體內(nèi)無蓄積.對其合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，節(jié)約能源，降低成本，具有一定的實用性和研究價值.

1 合成路線

有關(guān)蘭索拉唑重要中間體的合成文獻(xiàn)［1～4］報道較多，文獻(xiàn)［1］報道的合成方法是由2－氯甲基－3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽和2－巰基苯并咪唑在乙醇的氫氧化鈉溶液中回流反應(yīng)，濃縮析晶而成.文獻(xiàn)［3］報道的合成方法是由2－氯甲基－3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽和2－巰基苯并咪唑在甲醇的氫氧化鈉溶液中回流反應(yīng)，濃縮析晶而成.本文作者對該合成路線所用的溶劑及反應(yīng)條件進(jìn)行改進(jìn):由原來的有機(jī)溶劑的氫氧化鈉溶液改成氫氧化鈉的水溶液，回流反應(yīng)改為室溫反應(yīng).改進(jìn)后的工藝明顯易于操作，且收率可穩(wěn)定在98%以上，更具有實用價值.

2 實驗部分

熔點檢測用YRT－3藥物熔點儀，所用試劑為化學(xué)純.

向1 000 mL三頸瓶中加入600 mL純化水，攪拌狀態(tài)加入2－氯甲基－3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽55.2 g，攪拌30 min，滴加20%氫氧化鈉溶液200 mL，分次加入2－巰基苯并咪唑34.5 g，室溫反應(yīng)3 h，抽濾，水洗至中性，60℃干燥后即得本品70.3 g.收率為99.6%.mp:151～153℃(文獻(xiàn)［3］:mp:150～152℃，收率為96.3%).MS m/ z:353.1H NMR(DMSO－d3)δ:2.32(3H，s)、4.41(2H，q，J= 7.8Hz)、4.50(2H，s)、6.69(1H，d，J=5.7Hz)、7.15(2H，dd，J =3.2，5.9Hz)、7.48(2H，dd，J=3.2，5.9Hz)、8.32(1H，d，J= 5.7Hz)、13.55(1H，s).

3 討論

這步反應(yīng)，文獻(xiàn)報道的多是在甲醇、乙醇或丙酮等有機(jī)溶劑中反應(yīng)，勢必會給生產(chǎn)人員帶來身體上的損傷，改用水則避免了接觸有機(jī)溶劑，同時又提高了收率，減少了對環(huán)境的污染.

［1］ 蔡霞，李桂冬，任業(yè)明.蘭索拉唑的合成［J］.齊魯藥事，2005，24(12):743－744.

［2］ 張永圣，元英進(jìn).蘭索拉唑的合成工藝研究［J］.醫(yī)藥世界，2006，8(5):50－51.

［3］ 段鳳輝，郝立新.蘭索拉唑的合成［J］.黑龍江醫(yī)藥，2000，13(5):273－274.

［4］ 杜有國，宗在偉，陳祥峰.R－(+)－蘭索拉唑的合成研究［J］.化工時刊，2010，24(7):17－18，24.