弭鳳玲 杜建 徐彩紅 姜曉穎 馬艷 高靜韜 岳淑敏 端木宏謹(jǐn) 傅瑜 王黎霞 李亮

(1.北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 北京 101149;2.中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心 北京 102206)

我國是全球27個 MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家之一[1],MDR-TB是我國結(jié)核病控制的主要障礙之一。湖北省武漢市和廣東省深圳市作為我國第一批全球基金項目(簡稱“項目”)MDR-TB控制試點地區(qū),沒有開展MDR-TB診療管理的經(jīng)驗,缺少制定標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的依據(jù)。方案的制定是根據(jù)有限的耐藥數(shù)據(jù)、抗結(jié)核藥品的暴露情況、環(huán)絲氨酸進(jìn)口存在障礙及國內(nèi)外專家的建議等,確定為6 Z Km Lfx(Ofx)Pto PAS/18 Z Lfx(Ofx)Pto PAS(Z：pynazinamide,吡嗪酰胺;Km：kanamycin,卡那霉素;Lfx ：levofloxacin,左氧氟沙星;Ofx ：ofloxacin,氧氟沙星;Pto：protionamide,丙硫異煙胺;PAS：Paraaminosalicylic acid,對氨基水楊酸)。如對Km耐藥使用卷曲霉素(capreomycin,Cm)替代,如對Z、Lfx(Ofx)、Pto或 PAS 耐藥可用 E(ethambutol,乙胺丁醇)替代。為檢驗試點地區(qū)現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案制定的合理性,為今后完善MDR-TB治療方案提供借鑒,2008年在2個項目試點地區(qū)分別采取整群抽樣的方法開展了耐藥基線調(diào)查。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2008年1月1日至12月31日期間,廣東省深圳市和湖北省武漢市耐藥基線調(diào)查確診的MDR-TB病例。

1.2 調(diào)查方法

1.2.1 藥敏試驗 在省級實驗室進(jìn)行以下藥物的藥敏試驗：S(stréptomycin,鏈霉素)、E、Ofx 、Km 。藥敏試驗采用WHO耐藥監(jiān)測指南中推薦的比例法。

1.2.2 質(zhì)量保證 對參與調(diào)查的相關(guān)人員分別進(jìn)行了耐藥基線調(diào)查項目培訓(xùn)和實驗室操作培訓(xùn),考核合格后方可開展工作。藥敏試驗開始前,由香港跨國參比實驗室對深圳市慢性病防治中心實驗室和湖北省疾病預(yù)防控制中心實驗室進(jìn)行藥敏試驗熟練度測試,均獲得通過。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 獲得的數(shù)據(jù)錄入Epidata數(shù)據(jù)庫,利用SAS軟件分析。對耐藥情況采用率和構(gòu)成比描述。組間比較采用χ2檢驗、Fisher確切概率法檢驗。P值＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 深圳和武漢市肺結(jié)核患者耐多藥整體情況

2.1.1 深圳和武漢市肺結(jié)核患者耐多藥情況 本次耐藥基線調(diào)查共分離出105株耐HR(異煙肼,利福平)菌株,其中58株來自初治患者,47株來自復(fù)治患者。深圳市涂陽肺結(jié)核患者耐多藥率為5.3%,其中初治涂陽耐多藥率為3.7%,復(fù)治涂陽耐多藥率為17.2%;武漢市涂陽肺結(jié)核患者耐多藥率為7.4%,其中初治涂陽耐多藥率為5.0%,復(fù)治涂陽耐多藥率為15.9%(表1)。

2.1.2 MDR-TB耐藥情況 105例MDR-TB的耐藥譜(表2)中,以耐異煙肼(isoniazid,H)+利福平(rifampicin,R)+S(34.5%,20/58)和耐 H+R+E+S(22.4%,13/58)組合最為常見。MDR-TB患者同時耐 S率為74.3%(78/105);耐 E率為41.0%(43/105);耐 Km 率為 11.4%(12/105);耐Ofx率為22.9%(24/105),初、復(fù)治MDR-TB患者對上述4種藥物的耐藥率比較,P值均＞0.05(表3),差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 深圳和武漢市初、復(fù)治組涂陽肺結(jié)核患者的耐多藥情況

表2 深圳和武漢市不同耐藥組合在初、復(fù)治耐多藥患者中的耐藥情況

表3 深圳和武漢市不同藥敏檢測結(jié)果在初、復(fù)治耐多藥患者中的耐藥情況比較

表4 深圳市初、復(fù)治耐多藥患者不同藥敏檢測結(jié)果中的耐藥情況比較

表5 武漢市初、復(fù)治耐多藥患者不同藥敏檢測結(jié)果中的耐藥情況比較

2.1.3 廣泛耐多藥(XDR-TB)情況 105例MDRTB患者中,有8例XDR-TB患者。其中初治3例(5.2%,3/58),復(fù)治5例(10.6%,5/47)。

2.2 深圳、武漢市MDR-TB患者耐藥情況

2.2.1 深圳市MDR-TB耐藥情況 深圳市納入MDR-TB患者41例,其中初治患者25例,復(fù)治患者16例。對初、復(fù)治 MDR-TB患者的 S、E、Km 和Ofx 4種藥物的耐藥情況進(jìn)行比較,P值均＞0.05(表4),差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.2 武漢市MDR-TB患者耐藥情況 武漢市納入MDR-TB患者64例,初治患者33例,復(fù)治患者31例。對初、復(fù)治 MDR-TB患者S、E、Km 和 Ofx 4種藥物的耐藥情況進(jìn)行比較,P值均＞0.05(表5),差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.3 深圳和武漢市初、復(fù)治MDR-TB患者耐藥情況比較 對深圳和武漢市初治MDR-TB患者S、E和Km 的耐藥情況進(jìn)行比較,=0.0005、=0.0345=1.5151,P值均＞0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;對Ofx的耐藥情況進(jìn)行比較,=6.4033,P值＜0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,武漢市高于深圳市(30.3%與4.0%)。對深圳和武漢市復(fù)治MDR-TB患者S、E、Km 和Ofx的耐藥情況進(jìn)行比較,=0.1563=0.1113、=0.9249、=0.9624,P值均＞0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

MDR-TB治療策略分為標(biāo)準(zhǔn)化治療、經(jīng)驗性治療和個體化治療。標(biāo)準(zhǔn)化治療是指在缺乏個體藥敏試驗結(jié)果的情況下,根據(jù)有代表性的患者群體耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)設(shè)計治療方案,同一群體的所有患者使用同一治療方案[2]。設(shè)計一個有效的MDR-TB治療方案包括如下步驟：(1)治療方案應(yīng)至少包括4種確定有效或幾乎確定有效藥物[如藥物敏感性試驗顯示敏感和(或)之前沒有應(yīng)用過該藥];(2)應(yīng)用1種注射藥至少6個月,痰菌陰轉(zhuǎn)后應(yīng)用4個月;(3)痰菌陰轉(zhuǎn)后至少治療18個月[2]。MDR-TB治療的核心藥物包括一種氟喹諾酮類藥物(FQ),如莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)、Lfx或 Ofx;一種二線注射劑,如 Km,阿米卡星(amikacin,Am)或 Cm。MDR-TB治療方案可包括E和Z,但只能作為輔助藥[2]。項目試點地區(qū)深圳、武漢市制定治療策略時,綜合考慮了我國各地區(qū)醫(yī)務(wù)人員診治能力參差不齊,大部分省級和地(市)級實驗室未開展二線藥物敏感試驗質(zhì)量控制,缺乏全面的耐藥相關(guān)數(shù)據(jù)等客觀情況,確定采用標(biāo)準(zhǔn)化治療策略,并根據(jù)上述原則制定了試點地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。

本研究結(jié)果顯示深圳、武漢市105例MDR-TB患者耐藥譜中,以耐H+R+S組合(34.5%)和耐H+R+E+S組合(22.4%)最為常見。MDR-TB患者同時耐S和E的耐藥率較高,Ofx耐藥率較高(為22.9%,24/105),Km的耐藥率較低,與2007—2008年衛(wèi)生部組織開展的全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果相近[3]。初、復(fù)治MDR-TB患者對S、E、Km和Ofx耐藥情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本次研究未對Pto和PAS耐藥情況進(jìn)行調(diào)查,但這兩種藥物在我國近年未廣泛使用被認(rèn)為有效,因此認(rèn)為項目地區(qū)采用的標(biāo)準(zhǔn)化方案基本符合MDR-TB治療原則和當(dāng)?shù)匾咔椤５摲桨笇(耐藥率為41.0%)這一耐藥率如此高的藥物作為惟一的口服替代藥,將對部分需使用替代藥品治療的患者造成不利影響;Pto與H有部分交叉耐藥[4],且與PAS合用時胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生頻率高,建議在條件允許的情況下采用抗結(jié)核作用更有效的氟喹諾酮類藥物替代Ofx,并采用其他抗結(jié)核二線藥物替代Pto。

對深圳和武漢市初治耐多藥肺結(jié)核患者耐藥情況進(jìn)行比較,S、E和Km的耐藥情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但對Ofx的耐藥情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義,說明兩個地區(qū)的初治耐多藥肺結(jié)核患者不能采用同一治療方案。武漢市對Ofx的耐藥率較高(31.3%),將其作為標(biāo)化方案的主要藥物之一是否合理,將影響武漢市耐多藥肺結(jié)核患者的治療效果[5-9]。因Lfx/Mfx對Ofx耐藥菌株可能還保留部分效果,建議對武漢市耐多藥肺結(jié)核患者治療前進(jìn)行二線藥敏試驗,或去除標(biāo)準(zhǔn)方案中的Ofx,采用 Lfx/Mfx治療,為患者提供有效的化療方案[10]。復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者對S、E、Km和Ofx的耐藥情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義,兩市的復(fù)治患者可采用同一治療方案。

通過深圳和武漢市的基線調(diào)查顯示XDR-TB患者數(shù)較少,因此在方案設(shè)計時應(yīng)以MDR-TB為主,當(dāng)懷疑為XDR-TB時可進(jìn)行藥敏試驗,根據(jù)藥敏試驗結(jié)果和臨床用藥史及時調(diào)整化療方案。

綜上所述,項目試點地區(qū)采用的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案與當(dāng)?shù)啬退幾V基本一致,深圳、武漢市同一地區(qū)內(nèi)初、復(fù)治MDR-TB患者可采用同一治療方案,但不同地區(qū)間耐藥譜存在差異。目前采用的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案基本符合深圳市耐藥譜,適用于深圳地區(qū)MDR-TB患者治療,該方案用于武漢市MDR-TB患者治療時,將Ofx作為標(biāo)準(zhǔn)方案的主要藥物之一有待進(jìn)一步研究。建議在今后的工作中綜合考慮臨床、實驗室和當(dāng)?shù)啬退幾V采取以標(biāo)準(zhǔn)化治療和個體化治療方案相結(jié)合的治療模式[11-12]。

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