高 倩

血鈉對(duì)于血管內(nèi)外液體容量以及滲透壓的維持很重要，并受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)以保證中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。血鈉濃度受壓力感受器和滲透壓感受器相互作用以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)激素系統(tǒng)的復(fù)合調(diào)節(jié)。其中渴感和血管加壓素的調(diào)節(jié)最重要。血鈉平衡的紊亂可導(dǎo)致一系列癥狀，包括從輕度的認(rèn)知運(yùn)動(dòng)障礙，直至痙攣、昏迷和病死。

低鈉血癥指血清Na+<135 mmol/L，可分為低容量性、正常容量性和高容量性低鈉血癥，是住院患者中最常見的電解質(zhì)異常。有報(bào)道血鈉濃度低于135 mmol/L的發(fā)生率為6%～15%，嚴(yán)重低鈉血癥（血鈉濃度低于135 mmol/L）估計(jì)的發(fā)生率大約1%～4%。

通常對(duì)于輕度無癥狀低鈉血癥的治療是糾正潛在病因并限水（一般1 L/d）。但從臨床治療實(shí)踐上來看，長期限水對(duì)多數(shù)患者會(huì)造成不適，特別是門診患者很難執(zhí)行長期限水治療。本研究觀察口服托伐普坦片對(duì)低鈉血癥患者的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 病例資料 入選的對(duì)象為2008-06～2010-06在筆者所在醫(yī)院住院患者38例。病因?yàn)槌溲孕牧λソ?、肝功能衰竭伴腹水形成、慢性腎功能不全或抗利尿激素分泌不當(dāng)（SIADH）等疾病引起血管加壓素過度分泌，從而導(dǎo)致體液潴留和低鈉血癥，并且符合以下條件：①簽署知情同意；②年齡18～80歲，男女不限；③隨機(jī)分組之前血鈉<135 mmol/L。

1.2 方法 將38例患者隨機(jī)分為兩組，各19例，接收隨機(jī)、雙盲，常規(guī)治療加安慰劑平行對(duì)照研究，受試者隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組（常規(guī)治療+托伐普坦）和對(duì)照組（常規(guī)治療+安慰劑），共治療7 d。試驗(yàn)治療需住院完成。

試驗(yàn)藥物在上午8時(shí)前后口服。服藥后8 h和24 h測定血鈉，根據(jù)血鈉濃度變化情況調(diào)整服藥劑量。首先服用15 mg（1片）的劑量，如血鈉濃度與前1 d的測量值（22～24 h前）相比，增加量<5 mmol/L且血鈉濃度≤135mmol/L，則調(diào)節(jié)給藥劑量至30 mg。服用30 mg劑量仍未達(dá)到上述要求，則劑量增加至60 mg，治療期前3 d進(jìn)行劑量調(diào)整，第4～7天維持劑量，不再進(jìn)行劑量調(diào)整。

如受試者服藥后血鈉濃度>135 mmol/L或者與前1 d測量值相比的變化量≥5 mmol/L，則不用調(diào)節(jié)給藥劑量。如服藥第1天的血鈉增加速度過快（>12 mmol/L·d或>8 mmol/L·8 h） 或血鈉超出正常范圍上限（145 mmol/L），重復(fù)測定血鈉，可考慮暫停下次服藥或減少試驗(yàn)藥物或利尿藥劑量，或?qū)⒒颊咄顺鲈囼?yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，以±s表示正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，組間對(duì)比采用t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后主要指標(biāo)變化 治療前各項(xiàng)指標(biāo)兩組比較無顯著性差異（P>0.05），治療后試驗(yàn)組尿量明顯低于對(duì)照組（P<0.05）；試驗(yàn)組血滲透壓及血鈉濃度明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；試驗(yàn)組尿鈉濃度與對(duì)照組比較無顯著性差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組主要試驗(yàn)室指標(biāo)（±s）

表1 兩組主要試驗(yàn)室指標(biāo)（±s）

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2.2 對(duì)體重影響 服藥前與服藥7 d后患者體重組間無顯著性差異（P>0.05），服藥后體重較前有所降低，降低幅度為（1.48±0.56）kg。

2.3 對(duì)血壓（SBP/DBP）及心率的影響 兩組患者治療后血壓和心率的變化均在正常值范圍內(nèi)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血壓及心率（±s）

表2 兩組患者治療前后血壓及心率（±s）

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2.4 不良反應(yīng) 出現(xiàn)口渴1例次，單核細(xì)胞減少1例次，口干2例次，程度均為輕度，持續(xù)時(shí)間為2～3 d，與藥物無關(guān)。未見其它不良反應(yīng)。肝、腎功能、血常規(guī)和尿檢驗(yàn)與服藥前無明顯變化。

3 討 論

血管升壓素（抗利尿激素.ADH）受體有3型種類，為V1、V2和V3型受體，其中V2受體存在腎臟集合管水平，調(diào)節(jié)加壓素的抗利尿作用。托伐普坦阻滯V2受體。由于其有排水作用且并不增加電解質(zhì)排泄，臨床主要用于低鈉血癥、心力衰竭、多囊腎病患者。

血漿滲透壓是生理情況下AVP釋放分泌的最主要影響因素，其中鈉離子又起主要作用，細(xì)胞內(nèi)失水使下丘腦視上核細(xì)胞及視上核附近的滲透壓感受器細(xì)胞皺縮，刺激AVP的釋放并增強(qiáng)AVP的產(chǎn)生[1]，滲透壓下降，抑制AVP的釋放。實(shí)驗(yàn)證明：發(fā)生抗利尿AVP釋放的血漿滲透壓閾值為287 mosm/kg·H2O[1]， 血漿滲透壓低于287 mosm/kg·H2O時(shí)，ADH分泌即被抑制。本文兩組患者的血漿滲透壓均很低，AVP釋放受抑制，經(jīng)限制補(bǔ)液量、補(bǔ)高滲鹽水以提高血漿滲透壓，AVP開始釋放，并隨下丘腦視上核功能恢復(fù)而逐漸正常產(chǎn)生并釋放。

血容量及低血壓對(duì)AVP釋放有調(diào)節(jié)作用。血容量減少造成靜脈回流減少，刺激左右心房及腔靜脈、肺靜脈的血容量感受器，降低該處到下丘腦的張力性抑制的神經(jīng)沖動(dòng)，刺激AVP的釋放，減少尿量。

本文試驗(yàn)組19例采用托伐普坦并嚴(yán)格限制水入量和糾正缺鈉的治療方案，限水以降低有效血容量，促進(jìn)AVP的釋放，達(dá)到治療目的，取得較好的療效。

本文38例低鈉血癥的特點(diǎn)：①多有不同程度慢性失鈉的病史，且多以慢性缺鈉性低鈉血癥為主；其原因?yàn)殚L期過分限鹽或無鹽飲食；經(jīng)常使用利尿劑，導(dǎo)致過多的鈉離子從尿路排除；腎小管功能受損，排鈉增多；氮質(zhì)血癥時(shí)嘔吐、腹瀉，鈉丟失過多，在以上失鈉的同時(shí)也容易失鉀，故也常伴有低鉀血癥；②多為低容量性低鈉血癥，表現(xiàn)為體重減輕、皮膚干燥、尿量減少、血壓降低等，如果不注意控制飲水量或補(bǔ)液量超過補(bǔ)充電解質(zhì)的量，就會(huì)加重低鈉血癥；有效血容量的降低使腎小球率濾過率降低，可加重氮質(zhì)血癥；③雖然是重度低鈉血癥，但大多數(shù)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無或輕，說明慢性低鈉血癥發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及腦水腫的嚴(yán)重程度都遠(yuǎn)低于急性低鈉血癥[2]，因?yàn)槭锹缘外c血癥，血漿滲透壓短時(shí)間內(nèi)改變不明顯，或由于糖尿病患者血糖增高緩和了血漿滲透壓的降低，平時(shí)患者低鈉血癥的癥狀不明顯，一旦在某些誘因作用下如嚴(yán)重嘔吐、腹瀉、大量利尿等就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的低鈉血癥而出現(xiàn)明顯癥狀或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；因此早期輕中度低鈉血癥常不易被發(fā)現(xiàn)或重視；④血鈉濃度降低程度與臨床癥狀輕重并不完全一致，有些患者血鈉濃度低于115 mmol/L，臨床表現(xiàn)僅有乏力、食欲減退，說明血鈉濃度值與神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀輕重并不一定相關(guān)，而與血漿滲透壓下降的速度和程度有關(guān)[3]；重度低鈉血癥或血清鈉離子濃度快速下降的患者，可出現(xiàn)昏睡、驚厥、昏迷、腦疝及病死。

在治療低鈉血癥前，應(yīng)判斷患者是急性低鈉血癥（<45 h）還是慢性低鈉血癥（>48～72 h）、是低容量性還是高容量性、是缺鈉性還是稀釋性。應(yīng)詳細(xì)詢問病史，包括飲食、尿量、治療藥物、最近補(bǔ)液情況等；體檢時(shí)要注意血壓、脈搏、眼眶、皮膚情況等；實(shí)驗(yàn)室檢查除要了解其血鈉濃度，還要了解其血漿滲透壓，低鈉血癥伴血漿滲透壓降低才是真正的低鈉血癥。由于慢性腎功能衰竭常出現(xiàn)高血壓，當(dāng)有效血容量降低時(shí)血壓下降不一定很低，因此不能單憑血壓的高低值來判斷血容量的正常與否；糖尿病腎病常伴有明顯的低蛋白血癥，即使血容量明顯降低也可出現(xiàn)水腫，常會(huì)誤為稀釋性或急性低鈉血癥。慢性腎功能衰竭合并低鈉血癥的臨床癥狀與一般低鈉血癥癥狀相似，但臨床上對(duì)低鈉血癥出現(xiàn)的癥狀，容易想到是原發(fā)病加重如尿毒癥或尿毒癥腦病、紅斑狼瘡性腦病等，忽略了低鈉血癥，甚至有時(shí)低鈉血癥是此次疾病的主要矛盾。低鈉血癥只要及時(shí)合理治療，預(yù)后良好，如果不能對(duì)低鈉血癥及時(shí)診斷和正確處理，必將延誤治療，造成患者腦水腫、腦疝病死。

常規(guī)利尿劑會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)激素激活并進(jìn)一步刺激血管加壓素的不適當(dāng)?shù)尼尫?，?dǎo)致更多的游離水潴留并使?jié)B透壓進(jìn)一步下降，所以低鈉血癥的治療，尤其在失代償性充血性心功能衰竭的臨床情況下，較為困難。同樣，對(duì)于肝硬化伴腹水形成以及抗利尿激素分泌不當(dāng)時(shí)，常規(guī)利尿劑的治療效果較小甚至完全不適宜。而托伐普坦是一種新型的血管和加壓素V2受體拮抗劑，藥理研究顯示具有水利尿作用并且不伴有明顯電解質(zhì)喪失。因此，托伐普坦合用常規(guī)利尿劑是治療低鈉血癥、緩解體液潴留癥狀的有效方法，可減少常規(guī)利尿劑的用量和不良反應(yīng)。

本文結(jié)果顯示，通過托伐普坦的治療，大多數(shù)患者血鈉恢復(fù)正常，尿量增加，減少了限制液體患者數(shù)量；口服托伐普坦能改善患者癥狀，且其低血鈉恢復(fù)正常，尿量增加，因此減少了限制液體的患者數(shù)量；口服托伐普坦能改善患者與低血鈉相關(guān)的癥狀和體征，并且無嚴(yán)重并發(fā)癥。

[1]金自孟.中樞性尿崩癥[M].現(xiàn)代內(nèi)科學(xué).北京：人民軍醫(yī)出版社，1995.2536-2547.

[2]陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)（上冊）[M].第12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.979-980.

[3]俞雨生.低鈉血癥的診斷與治療[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2000，9（6）：550-551.