吳韜 杜俊文 任巧華

高泌乳素血癥(hyperpro lactinemia，HPL)是多種原因?qū)е碌拇贵w泌乳素(PRL)增加而產(chǎn)生的一種疾病。血清PRL升高常導(dǎo)致女性閉經(jīng)、不孕和溢乳以及男性勃起功能障礙(ED)，本文總結(jié)我院門診收集的HPL患者94例，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年2月至2010年6月我院收治的94例HPL(一般認(rèn)為以女性≥25 μg/L、男性≥20 μg/L為標(biāo)準(zhǔn))患者，男21例，年齡28～72歲，平均年齡42.4歲;女73例，年齡18～66歲，平均年齡32.8歲。

1.2 檢驗方法 全部患者均進(jìn)早餐，經(jīng)過休息后于上午11∶00抽血，并且女性于月經(jīng)3～6 d或閉經(jīng)期抽血。檢測方法采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清PRL、促甲狀腺激素(TSH)、促黃體素(LH)、雌二醇(E2)、磷(P)、三碘甲狀原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)。所有患者行垂體MRI檢查，女性患者行婦科B型超聲檢查。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病原因 94例患者中，垂體PRL瘤42例(44.7%)，其中大腺瘤(腫瘤直徑≥1 cm)17例(18.1%)，大腺瘤中有4例(4.3%)為生長激素泌乳素(GH-PRL)混合瘤，PRL大腺瘤13例(13.8%)，PRL微腺瘤(腫瘤直徑﹤1 cm)25例(26.6%);空泡蝶鞍2例(2.1%);鞍區(qū)血管瘤1例(1.1%)，同時合并有腺垂體功能減退;原發(fā)性甲狀腺功能減退癥5例(5.3%);多囊卵巢綜合征(PCOS)12例(12.8%);藥物性16例(17.0%):西咪替丁6例，甲氧氯普胺4例，避孕藥2例，多潘立酮2例，利培酮2例;無明確原因(特發(fā)性)16例(17.0%)。

2.2 臨床表現(xiàn) 73例女性患者中月經(jīng)異常69例(其中閉經(jīng)52例，月經(jīng)稀發(fā)17例)，不孕、不育21例(其中不孕17例，反復(fù)流產(chǎn)4例)，溢乳33例，性欲減退37例，頭暈、頭痛23例，視力改變1例，體重增加67例，肢端肥大1例;21例男性患者中性欲減退20例，ED18例，溢乳1例，頭暈、頭痛4例，視力改變1例，肢端肥大3例，體重明顯增加18例。

2.3 激素測定 不同原因HPL患者血清PRL水平分布情況。見表1。

表1 94例不同原因HPL患者PRL值比較n=94，例(%)

2.4 男、女PRL瘤初診年齡 男性PRL瘤初診年齡平均41.6歲，女性PRL瘤初診年齡平均30.4歲，初診年齡女性明顯小于男性。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 根據(jù)不同病因進(jìn)行處理。

2.5.1 溴隱亭治療:25例PRL微腺瘤、10例PRL大腺瘤患者口服溴隱亭治療，臨床癥狀均有所改善，其中有3例女性口服溴隱亭后出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐，不能耐受，改用經(jīng)陰道途徑給藥，上述癥狀減輕，并且達(dá)到良好的治療效果。25例PRL微腺瘤患者PRL水平全部降至正常，10例PRL大腺瘤患者PRL下降全部超過50%，鞍區(qū)腫瘤均有不同程度縮小。2例空泡蝶鞍、16例特發(fā)性HPL患者應(yīng)用溴隱亭治療PRL均降至正常并一直服用維持量。

2.5.2 手術(shù)治療:2例PRL大腺瘤及4例GH-PRL混合瘤因瘤體較大呈浸潤性生長產(chǎn)生壓迫癥狀，1例PRL大腺瘤出現(xiàn)垂體卒中，均行經(jīng)蝶竇選擇性腫瘤切除術(shù)，術(shù)后PRL均未降至正常并口服溴隱亭，其中2例并發(fā)永久性腺垂體功能減退。

2.5.3 放射治療:1例PRL大腺瘤術(shù)后1年復(fù)發(fā)，經(jīng)常規(guī)放射治療后癥狀緩解。

2.5.4 其他:16例藥物所致HPL患者停服相關(guān)藥物，1～4個月內(nèi)PRL降至正常。5例甲狀腺功能減退癥患者，行左旋甲狀腺素替代治療3個月后PRL恢復(fù)正常。12例PCOS經(jīng)婦科治療，隨病情好轉(zhuǎn)PRL恢復(fù)正常。1例鞍區(qū)血管瘤因PRL水平只是輕微升高，臨床癥狀不明顯未給予任何治療，定期復(fù)查血清PRL。

3 討論

PRL是垂體前葉分泌的一種多肽激素，由199個氨基酸組成，1971年被提純，分子量為22 000道爾頓。血清PRL水平在不同生理情況及各種應(yīng)激下波動很大，沒有一個垂體激素的分泌像PRL影響因素眾多和血清水平波動范圍大。PRL呈陣發(fā)性脈沖分泌，并呈晝夜周期性變化，分泌規(guī)律是夜間比白天高，入睡后逐漸升高，清晨醒來前1 h左右最高，醒后逐漸下降，1天中谷值是在下午2∶00［1］。分泌的脈沖是每8～10分鐘有1個小的分泌峰。上午10∶30采血比早上8∶00左右采血更有效地避開由于脈沖式分泌而引起的假性PRL增高。

PRL分泌受下丘腦雙重調(diào)節(jié)。生理情況下，下丘腦對PRL主要起抑制作用，多巴胺(DA)是主要的生理性PRL抑制劑，而下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、5-羥色胺(5-HT)、小腸血管活性腸肽(VIP)等，則可以刺激PRL分泌，任何破壞上述平衡的病理、生理改變都會引起HPL。HPL原因如下:(1)生理性，如妊娠、哺乳、性生活、乳頭受到刺激等，都會使PRL暫時升高;(2)病理性，如下丘腦病變、垂體或異位PRL瘤、垂體分泌其他激素的腫瘤(約40%肢端肥大癥患者和少數(shù)分泌其他激素的垂體瘤，如庫欣病伴HPL)、垂體炎癥、原發(fā)性甲狀腺功能減退(TRH分泌增多)、PCOS、嚴(yán)重肝病、慢性腎功能衰竭(PRL滅活或代謝異常)以及精索靜脈曲張(5-HT含量增高)等;(3)藥物性，主要是干擾DA合成的藥物或DA受體阻斷劑，如甲氧氯普胺、多潘立酮、西咪替丁、吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑及口服避孕藥等，有報導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如恩那普利也可促進(jìn)PRL釋放;(4)特發(fā)性，有部分患者未能發(fā)現(xiàn)明確的致病因素，臨床上稱為特發(fā)性HPL，其中部分病例可能是極小的垂體PRL微腺瘤。

我院收治的HPL患者中，PRL瘤是最常見的原因。女性HPL以微腺瘤為主，男性以大腺瘤為主。我們的研究還發(fā)現(xiàn)男性PRL瘤患者的初診年齡明顯高于女性患者，可能原因為:男性患者的主要癥狀ED與女性月經(jīng)失調(diào)、不孕等表現(xiàn)相比，對PRL相對不敏感，所以從腫瘤發(fā)生到出現(xiàn)明顯癥狀所需時間較長;其次，患者對病變早期出現(xiàn)的性欲減退、ED等癥狀不夠重視而延誤檢查和治療;另外男性PRL瘤有其病理學(xué)特點，在大小方面男性PRL瘤以大腺瘤為主，在生長方式方面一般男性患者腫瘤呈侵襲性生長，或向鞍上、鞍旁不規(guī)則生長。PRL瘤是常見的功能性垂體腺瘤，并有一定的自限性，因其包膜不清楚，手術(shù)不易徹底摘除，故術(shù)后復(fù)發(fā)率50%～80%，而放療在破壞腫瘤時可損傷垂體正常組織，只是在瘤體較大有神經(jīng)壓迫癥狀時而采用手術(shù)或放療，以口服藥物溴隱亭作為首選。藥物治療的適應(yīng)證:(1)無神經(jīng)壓迫癥狀或經(jīng)短時間藥物治療后神經(jīng)壓迫癥狀很快消失;(2)對溴隱亭藥物敏感，無明顯藥物不良反應(yīng);(3)經(jīng)濟(jì)條件允許;(4)在大腺瘤術(shù)后出現(xiàn)HPL和復(fù)發(fā)的患者，可以以藥物治療為主，輔以放射治療。溴隱亭也存在一些缺點:(1)不良反應(yīng)有頭暈、困倦、納差、惡心、體位性低血壓; (2)可使腫瘤纖維化，增加手術(shù)難度，降低腫瘤全切率。我們觀察到大部分患者可以耐受，有的患者剛開始服藥有一些不良反應(yīng)，15 d后基本可緩解，對于實在不能耐受口服溴隱亭的女性患者可陰道給藥［2］，收到良好效果?？溄橇质鞘抢^溴隱亭以后開發(fā)的新型麥角生物堿衍生物，具有長效DA受體激動劑作用，血中的半衰期長，與受體親和力強，抑制PRL作用更強大，而不良反應(yīng)相對更少，對于溴隱亭抵抗或不能耐受的患者仍有效［3］，但費用昂貴。

我們發(fā)現(xiàn)2例空泡蝶鞍伴HPL，空泡蝶鞍時，下伸的蛛網(wǎng)膜下腔壓迫垂體、垂體柄，若抑制了垂體門脈的血供，影響下丘腦分泌的PRL釋放抑制因子的運輸，導(dǎo)致對PRL的抑制作用減弱，出現(xiàn)PRL分泌亢進(jìn)?？筛鶕?jù)患者癥狀進(jìn)行觀察，如有閉經(jīng)、泌乳、不孕、肥胖可應(yīng)用溴隱亭，并最小劑量維持。

PCOS患者6%～20%會出現(xiàn)HPL，這可能由于:(1)繼發(fā)性雌激素刺激，提高了PRL分泌細(xì)胞的敏感性而過度分泌所致。(2)胰島素抵抗和高胰島素血癥直接促進(jìn)垂體細(xì)胞分泌PRL。對于PCOS患者，其PRL的增高僅是實驗室檢查的一種表現(xiàn)，治療上還是按PCOS治療。

特發(fā)性HPL是未查出原因，并尚未發(fā)現(xiàn)垂體瘤的功能性PRL增高，其很可能隱藏著一些尚未能發(fā)現(xiàn)的PRL微腺瘤，可小劑量溴隱亭維持血PRL，注意監(jiān)測血清PRL。

我們的研究發(fā)現(xiàn):PRL＞100 μg/L多由 PRL瘤引起，PRL＞(500～1 000)μg/L一般為PRL大腺瘤，PRL＜(50～100) μg/L大部分是其他原因或垂體或垂體旁的其他腫瘤，但值得注意的是PRL＜100 μg/L者不能完全除外PRL瘤，如瘤體發(fā)生囊性變、出血、壞死，我們發(fā)現(xiàn)1例PRL大腺瘤，因垂體卒中PRL＜100 μg/L。

藥物引起的HPL，無需治療，停藥觀察PRL均可降至正常。HPL可引起骨質(zhì)量丟失，主要是發(fā)生在椎體和股骨的骨質(zhì)疏松，對橈骨遠(yuǎn)端的皮質(zhì)影響較少［4］，因HPL可造成性腺功能減退，雌激素水平降低至骨量減少，另外PRL本身對骨細(xì)胞的生長和礦化有抑制作用［5］，治療首選DA受體激動劑而不是雌激素。HPL的病因多種，臨床表現(xiàn)多樣，要根據(jù)不同的病因制定治療方案。

1 史軼繁主編.協(xié)和內(nèi)分泌與代謝學(xué).第1版.北京:科學(xué)出版社，1999.700-701.

2 郭英華，倫立民，初開秋，等.應(yīng)用高效液相色譜法測定陰道溴隱亭殘留量.中華婦產(chǎn)科雜志，1996，31:568.

3 Velázquez-Chávez FJ，Tapia-González Mde L，González-Bárcena D.Usefulness of cabergoline in patients with prolactinemia and resistant or intolerant to bromocriptine.Cir，2009，77:173-177.

4 Shibli-Rahhal A，Schlechte J.The effects of hyperprolactinemia on bone and fat.Pituitary，2009，12:96-104.

5 Seriwatanachai D，Krishnamra N，van Leeuwen JP.Evidence for direct effects of prolactin on human osteoblasts:Inhibition of cell growth and mineralization.Journal of Cellular Biochemistry，2009，107，677-685.