康春蓉

藥物經(jīng)過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑進(jìn)入機(jī)體后，伴隨著一系列的體內(nèi)過程而發(fā)揮治療作用。其中，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化是藥物代謝的主要途徑，主要靠肝臟微粒體藥物代謝酶(簡稱肝藥酶)來完成。因此，掌握肝藥酶對藥物作用的影響對臨床用藥具有重要的指導(dǎo)意義［1］。

1 藥物的生物轉(zhuǎn)化與藥物代謝酶

各種藥物和有機(jī)毒物對機(jī)體來說都是異物。它們和蛋白質(zhì)、脂肪、糖類不同，進(jìn)入機(jī)體后既不能轉(zhuǎn)變成制造細(xì)胞的原料，又不能徹底分解用作能源。生物體只能將這些異物排出體外，有時是直接的，但通常是經(jīng)過生化反應(yīng)如氧化、還原、水解等［2］轉(zhuǎn)化成較易排泄的形式排出體外。這種轉(zhuǎn)化可使其藥理作用減弱甚至完全消失，故也稱為解毒作用。

藥物的解毒作用主要在肝臟進(jìn)行，是由存在于肝臟的肝藥酶來完成的。肝藥酶存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體內(nèi)，是一個混合功能氧化酶系，在藥物代謝中起著重要的催化作用。此外，哺乳動物的肝微粒體內(nèi)尚含有水解酶、還原酶等有機(jī)異物的轉(zhuǎn)化酶類，因此微粒體是進(jìn)行有機(jī)異物轉(zhuǎn)化的重要場所。

2 影響藥物代謝酶作用的因素

藥物代謝酶的活性除受種屬、性別、年齡、個體差異、營養(yǎng)狀態(tài)等影響外，還受體內(nèi)異物(藥物)的影響。

有的藥物可使藥酶的絕對量增加或使其活性增強(qiáng)，這種作用稱為酶促作用，其作用的結(jié)果是加速藥物的代謝，使藥物作用減弱或縮短藥物作用時間。有研究證明有200多種化合物可使藥酶活性增強(qiáng)。這些藥物大多是脂溶性化合物，能夠激活肝藥酶，加速藥物代謝，這些藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑［2］。長期使用藥酶誘導(dǎo)劑如巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、乙醇、利福平等，不僅能加速它們自身的代謝，還能加速許多同服的藥物和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝。如果酶誘導(dǎo)劑突然停用，對患者易產(chǎn)生有生命危險的毒性反應(yīng)。

有的藥物可抑制藥酶的活性或減少藥酶的合成，這種作用稱為酶抑作用，其作用結(jié)果是延緩藥物的代謝，使藥物作用時間延長，甚至發(fā)生毒性作用。通常認(rèn)為引起這種類型的藥物相互作用的主要機(jī)制為可逆的競爭性抑制酶活性。當(dāng)抑制劑在酶的作用部位達(dá)到足夠濃度時就能產(chǎn)生可逆競爭性抑制作用，使用抑制劑在24 h內(nèi)其抑制作用達(dá)高峰，停用后其作用迅速消失。西米替丁、鈣拮抗劑、保泰松、苯黃唑同、磺胺類藥物、異煙肼、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氯霉素、氮唑類抗真菌藥物均為藥物代謝酶抑制劑。抑制藥物代謝的臨床意義取決于被影響藥物的治療指數(shù)的血藥濃度。例如長期使用苯妥英的血藥濃度是5 mg/L，此血藥濃度的增加會更有利于控制癥狀，而不會產(chǎn)生毒性。如果長期單用苯妥英時其血藥濃度是15 mg/L，當(dāng)合用酶抑制劑時，血藥濃度的增加超出其治療范圍達(dá)60 mg/L時，則可能引起毒性反應(yīng)。

3 臨床意義

臨床用藥應(yīng)充分考慮藥物代謝與毒性和副作用［3-4］。當(dāng)兩種以上藥物同時應(yīng)用時，其中一種藥物可能成為另一種藥物代謝酶的誘導(dǎo)劑，使酶的活性升高或降低。如活性升高，則加速了藥物代謝，如酶的誘導(dǎo)劑巴比妥類與雙香豆素抗凝藥、苯妥英鈉、洋地黃毒苷、氫考、睪丸酮等配伍應(yīng)用，可加速這些藥物的代謝使其作用減弱。有些藥物有自身的酶促作用，如苯巴比妥、安眠酮等，這樣隨著用藥時間的延長，藥酶的活性隨之增加，從而使藥物的用量逐漸加大，這就是產(chǎn)生耐受性的原因之一?？梢种聘嗡幟富钚缘乃幬锶绻喜?yīng)用時，能引起毒性反應(yīng)或產(chǎn)生副作用。如氯霉素有酶抑作用，可抑制許多藥物如苯妥英鈉在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化，兩藥合用時可使后者在血中濃度增高4～6倍，引起毒性反應(yīng)。如對某結(jié)核患者采用雷米封、鏈霉素和乙胺丁醇聯(lián)合治療，因仍然持續(xù)高燒，又加用了利福平，6 d后患者出現(xiàn)黃疸及煩躁、譫妄等癥狀，又加用了苯巴比妥和水合氯醛，最后患者死亡。死后肝穿病檢發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞廣泛變性和壞死，這是因為該患者同時應(yīng)用了三種藥酶誘導(dǎo)劑即利福平、苯巴比妥和水合氯醛，使雷米封加速代謝成對肝臟毒性較強(qiáng)的乙酰肼，再加上雷米封本身的肝臟毒性反應(yīng)，因而造成肝臟中毒而死亡。

藥物配伍應(yīng)用可出現(xiàn)酶的誘導(dǎo)作用，從而產(chǎn)生解毒與致毒的兩重性，因此臨床合并用藥時，應(yīng)合理配伍，使其發(fā)揮協(xié)同作用，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

［1］ 閆正青，柏柳枝.藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因及對策.中國校醫(yī)，2009，23(3):337-338.

［2］ 劉彥卿，洪燕君，曾蘇.代謝性藥物-藥物相互作用的研究.浙江大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009，38(2):215-224.

［3］ 曾蘇.加強(qiáng)藥學(xué)領(lǐng)域中藥物代謝的研究.浙江大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2008，37(2):109-112.

［4］ 柴翠云.藥物配伍禁忌研究.科學(xué)大眾，2009，6，155.