威廉姆斯

高血壓年度回顧

威廉姆斯

引言

眾多降壓治療的大型臨床試驗(yàn)的研究報(bào)告，使得2008年成為不同尋常的一年。因此，對(duì)2008年高血壓的回顧，重點(diǎn)集中在這些臨床試驗(yàn)以及它們對(duì)今后的防治指南可能產(chǎn)生的影響。當(dāng)然，還有一些其他的重要報(bào)導(dǎo)，比如，高血壓的全球負(fù)擔(dān)，家庭自測(cè)血壓的推薦建議，飲食因素對(duì)高血壓發(fā)病率的影響，頑固性高血壓以及在總體上改善血壓控制的治療戰(zhàn)略。

與高血壓發(fā)病率和死亡率相關(guān)的全球負(fù)擔(dān)

全球疾病負(fù)擔(dān)2000研究（Global Burden of Disease 2000 study）對(duì)可歸因于血壓升高的心血管疾病以及死亡負(fù)擔(dān)進(jìn)行了估計(jì)，最近又作出了更新，其中納入了更多新近的國(guó)家級(jí)資料。假定在一定時(shí)間內(nèi)，其他的疾病危險(xiǎn)因素保持不變，使已經(jīng)升高的收縮壓（SBP≥115mmHg）下降，可以降低平均疾病的風(fēng)險(xiǎn)率，因此我們把人群的疾病負(fù)擔(dān)歸因于血壓的升高。

在2001年，全球760萬人的死亡可歸因于收縮壓的升高，約占全球總死亡人數(shù)的14%。大約54%的腦卒中與47%的缺血性心臟病歸咎于高血壓。大多數(shù)（大約80%）血壓相關(guān)疾病發(fā)生于低中收入國(guó)家，而且多半發(fā)生在工作年齡的人群（45～69歲）。這一調(diào)查結(jié)果表明，自2000年以來，全球已有超過6,000萬人死于高血壓。有趣的是，人們很少關(guān)注這一全球的燃眉危機(jī)，卻對(duì)新近的流感而恐慌。又有多少醫(yī)務(wù)工作者知道他們的確切血壓？

該研究報(bào)導(dǎo)的另一個(gè)有趣方面是，將近一半的血壓相關(guān)性疾病的死亡，可歸因于血壓控制于理想收縮壓（在這篇報(bào)道中界定為≤115mm Hg）與指南中的臨床干預(yù)界限值（140/90mmHg）之間。因此，構(gòu)成血壓相關(guān)性疾病人群負(fù)擔(dān)的一個(gè)重要組成部分是不理想的血壓控制（也就是說收縮壓在115mmHg至140mmHg之間），但是對(duì)于此，我們沒有證據(jù)表明如果進(jìn)一步的降低血壓是否會(huì)有臨床獲益。這使我們面臨著臨床和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)的挑戰(zhàn)：1）對(duì)這類人群進(jìn)行治療，我們能否獲得臨床收益？2）以成年人口為主的這類人群是否能接受并且負(fù)擔(dān)的起這種治療？

家庭血壓監(jiān)測(cè)（HBPM）

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)表了“立即行動(dòng)起來(call to action)”的聲明，為了克服傳統(tǒng)診室測(cè)量血壓的局限性，建議更為廣泛的應(yīng)用家庭血壓監(jiān)測(cè)，而且表明家庭血壓監(jiān)測(cè)比門診血壓監(jiān)測(cè)更為經(jīng)濟(jì)實(shí)用。這篇研究報(bào)導(dǎo)建議，家庭血壓監(jiān)測(cè)應(yīng)成為血壓監(jiān)測(cè)的固定組成部分，根據(jù)患者手臂的粗細(xì)選擇正確大小的袖帶，利用示波血壓監(jiān)測(cè)儀對(duì)高血壓和可疑高血壓患者進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)。我們建議一周內(nèi)，早、晚于坐位休息狀態(tài)時(shí)測(cè)量2～3次血壓，分別取其平均值。一般來說建議記錄≥12個(gè)讀數(shù)來幫助作出臨床判斷。這種方法在歐洲應(yīng)用廣泛，在去年高血壓的回顧性分析中，探討了歐洲家庭血壓監(jiān)測(cè)的指南。不斷地有證據(jù)表明，家庭血壓監(jiān)測(cè)可能是靶器官損害的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，而且可以減少“白大褂效應(yīng)” ，還可以發(fā)現(xiàn)“隱性高血壓”。大多數(shù)指南界定家庭血壓監(jiān)測(cè)的正常值為平均血壓低于135/85 mmHg。日本的家庭血壓監(jiān)測(cè)指南界定家庭自測(cè)血壓低于125/75 mmHg 為正常血壓，≥135/85 mmHg為高血壓。英國(guó)的高血壓協(xié)會(huì)認(rèn)為家庭平均自測(cè)血壓水平＜130/85 mmHg 為正常。世界衛(wèi)生組織及國(guó)際高血壓協(xié)會(huì)（WHO／ISH）高血壓處理指南建議家庭自測(cè)血壓的正常高限是125/80 mmHg,而2007年歐洲高血壓學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESH/ESC) 高血壓防治指南，建議將高血壓界定為收縮壓≥130～135mmHg和/或舒張壓≥85 mmHg。因此，這些指南雖具有相似之處，但仍沒有達(dá)成國(guó)際共識(shí)。絕對(duì)大多數(shù)患者適合進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測(cè)，但需要有技術(shù)指導(dǎo)。家庭血壓監(jiān)測(cè)不適合于那些有心房纖顫或者嚴(yán)重心律失常的患者，因?yàn)闀?huì)引起較大的血壓測(cè)量誤差。

營(yíng)養(yǎng)方面：食用低脂肪乳制品可以預(yù)防高血壓

人們對(duì)低脂乳制品與高血壓之間的關(guān)系非常關(guān)注。一項(xiàng)來自弗雷明漢的交叉橫斷面研究結(jié)果顯示，在學(xué)齡前有輕度收縮壓升高的兒童，每天飲用2份或更多份乳制品，在成年時(shí)收縮壓會(huì)有所下降。其他的研究結(jié)果也表明，低脂乳制品的飲用與代謝綜合征、2型糖尿病以及心血管疾病的發(fā)生呈逆相關(guān)。最近的一個(gè)中老年婦女的前瞻性大規(guī)模隊(duì)列研究也證明，低脂乳制品的攝入可以降低高血壓的發(fā)病率。這是一種中等強(qiáng)度的相關(guān)性，獨(dú)立于其他高血壓的已知危險(xiǎn)因素。有趣的是，在含脂量較高的乳制品中并非如此，這表明，乳制品中脂肪的含量影響了這種關(guān)系的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。

維生素D影響鈣的吸收，飲食中鈣和維生素D的含量也與高血壓的發(fā)生率存在一種負(fù)相關(guān)關(guān)系。而且，通過調(diào)整乳制品中鈣的含量，低脂乳制品的攝入與高血壓發(fā)生率之間的相關(guān)關(guān)系明顯減弱，這就顯示出鈣在低脂乳制品的攝入與高血壓發(fā)生率的關(guān)系中的重要性。有趣的是，如果補(bǔ)充含鈣和維生素D的營(yíng)養(yǎng)品就不會(huì)減弱這種相關(guān)性。雖然尚不明確為何高脂乳制品的攝入減弱上述關(guān)系，可想而知的是大量的飽和脂肪酸會(huì)減少心血管獲益，和或影響腸道對(duì)鈣的吸收。這些研究指出了低脂乳制品的攝入在高血壓和冠心病的初級(jí)預(yù)防中的重要性，這為美國(guó)農(nóng)業(yè)部制定的《2005年飲食指南》中大多數(shù)美國(guó)人應(yīng)當(dāng)增加乳制品的攝入量至每天3份的這一建議提供了證據(jù)。這些新的研究資料表明，此項(xiàng)建議強(qiáng)調(diào)攝入的乳制品為低脂乳制品。如果此項(xiàng)建議得以實(shí)施，將會(huì)在公共衛(wèi)生領(lǐng)域產(chǎn)生重大的影響。

最新的降壓試驗(yàn)研究以它們的臨床意義

2008年有5項(xiàng)有關(guān)降壓藥物的大型臨床試驗(yàn)研究出爐。這些研究解決了一些基本問題，無疑為將來的降壓治療方案提供了重要信息。下面我們介紹這幾個(gè)臨床試驗(yàn)以及它們的影響。

ONTARGET研究：替米沙坦單用或與雷米普利聯(lián)用的全球終點(diǎn)研究

ONTARGET研究提出了兩個(gè)重要問題：1）血管緊張素受體拮抗劑（ARB）替米沙坦，在降低心血管危險(xiǎn)方面與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）雷米普利的作用哪個(gè)更具優(yōu)勢(shì)？2）在預(yù)防心血管事件的發(fā)生中，雷米普利與替米沙坦的聯(lián)合應(yīng)用，是否比單獨(dú)應(yīng)用雷米普利可獲得更多的臨床收益？

這項(xiàng)研究入選了25,620例研究對(duì)象，與HOPE試驗(yàn)（心臟后果預(yù)防評(píng)估）的研究人群非常相似，即來自40個(gè)國(guó)家的733個(gè)中心，年齡大于55歲的冠心病或糖尿病且存在其他危險(xiǎn)因素但無心衰依據(jù)的高?；颊?。HOPE試驗(yàn)研究ACEI對(duì)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的降低情況，也就說研究ACEI對(duì)那些有心血管疾病或高危糖尿病但沒有心衰證據(jù)患者的影響。ONTARGET實(shí)驗(yàn)人群的平均年齡是66.5歲，63%是女性，85%有心血管疾病，69%患有高血壓，38%是糖尿病患者。然而與HOPE研究人群相比，在ONTARGET研究中有很多患者正在接受降低心血管危險(xiǎn)因素的治療措施，如他汀類藥物（62%），抗血小板治療（82%），β受體阻滯劑（57%），利尿劑（28%）。ONTARGET 研究的初期研究結(jié)果與HOPE實(shí)驗(yàn)是相似的，主要復(fù)合終點(diǎn)包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、因充血性心力衰竭而住院。中期隨訪研究是56個(gè)月。ONTARGET 研究一個(gè)有趣的設(shè)計(jì)特點(diǎn)是在隨機(jī)分組前，有3周導(dǎo)入期，在此期間病人接受低劑量雷米普利治療，然后再加用替米沙坦到耐受量。隨機(jī)分配到導(dǎo)入期的患者，12%退出試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)分組時(shí)的平均血壓是148/82 mmHg，在實(shí)驗(yàn)期間的各組收縮壓舒張壓的下降程度分別是：雷米普利組-6.0/4.6 mmHg，替米沙坦組-6.9/5.2 mmHg，兩者合用組-8.4/6.0 mmHg，差異雖小，但意義重大.

每天80mg替米沙坦組與每天10mg雷米普利組相比，在主要終點(diǎn)上替米沙坦組并不劣于雷米普利組。對(duì)微小的血壓差異進(jìn)行校正后，這一結(jié)論仍然成立。我們?cè)賮砜蠢酌灼绽?lián)合替米沙坦組與單獨(dú)應(yīng)用雷米普利組之間的差別，讓人感到驚訝的是，雖然聯(lián)合治療的降壓效果更好，但聯(lián)合治療的主要終點(diǎn)事件并不優(yōu)于雷米普利組。此外，聯(lián)合治療依從性差以及有更多副作用發(fā)生，尤其是對(duì)腎臟的損害.

ONTARGET試驗(yàn)表明，ARB在預(yù)防高危人群心血管事件的發(fā)生方面其療效與ACEI相當(dāng)，但具有更好的耐受性，在治療中的依從性更好。較好的耐受性有可能被ONTARGET試驗(yàn)所低估，因?yàn)樵谠囼?yàn)中，有12%的患者因無法耐受低劑量的實(shí)驗(yàn)性治療而被清除出組。以前有Meta分析表明，ARB在預(yù)防心肌梗死中的作用不及ACEI，現(xiàn)在ARB非劣性的研究結(jié)果對(duì)此提出了挑戰(zhàn)。ONTARGET的研究結(jié)果為臨床醫(yī)生提供了依據(jù)，大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究表明，沒有任何跡象表明在預(yù)防心梗的發(fā)生中ARB具有劣勢(shì)。因此，一般而言，ARB可以被視為作用與ACEI相當(dāng)且具有更好耐受性的ACEI替代藥物。

ARB治療組與ACEI治療組相比，血壓下降更為明顯，而且耐受性更高，但ARB并沒有表現(xiàn)出更好的治療效益，尤其在預(yù)防中風(fēng)這一方面。我們需要對(duì)這些研究結(jié)果做以下考慮。首先,這個(gè)研究報(bào)道的數(shù)據(jù)僅體現(xiàn)平均血壓的變化,因此有可能造成這樣的假象，基礎(chǔ)血壓值越高的患者血壓下降更為明顯，而基礎(chǔ)血壓較低的患者并沒有獲得臨床效益，甚或受損。因此有效效果表現(xiàn)為陰性結(jié)果。隨后依據(jù)基礎(chǔ)血壓值以及實(shí)驗(yàn)中血壓的變化程度進(jìn)行了分層，對(duì)這一假說進(jìn)行了分層評(píng)估分析。第二，另一個(gè)值得關(guān)注的是，ONTARGET研究人群的基礎(chǔ)血壓水平并不是特別高，且很多患者正在接受降壓治療。之前的研究結(jié)果表明，在24小時(shí)內(nèi)替米沙坦比雷米普利具有更加顯著地降壓效果。毫無疑問，那些研究是在血壓明顯升高的患者中進(jìn)行的，替米沙坦的降壓優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在強(qiáng)大的降壓能力上。ONTARGET研究人群不同，因此可能會(huì)產(chǎn)生不同的潛在結(jié)果。在這方面，ONTARGET研究的附屬研究，對(duì)研究人群24小時(shí)血壓值進(jìn)行分析非常有意義。第三，這項(xiàng)研究仍然不能肯定對(duì)這種人群進(jìn)行積極降壓治療是否可以獲益，強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)行更深入的研究，探討基礎(chǔ)血壓水平并不是很高的冠心病高危人群降壓治療的安全性以及有效性。

ONTARGET研究表明，ACEI與ARB聯(lián)用，沒有明顯益處而且具有潛在危害，這樣的結(jié)果對(duì)人們產(chǎn)生了深刻的影響。它有效地阻礙了制藥公司對(duì)這種組合的推廣應(yīng)用，并提醒醫(yī)生在臨床日常工作中要慎重聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB。然而在有一些情況下，仍然需要二者聯(lián)合，如嚴(yán)重心力衰竭的患者以及慢性進(jìn)展性腎臟疾病和大量蛋白尿的患者，但這需要權(quán)衡利弊，正如下文對(duì)二者在腎臟疾病應(yīng)用中所探討的那樣。ONTARGET的研究結(jié)果也提出了這樣一個(gè)有趣的問題，是否其他治療方案可以對(duì)RAS系統(tǒng)進(jìn)行雙重阻滯，也就是說ACEI或ARB加一種直接腎素抑制劑是否更加有效。正在應(yīng)用阿利吉侖（aliskiren）進(jìn)行試驗(yàn)研究來解決這些重要問題，阿利吉侖是一種直接腎素抑制劑，它被應(yīng)用于已經(jīng)接受ACEI或ARB藥物治療的心力衰竭或糖尿病腎病患者的臨床試驗(yàn)中。

雙重RAS系統(tǒng)阻滯劑的應(yīng)用與腎臟疾病：是否達(dá)到目標(biāo)？

ONTARGET研究的進(jìn)一步研究驗(yàn)證了替米沙坦、雷米普利以及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)降低尿蛋白和主要終點(diǎn)事件（透析、血清肌酐的倍增、死亡）的影響。替米沙坦（1,147例[13.4%]）組與雷米普利（1,150例[13.5%]）組主要終點(diǎn)相似，但聯(lián)合治療組顯著增加（1,233 [14.5%]）。在所有實(shí)驗(yàn)組中尿白蛋白/肌酐比值均有所增加，但二者聯(lián)合應(yīng)用組增加最少。此外，發(fā)生微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)替米沙坦組與雷米普利組相似，但二者聯(lián)合應(yīng)用組新發(fā)微量蛋白尿的機(jī)率明顯減少。因此，似乎對(duì)于蛋白尿的治療效果與主要終點(diǎn)事件相矛盾。這迅速在腎臟病學(xué)的研究領(lǐng)域激起浪花，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)腎臟疾病治療的圣杯，即聯(lián)合應(yīng)用腎臟保護(hù)劑可以有效地降低尿蛋白。在對(duì)腎臟的研究結(jié)果做出簡(jiǎn)單結(jié)論之前，我們需要注意很多重要方面。1） ONTARGET腎臟研究的主要終點(diǎn)事件主要為死亡。進(jìn)展到慢性透析或者血清肌酐成倍增加的患者，兩組之間無明顯的差別。這是一個(gè)非常重要的信息，顯示出有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和/或患有糖尿病的患者,無論是否存在大量蛋白尿或腎功能損害,更有可能在達(dá)到腎臟終點(diǎn)前已經(jīng)死亡。2）在ONTARGET試驗(yàn)研究中，在基線水平時(shí)有顯著腎功能損傷的患者所占的比例就是低的，在25,000人中只有98個(gè)患者進(jìn)展到慢性透析，而且在這個(gè)研究中對(duì)腎臟疾病進(jìn)展的監(jiān)察不像專門的腎臟研究中那樣嚴(yán)格。因此,ONTARGET腎臟研究不能推翻先前大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所證明的RAS阻滯劑的應(yīng)用可以延緩糖尿病腎病或非糖尿病腎病進(jìn)展到更嚴(yán)重的程度(即患者的腎小球?yàn)V過率＜60ml/min，蛋白尿＞300mg/d)。3）二者聯(lián)合治療組中發(fā)生腎臟終點(diǎn)事件如腎臟透析的患者，可能是由于更強(qiáng)的RAS阻滯因容量平衡急性紊亂而導(dǎo)致急性腎衰，而不是因加速了慢性腎臟損傷的進(jìn)程?；仡欉@些研究數(shù)據(jù)，得出這樣的一個(gè)結(jié)論，二者聯(lián)合治療組與其他治療組相比，進(jìn)行腎臟透析的的重大差別主要表現(xiàn)為急性腎臟透析而非慢性腎臟透析。

綜上所述，ONTARGET的腎臟研究結(jié)果表明，ACEI與ARB的聯(lián)合應(yīng)用沒有優(yōu)勢(shì)，不能常規(guī)應(yīng)用于有慢性腎臟疾病、有低水平蛋白尿的患者以及任何有可能發(fā)展為終末期腎病的患者。對(duì)于這些病人來說,應(yīng)用最佳劑量的ACEI或ARB作為他們降壓治療方案的一部分更為合適。對(duì)于晚期腎病和大量蛋白尿的患者，需要進(jìn)一步的研究來界定ACEI/ARB聯(lián)合治療或其他進(jìn)一步增加RAS系統(tǒng)阻滯的其他聯(lián)合治療方案在這些患者中的治療地位。ONTARGET研究沒有阻礙這些研究，事實(shí)上推動(dòng)了這些研究的進(jìn)展。

人們開始轉(zhuǎn)向其他對(duì)RAS系統(tǒng)進(jìn)行雙重阻滯的聯(lián)合治療方案保護(hù)腎臟，AVOID研究（阿利吉侖對(duì)糖尿病腎病患者尿蛋白影響的研究）入選了599名糖尿病腎病的患者，Parving 等人最近對(duì)AVOID研究結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道。這些患者的GFR為68 ml/min/1.73 m2,A/C比值為500，有明確的蛋白尿指征。這些患者除其他的降壓治療方案外,全部接受最小推薦劑量的氯沙坦，100mg/d，平均血壓控制在135/78 mmHg。而后，在當(dāng)前治療的基礎(chǔ)上，這些患者被隨機(jī)分組，一組加用阿利吉侖300mg/d，另一組給予相應(yīng)的安慰劑治療。這樣就比較了RAS系統(tǒng)雙重阻滯劑組（腎素阻滯劑與ARB聯(lián)合應(yīng)用組）與ARB聯(lián)合安慰劑組之間的差別。研究的主要結(jié)果為，隨機(jī)分組后6個(gè)月，患者晨尿中A/C比值降低。加用阿利吉侖治療組，平均尿液A/C水平降低了20%。而且兩組之間血壓變化水平僅有微小的差別（－2/1 mmHg，阿利吉侖組略具優(yōu)勢(shì)），此外,二者在不良反應(yīng)發(fā)生率上并沒有明顯差異。對(duì)應(yīng)用RAS系統(tǒng)阻滯劑的慢性腎功能不全患者，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀水平，試驗(yàn)中嚴(yán)重高血鉀事件的發(fā)生率極低（阿利吉侖與ARB聯(lián)合應(yīng)用組4.7%，安慰劑聯(lián)合ARB組1.7%），而且高血鉀的發(fā)生都是暫時(shí)性的，因此有極少的病人因此而被迫退出試驗(yàn)。這些結(jié)果是鼓舞人心的，我們非常感興趣的是，正進(jìn)行的糖尿病腎病患者的臨床研究是否可以證明ARB聯(lián)合阿利吉侖的雙重RAS系統(tǒng)阻滯劑的應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用ARB更具優(yōu)勢(shì)。

TRANSCEND 研究（替米沙坦在不耐受ACEI的心血管病患者中應(yīng)用的評(píng)估）

TRANSCEND 研究是ONTARGET研究的平行研究，共篩選了6,666例與ONTARGET研究的入選人群大致相似但不能耐受ACEI的患者。患者被隨機(jī)分配到80mg/d替米沙坦治療組以及安慰劑對(duì)照組。主要終點(diǎn)與ONTARGET研究的終點(diǎn)大致相似（如前所述）?；颊呋€的平均血壓為141/82 mmHg,76%的患者有高血壓,大多數(shù)患者接受其他降壓藥物的輔助治療，平均隨訪時(shí)間為56個(gè)月。在試驗(yàn)過程中血壓水平的變化分別為替米沙坦組降低4 mmHg,安慰劑組降低2.2 mmHg，替米沙坦組優(yōu)于安慰劑組。替米沙坦組(15.7%)比安慰劑組(17%)主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率低,但無顯著差異。對(duì)主要終點(diǎn)的組成成分進(jìn)行回顧分析，顯示替米沙坦組比安慰劑組更少發(fā)生心梗、卒中，但亦無顯著差異。兩組在減少糖尿病及左室肥厚的發(fā)生中也無顯著差別。兩組間總死亡率、心血管死亡人數(shù)、因心力衰竭住院治療的人數(shù)相似。這個(gè)結(jié)果或許會(huì)讓許多人大吃一驚,人們認(rèn)為在減少心血管事件發(fā)生中，積極的降壓治療應(yīng)當(dāng)比安慰劑更有效果。而且，常見的單一降壓治療的研究數(shù)據(jù)表明有效地降壓治療與安慰劑相比結(jié)果差別很大。下面是出現(xiàn)這種結(jié)果的一些解釋。第一,在通常情況下，當(dāng)有效地降壓藥物與安慰劑做對(duì)照研究的時(shí)候，盡管試驗(yàn)為隨機(jī)雙盲的，但是添加治療在安慰劑組中所發(fā)揮的作用更大一些，這就縮小了兩者之間的預(yù)期差異。顯然，在TRANSCEND試驗(yàn)中也是如此：安慰劑組與替米沙坦組相比，同時(shí)應(yīng)用了更多的ARB、利尿劑、CCB類藥物。這將減少兩組間血壓的差異，因此不利于在主要研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)兩者的差別。這種混雜治療，即添加療法，已經(jīng)在SCOPE試驗(yàn)研究（老年人認(rèn)知和預(yù)后研究）中就發(fā)生過，在老年高血壓患者中比較坎地沙坦組與安慰劑對(duì)照組的療效，兩者之間的差別比預(yù)期的要小，也得到了陰性結(jié)論。第二，降壓治療被寄期望于減少心衰住院率，但是在TRANSCEND 研究中，治療組與安慰劑組的心衰住院率之間沒有差別。這種結(jié)果很有可能是因?yàn)榘参縿┙M加用了利尿劑。既然心衰住院率是作為這項(xiàng)試驗(yàn)的主要研究結(jié)果的的第二大組成成分，這就可能更進(jìn)一步的減弱了研究效果。第三，總的來說，由于上述原因以及試驗(yàn)的樣本數(shù)量、持續(xù)時(shí)間，TRANSCEND 研究看似缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。這項(xiàng)研究與HOPE實(shí)驗(yàn)的研究人群以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案相似，TRANSCEND 研究（5,926例患者）很難達(dá)到與HOPE研究（9,000例患者）相當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)效力。另外TRANSEND研究人群接受了更好的支持治療，例如，他汀類藥物以及抗血小板藥物的應(yīng)用，因此，與HOPE實(shí)驗(yàn)相比心血管事件發(fā)生率較低。所以得出這樣的一個(gè)結(jié)論，TRANSEND研究的結(jié)果“看似”缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。銘記這一點(diǎn)，ONTARGET 研究結(jié)果就變得尤為重要，而且ONTARGET研究證明了在替米沙坦與雷米普利一比一的比較中，替米沙坦具有非劣性。

PROFESS試驗(yàn)（腦卒中二級(jí)預(yù)防有效性試驗(yàn)）與卒中后的降壓治療

PROFESS研究納入了20,332新發(fā)腦卒中的患者，分別應(yīng)用替米沙坦以及安慰劑，進(jìn)行比較研究。研究的主要終點(diǎn)是卒中的復(fù)發(fā)。納入研究的平均時(shí)間僅僅為卒中發(fā)生后15天，平均隨訪時(shí)間為2.5年。替米沙坦治療組與安慰劑組血壓僅分別下降了3.2/2.0 mmHg，也比預(yù)期的值要小，二者之間血壓下降無明顯差別。盡管替米沙坦治療組腦卒中復(fù)發(fā)、心血管事件發(fā)生、新發(fā)糖尿病的機(jī)率比對(duì)照組略低，但主要終點(diǎn)事件卻沒有差別。這樣的研究結(jié)果令我們感到震驚，因?yàn)橄惹暗难芯咳鏟ROGRESS 研究（培哚普利預(yù)防中風(fēng)發(fā)作的研究），表明降低血壓是減少卒中復(fù)發(fā)的有效措施。因此，我們?nèi)绾谓忉屵@樣的結(jié)果？首先，PROGRESS研究的血壓基礎(chǔ)水平稍微高一些，血壓下降也更為顯著(－12.3/5.0 mmHg)。這是因?yàn)樵赑ROGRESS研究中，對(duì)于大多數(shù)研究人群，聯(lián)合應(yīng)用了ACEI與利尿劑（培哚普利與吲達(dá)帕胺）。實(shí)際上，在PROGRESS研究中僅僅接受培哚普利治療的患者，血壓下降要小一些(－4.9/2.8 mmHg)，沒有明顯減少卒中的復(fù)發(fā)。在PROFESS試驗(yàn)中，替米沙坦組血壓下降值比預(yù)期值小，很有可能是因?yàn)榘参縿┙M添加降壓治療比替米沙坦組要多一些，這就反映出，醫(yī)生改善腦卒中患者降壓方案的重要性。第二，比較PROFESSP研究與ROGRESS研究可以發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)納入到治療組的平均時(shí)間是非常不同的，PROFESS 研究是腦卒中發(fā)生后15天，PROGRESS研究為腦卒中發(fā)生后8個(gè)月，而且隨訪期限是不同的，PROFESSP研究2.5年， PROGRESS 研究4.5年。隨訪期限可能是至關(guān)重要的,因?yàn)樵赑ROFESS研究中，在大約隨訪兩年的時(shí)候，替米沙坦組與安慰劑組相比研究結(jié)果開始出現(xiàn)差別，顯示出替米沙坦組更具優(yōu)勢(shì)。事實(shí)上,我們先前的研究，如HOPE研究與LIFE研究（氯沙坦對(duì)高血壓患者的生存研究），最終都證實(shí)了ACEI或ARB的顯著優(yōu)勢(shì)，尤其是在預(yù)防中風(fēng)發(fā)作上，但在這些研究的第一年，并沒有看到各治療組之間存在任何差別，表明了長(zhǎng)期隨訪的重要性?；蛟S在隨訪2.5年的PROFESS 研究中，僅僅是因?yàn)闀r(shí)間太短而沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)果之間的重大差別，特別是兩組之間比預(yù)期要小的這種血壓差別。第三，PROFESS研究采用了析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)不同的抗血小板治療方案進(jìn)行了比較，沒有證據(jù)表明在這些治療措施之間存在干擾，因此，不大可能會(huì)影響研究結(jié)果。

TRANSCEND 研究與PROFESS研究中，某些令人意外的結(jié)果分別可以解釋為統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的缺乏以及隨訪時(shí)間不足。上述對(duì)TRANSCEND研究與PROFESS研究結(jié)果的綜合分析，強(qiáng)有力的表明了，無論患者是否存在心衰，替米沙坦組較安慰劑組在降低心血管死亡、心梗以及卒中發(fā)生上均具有明顯優(yōu)勢(shì)。

開始降壓治療是否永遠(yuǎn)都不算晚？HYVET研究為此提供答案

因?yàn)樯腥狈Ω啐g人群降壓治療安全性及有效性的資料，國(guó)際高血壓治療指南對(duì)年齡超過80歲的高血壓患者的治療非常謹(jǐn)慎。高齡人群降壓治療的潛在優(yōu)勢(shì)可能被一些并發(fā)癥如低血壓相關(guān)性暈厥以及死亡所致的損傷所抵消，這是人們的一些顧慮。事實(shí)上，對(duì)超高齡人群降壓治療的初步研究表明，卒中發(fā)生率的降低帶來的益處被死亡率的增加相抵消。權(quán)衡降壓治療的利弊關(guān)系應(yīng)該成為超高齡人群降壓治療的一部分，超高齡人群的降壓治療已經(jīng)完全擺脫了小規(guī)模探索，進(jìn)行了大型的臨床試驗(yàn)研究，因此，我們有充足的依據(jù)指導(dǎo)臨床治療。這些重要問題在研究超高齡人群的降壓治療的HYVET研究中進(jìn)行了探討。HYVET研究（超高齡人群的降壓研究）是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究，納入了來自歐洲、美國(guó)、中國(guó)以及澳大利亞和突尼斯等國(guó)家3,845例年齡≥80歲（平均年齡83.6）并且收縮壓≥160 mmHg（基礎(chǔ)平均血壓水平為173.0/90.8 mmHg）的患者，并隨機(jī)分組。治療組患者每日口服利尿劑（吲達(dá)帕胺緩釋片1.5mg），必要時(shí)加用培哚普利2～4mg，使目標(biāo)血壓值達(dá)到150/80 mmHg。安慰劑組以相同方法給予安慰劑。主要研究終點(diǎn)為致死性以及非致死性腦卒中。研究人群中患有心血管疾病的僅為11.8%，表明這是相對(duì)健康的超高齡人群。治療組血壓約下降到了143.5/75.4 mmHg，安慰劑組下降到了158.5/84 mmHg，平均隨訪1.8年，其血壓水平下降程度不同（治療組較安慰劑組凈下降約15/8.6 mmHg）。由于高齡患者接受降壓治療后總死亡率明顯減少（21%），在數(shù)據(jù)安全及監(jiān)控委員會(huì)的建議下，HYVET研究隨訪1.8年，提早結(jié)束。這樣的研究結(jié)果是出乎我們意料的，因?yàn)樵贖YVET的預(yù)實(shí)驗(yàn)研究中表明，隨血壓下降死亡的可能性增加。研究終止時(shí)，治療組與安慰劑組比較，降低總腦卒中危險(xiǎn)30%(P=0.055)，降低腦卒中死亡危險(xiǎn)39%(P=0.046)，降低總死亡危險(xiǎn)21%(P=0.019)，明顯降低心血管死亡危險(xiǎn)23%，降低心力衰竭危險(xiǎn)64%(具有顯著性差異)。鼓舞人心的是，研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，治療組較少發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這些研究結(jié)果是重要的，很有可能影響未來高血壓指南的制定。值得我們提起注意的是，HYVET的研究人群比同年齡的老年人看起來更健康一些，這就需要臨床醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化治療，時(shí)時(shí)評(píng)估當(dāng)前治療是否使患者獲益。這就是說，對(duì)超高齡人群進(jìn)行降壓治療可以臨床獲益,HYVET研究對(duì)此提供了確切的證據(jù)，這個(gè)問題不再模棱兩可。由于這個(gè)具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn),很多超高齡患者將接受有效地降壓治療。

降壓治療與認(rèn)知功能研究

HYVET研究也包含一個(gè)認(rèn)知功能亞組研究，研究降壓治療與老年癡呆發(fā)生率的影響。結(jié)果表明，治療組發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)低于安慰劑組，但兩者之間無顯著差異，可能是由于隨訪期較短。將HYVET研究與其他一些探討降壓治療與癡呆發(fā)生的安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析后，可得出有效地降壓治療可以降低癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，P值處于臨界概率。然而，我們應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，臨床試驗(yàn)的隨訪時(shí)間較短，而且不可避免的應(yīng)用了較粗略的方法來評(píng)估認(rèn)知功能。筆者認(rèn)為，終生的降壓治療有助于保護(hù)晚年的認(rèn)知功能，如果確實(shí)如此，對(duì)年輕人群進(jìn)行降壓治療將會(huì)變得更為迫切。

高血壓患者心衰事件的發(fā)生: 來自 ALLHAT研究的最新報(bào)道

HYVET研究表明了超高齡高血壓患者接受利尿劑治療心衰的發(fā)生率明顯降低。新近的ALLHAT研究（抗高血壓和降脂治療預(yù)防心臟病發(fā)作試驗(yàn)）強(qiáng)調(diào)了利尿劑對(duì)高齡的高血壓患者心衰發(fā)生率的重要影響。這篇報(bào)道調(diào)查了射血分?jǐn)?shù)正常(≥50%)與射血分?jǐn)?shù)減低（＜50%）患者的心衰住院率。在ALLHAT研究中，42,418名高危高血壓患者被隨機(jī)分配到氯噻酮、氨氯地平、賴諾普利和多沙唑嗪組。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中，1,367名患者中910例因心衰住院的患者符合ALLHAT標(biāo)準(zhǔn)，通過心室增強(qiáng)造影、超聲心動(dòng)圖和放射性核素來評(píng)價(jià)左心室功能。與氨氯地平（-31%）、賴諾普利(-26%)、多沙唑嗪 (-47%)相比，氯噻酮能顯著地降低射血分?jǐn)?shù)正?；颊叩男乃グl(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與氨氯地平（-26%）、多沙唑嗪 (-39%)相比，氯噻酮也能降低射血分?jǐn)?shù)減低患者的心衰發(fā)生率。在降低射血分?jǐn)?shù)減低患者的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，氯噻酮與賴諾普利效果相當(dāng)。這個(gè)研究結(jié)果也給了人們一個(gè)清醒的意識(shí)，高血壓患者發(fā)生心力衰竭會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。在ALLHAT研究中，心臟射血分?jǐn)?shù)減低的患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)(42%)比心臟射血分?jǐn)?shù)正常的患者心衰的發(fā)生率(29%)更高。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了早期合理的控制血壓對(duì)預(yù)防心臟事件的重要性以及在達(dá)到這一目標(biāo)的過程中以利尿劑為基礎(chǔ)的降壓方案的有效性。

高血壓的聯(lián)合治療：使命所致？

繼續(xù)探討有可能對(duì)臨床降壓治療產(chǎn)生影響的大型臨床試驗(yàn)研究，在2008年，ACCOMPLISH研究（高血壓患者聯(lián)合用藥避免心臟事件的研究）發(fā)表了它的主要研究結(jié)果。我們知道，為了達(dá)到理想的降壓效果，需要聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物。盡管如此，大多數(shù)降壓研究集中在初始治療為單藥治療的試驗(yàn)研究，很少關(guān)注聯(lián)合用藥的潛在重要性。ACCOMPLISH研究通過比較兩種復(fù)方降壓制劑，即一種為ACEI（貝那普利）與利尿劑（氫氯噻嗪）復(fù)合制劑，另一種為ACEI（貝那普利）與CCB（氨氯地平）復(fù)合制劑，專門評(píng)估了不同藥物之間聯(lián)合應(yīng)用的重要性。這項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究入組了11,506例平均年齡在68歲的高危高血壓患者；其中60%有糖尿病史，很多患者有心臟病史（23%有心肌梗死病史，36%曾接受冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)），13%患者發(fā)生過腦卒中，類似比例的患者心電圖提示左室肥厚。在隨機(jī)分配以前已有97%的患者接受了降壓治療，75%的患者接受兩種或兩種以上的降壓藥物。除此之外，僅有37.3%的患者基礎(chǔ)血壓水平低于140/90 mmHg，這表明這個(gè)研究群體不僅是具有高危因素，而且血壓水平相當(dāng)高。 ACCOMPLISH研究的主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心絞痛住院、心臟驟停復(fù)蘇及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。在試驗(yàn)研究中，血壓的控制程度是令人印象深刻的，貝那普利/氨氯地平組平均血壓為131.6/73.3 mmHg，與貝那普利/氫氯噻嗪組相比，血壓僅相差1/1 mmHg ，有75%的患者血壓小于140/90 mmHg，達(dá)到了血壓的控制目標(biāo)。經(jīng)隨訪平均36個(gè)月， 由于其效果非常顯著，ACCOMPLISH試驗(yàn)被提前終止。貝那普利/氨氯地平組效果優(yōu)于貝那普利/氫氯噻嗪組，使心血管事件顯著降低20%，所有的復(fù)合終點(diǎn)都呈現(xiàn)出這種趨勢(shì)。這種差別似乎不是由于兩組之間血壓控制水平的不同所致，可以通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)研究來證實(shí)。不管怎樣理解兩組主要終點(diǎn)事件之間的差別，ACCOMPLISH 研究已經(jīng)證明了CCB與ACEI聯(lián)合應(yīng)用或CCB與其他RAS受體阻滯劑聯(lián)用可以有效地治療高危的高血壓患者。

那么,與其他大型試驗(yàn)研究相比，我們應(yīng)該如何看待 ACCOMPLISH 研究的結(jié)果呢？毫無疑問,有些人提出以利尿劑為基礎(chǔ)的降壓時(shí)代將慢慢過去，CCB可能是任何一種聯(lián)合用藥的最佳選擇，也許在這個(gè)特定的研究人群中確實(shí)如此。但需要謹(jǐn)慎考慮這個(gè)實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果是否適用于廣泛人群。盡管研究效果非常顯著，但是不能因?yàn)橐粋€(gè)試驗(yàn)研究而主宰治療指南。我們需要進(jìn)行一些權(quán)衡和臨床實(shí)踐。每位高血壓患者有很多理想的治療方案，一旦需要兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，我們就需要臨床醫(yī)生作出選擇。大多數(shù)醫(yī)生會(huì)選擇RAS受體阻滯劑作為降壓治療的優(yōu)先選擇方案。ACCOMPLISH 研究的試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及大量利尿劑應(yīng)用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，向我們提供了兩種適合與RAS受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用的藥物，即利尿劑和CCB類藥物，或許對(duì)于頑固性高血壓患者可以二者同時(shí)應(yīng)用。

是否應(yīng)當(dāng)把單片復(fù)方制劑作為高血壓的起始治療？

ACCOMPLISH 研究也表明，在這項(xiàng)研究中，不管患者被分到哪個(gè)復(fù)合制劑組治療，均獲得了顯著的血壓改善，70%患者達(dá)到血壓控制目標(biāo)。出現(xiàn)這樣結(jié)果的原因目前尚不明確，但可能與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)良好的統(tǒng)籌性有關(guān)。ACCOMPLISH研究為那些高于目標(biāo)血壓值20/10 mmHg的患者初始治療就應(yīng)當(dāng)用小劑量的單片復(fù)合制劑提供了依據(jù)。在筆者看來,依據(jù)目前的試驗(yàn)依據(jù)，最優(yōu)的聯(lián)合治療方案應(yīng)當(dāng)是RAS受體阻滯劑與CCB藥物或者利尿劑聯(lián)用。這種治療方案可以獲得比單一治療更為顯著的血壓下降。如果新發(fā)的高血壓患者接受這樣的治療，我們應(yīng)當(dāng)關(guān)注其安全性和耐受性。ACCOMPLISH 研究不能論證這個(gè)方面，因?yàn)樵囼?yàn)隨機(jī)化分組之前，幾乎所用的患者都已經(jīng)接受過降壓治療。

頑固性高血壓

如果同時(shí)應(yīng)用三種不同種類的降壓藥物都不能使血壓降到目標(biāo)值，我們稱之為頑固性高血壓。事實(shí)上，這三種藥物中應(yīng)當(dāng)包含利尿劑，而且每種藥物都應(yīng)用到了最大劑量。這種情況通常易于出現(xiàn)在老年患者以及肥胖患者，也常出現(xiàn)于糖尿病患者、慢性腎臟疾病患者以及有靶器官損傷的患者，即高危人群。這些人群如果血壓控制良好將會(huì)非常受益。最近，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)發(fā)表了科學(xué)報(bào)道,探討了頑固性高血壓的評(píng)估與治療。令人感興趣的是,雜志上有一篇新的報(bào)道指出了高血壓患者對(duì)降壓藥物抵抗的共同病理因素是大動(dòng)脈粥樣硬化。在這項(xiàng)研究中，初始頸股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（提示動(dòng)脈硬化）最高的人群，血壓控制水平最差。這項(xiàng)研究表明，頑固性高血壓相關(guān)的很多因素可能通過加速動(dòng)脈老化和硬化而發(fā)揮作用，大動(dòng)脈及其功能特性成為頑固性高血壓的主要因素。這也解釋了為何大多數(shù)頑固性高血壓患者控制最糟糕的是收縮期血壓而非舒張壓。

對(duì)于頑固性高血壓的治療，目前理論基礎(chǔ)薄弱，隨著人口老齡化的增加以及頑固性高血壓患者日益增多，出現(xiàn)了多種治療方案。在頑固性高血壓患者治療的不同時(shí)期采用不同的降壓藥物也反映出了這一點(diǎn)。這些藥物包括選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑以及可樂定的長(zhǎng)效劑型與新型利尿劑。

最近報(bào)道了一種新的治療方案，通過采用射頻消融術(shù)去除支配腎臟的交感神經(jīng)，降低頑固性高血壓患者的血壓。這種方法的合理性在于交感神經(jīng)張力在頑固性高血壓的發(fā)病過程中起著重要作用。通過股動(dòng)脈穿刺和血管造影，將特制的射頻消融導(dǎo)管導(dǎo)入腎動(dòng)脈，發(fā)出射頻能量破壞支配腎臟的交感神經(jīng)。對(duì)50例頑固性高血壓患者進(jìn)行這種治療，隨訪12個(gè)月。只有一例在穿刺部位出現(xiàn)了假性動(dòng)脈瘤，沒有發(fā)生任何其他的腎臟并發(fā)癥。射頻消融術(shù)使收縮壓與舒張壓分別降低20 mmHg 和10 mmHg, 且在12個(gè)月的隨訪期內(nèi)降壓效果持續(xù)存在。這種降壓效果與去年頑固性高血壓治療的回顧性研究中所觀察到的效果相似。腎臟神經(jīng)射頻消融術(shù)似乎是治療頑固性高血壓的新途徑，但是需要進(jìn)行大型的臨床研究來決定其在日常治療中的地位。

指南的治療策略與經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：越簡(jiǎn)單越好

值得關(guān)注的是現(xiàn)代治療指南日益復(fù)雜。這與筆者的原則不相符，筆者認(rèn)為臨床指南簡(jiǎn)單到可以在單頁(yè)紙上寫下來才會(huì)有臨床效果。當(dāng)然，我們應(yīng)當(dāng)詳細(xì)的分析與解釋這單頁(yè)紙的臨床指南是如何制定的，但其治療法則要簡(jiǎn)單易行。英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)(BHS)與英國(guó)臨床優(yōu)化研究所（NICE）聯(lián)合發(fā)布的BHS/NICE《成人高血壓管理指南》就是如此，應(yīng)用A/CD法則，采用了傳統(tǒng)的階梯式治療，并且規(guī)定了治療的等級(jí)以及優(yōu)先選擇的聯(lián)合應(yīng)用藥物。在這方面，加拿大對(duì)與此相似的簡(jiǎn)單的治療法則進(jìn)行了有趣的研究報(bào)道。該研究隨機(jī)指定45名全科醫(yī)師，應(yīng)用簡(jiǎn)單的高血壓治療法則或者現(xiàn)行的加拿大高血壓教育計(jì)劃指南。研究的主要終點(diǎn)是6個(gè)月后患者血壓的達(dá)標(biāo)率。這個(gè)研究中，簡(jiǎn)單的治療法則與BHS/NICE指南相似，都是以應(yīng)用RAS受體阻滯劑為主，也就是說ACEI或ARB與利尿劑或者CCB聯(lián)合應(yīng)用。然而一個(gè)非常重要的差別在于，在加拿大研究中，初始治療即選擇小劑量的ACEI或ARB與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，若血壓控制不達(dá)標(biāo)，第二步再增加聯(lián)合應(yīng)用藥物的劑量直至最大量。下一步才推薦加用CCB類藥物。應(yīng)用簡(jiǎn)單治療法則組比對(duì)照組血壓達(dá)標(biāo)率明顯增高(64.7% vs. 52.7%)。這一研究結(jié)果為指南的制定者提供了重要信息：在現(xiàn)實(shí)世界高血壓的治療中，簡(jiǎn)單與實(shí)用至關(guān)重要。至此，我們對(duì)于高血壓研究這非凡的一年的探討就此結(jié)束。

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 李立琴 蘇勝偶 編譯）

英國(guó)萊切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管科學(xué)系