利夫施茨 等

糖尿病女性的生育問題

利夫施茨 等

我們在對月經(jīng)異常和不孕進行鑒別診斷時需考慮到1型糖尿病和2型糖尿病。糖尿病女性出現(xiàn)初潮延遲和更年期提前時可能造成生育期縮短。生育期發(fā)生的糖尿病與月經(jīng)異常相關(guān)，如月經(jīng)過稀和繼發(fā)性閉經(jīng)。研究發(fā)現(xiàn)，更好的血糖控制和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥可改善這些問題，并能增加生育率甚至使其接近正常人群。持續(xù)月經(jīng)異常的女性，即使已經(jīng)接受了合適的治療，也仍需進一步完善相關(guān)檢查如下丘腦-垂體-卵巢軸和激素檢查、自身免疫性甲狀腺疾病檢查、抗卵巢抗體和雄激素過多癥檢查等。

引言

糖尿病困擾了成千上萬的患者及其家庭。WHO估計全球已有超過1.8億的糖尿病患者，而且到2030年，這一數(shù)字可能超過兩倍。

1型糖尿病患者以年輕人為主，它在全世界的患病人數(shù)正以每年3%的驚人增速持續(xù)增加。每年有70,000名14歲及以下的兒童發(fā)生1型糖尿病。并且隨著肥胖兒童和青少年的急劇增多，無論發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，這一人群中2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)都在逐年增長。

糖尿病可從多方面影響女性，本文主要闡述糖尿病和不孕的聯(lián)系。

1型糖尿病與初潮和月經(jīng)周期失調(diào)

1922年胰島素開始被應(yīng)用于1型糖尿病的治療。在此之前，兒童時期發(fā)生糖尿病的女孩幾乎沒有初潮，即使出現(xiàn)也通常會停經(jīng)。只有2%的1型糖尿病女性成功受孕。而接受胰島素治療后，大部分的女性糖尿病患者可出現(xiàn)月經(jīng)，但仍可能存在月經(jīng)紊亂的情況。1954年Bergqvist的早期研究顯示，初潮前發(fā)病的糖尿病女性會初潮延遲，30%的女性月經(jīng)紊亂一直持續(xù)到三四十歲，以上問題經(jīng)門診治療后可得到控制。1977年Rzepka等人的研究發(fā)現(xiàn)，其月經(jīng)紊亂（繼發(fā)性閉經(jīng)和月經(jīng)稀少為主）的發(fā)生率是非糖尿病對照人群的3倍。

圖 1. 下丘腦-垂體-卵巢軸

隨后的流行病學(xué)研究證實，初潮前出現(xiàn)1型糖尿病，尤其10歲以下，可導(dǎo)致初潮年齡比對照組推遲幾乎1年的時間。在其他人群中也得到類似的結(jié)果，而且發(fā)現(xiàn)了初潮年齡推遲和月經(jīng)紊亂的聯(lián)系。Kjaer等發(fā)現(xiàn)糖尿病女性月經(jīng)紊亂的發(fā)生率是非糖尿病對照組的2倍(21.6%vs. 10.8%)，低于Begqvist的研究。此外，在Strotmeyer'研究里，1型糖尿病與月經(jīng)周期更長(＞31天)、月經(jīng)期更長(≥6 天)、月經(jīng)量大、年輕女性(＜29 歲)有更多的月經(jīng)紊亂問題表現(xiàn)出獨立相關(guān)性。而在接近生育期結(jié)束時，糖尿病引起的差異并不明顯。

下丘腦性無排卵和1型糖尿病

以上觀察結(jié)果的出現(xiàn)可能反映了下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）的功能障礙（見圖1）。

1型糖尿病可引起厭食癥樣下丘腦性無排卵進而影響生殖內(nèi)分泌軸。低BMI的糖尿病女性更易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。糖尿病年輕女孩的分解代謝和飲食限制會導(dǎo)致細胞內(nèi)營養(yǎng)匱乏，這種情況在診斷糖尿病和開始胰島素治療前更易出現(xiàn)。繼之可能破壞下丘腦GnRH的脈沖式分泌，引起促性腺激素分泌減少。

1979年Johnson 和Sidman的糖尿病動物研究中，下丘腦-垂體功能受損相關(guān)的病因?qū)W因素似乎主要是GnRH不完全釋放和/或垂體對GnRH敏感性減低。1983年和1985年Djursing等研究發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)的1型糖尿病女性其LH基礎(chǔ)水平更低，且對外源性GnRH的反應(yīng)不同。提示1型糖尿病患者月經(jīng)紊亂的原因主要在于下丘腦而非垂體功能紊亂。

HPO軸紊亂還需考慮到神經(jīng)內(nèi)分泌因素。Djursing發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病女性的基礎(chǔ)催乳素水平更低，與月經(jīng)紊亂無關(guān)。然而，只有閉經(jīng)的糖尿病患者出現(xiàn)催乳素對多巴胺拮抗劑的反應(yīng)減低。這些結(jié)果提示，月經(jīng)紊亂糖尿病患者的中樞多巴胺能活性增加，轉(zhuǎn)而抑制GnRH分泌。內(nèi)源性鴉片樣肽-內(nèi)啡肽也有抑制GnRH的作用。有研究認為，多巴胺和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的相互作用可調(diào)節(jié)促性腺激素的分泌。然而，1987年O'Hare等的研究無法證明，經(jīng)阿片抑制劑納洛酮治療后，有低促性腺激素性閉經(jīng)的1型糖尿病女性出現(xiàn)促性腺激素或初潮的變化。

最后，Codner 等最近報道了1型糖尿病和PCOS的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)胰島素作為治療1型糖尿病并預(yù)防并發(fā)癥的常規(guī)治療手段，可能導(dǎo)致胰島素超生理劑量，繼之發(fā)生雄激素過多和PCOS。除了外源性高胰島素血癥，1型糖尿病女性也可由于肌肉攝取葡萄糖減少而導(dǎo)致胰島素抵抗，進而可能出現(xiàn)雄激素分泌過多。Codner等發(fā)現(xiàn)總睪酮和游離睪酮水平增高，LH/FSH比值增加，卵巢體積增大和卵巢形態(tài)異常。這種改變在初潮前發(fā)病的1型糖尿病女性中非常顯著。Codner的研究中1型糖尿病女性PCOS的發(fā)病率為31%或40%（分別采用雄激素過高協(xié)會[Androgen excess society]標準和鹿特丹標準[Rotterdam criteria]）。

2型糖尿病和生育的相關(guān)性

大部分2型糖尿病女性患者是絕經(jīng)后女性，但隨著飲食和生活方式的變化，肥胖越來越普遍，生育期內(nèi)發(fā)生2型糖尿病的女性也逐漸增加。

2型糖尿病和不孕、月經(jīng)周期長度改變、停經(jīng)年齡相關(guān)。這可能與糖尿病和PCOS的聯(lián)系有關(guān)，PCOS是生育期女性最常見的激素紊亂疾病，也是不孕的主要原因。胰島素抵抗、肥胖、糖尿病和PCOS高度相關(guān)。2型糖尿病和PCOS有共同的危險因素，如高血壓、肥胖、血脂異常和高胰島素血癥。胰島素抵抗可導(dǎo)致高胰島素血癥，高胰島素血癥通過IGFBP、IGF1和SHBG水平的改變來刺激腎上腺和卵巢雄激素分泌增多，繼而停止排卵。Legro等發(fā)現(xiàn)，不同體重和年輕的PCOS女性發(fā)生糖耐量受損和2型糖尿病的風(fēng)險明顯升高。并且體重不同的兩個PCOS人群發(fā)病率相似，提示PCOS可能是年輕女性發(fā)生葡萄糖不耐受的危險因素，并且這個危險因素比種族或人種更重要。相反，Amini等的研究則發(fā)現(xiàn)PCOS在2型糖尿病中的發(fā)病率高。

肥胖在2型糖尿病女性和PCOS人群中都很普遍。研究顯示，肥胖女性需要更長時間受孕，與年齡、周期規(guī)律無關(guān)，提示期間卵巢功能的改變。Metwally等發(fā)現(xiàn)，BMI升高的女性，其卵母細胞可引起胚胎細胞質(zhì)量差。最近有研究分析了不同BMI女性的卵巢卵泡環(huán)境，測量卵泡液體激素和代謝物及顆粒物和卵丘細胞基因表達。研究顯示，超重和肥胖女性卵泡內(nèi)胰島素和甘油三酯升高，脂蛋白受體表達增加。BMI并未影響基因表達改變。此外，肥胖女性的卵巢卵泡內(nèi)游離雄激素升高，同時C反應(yīng)蛋白水平升高，可能與這些患者的生育能力低相關(guān)。

最后，關(guān)于減肥手術(shù)后懷孕和生育的綜述表明，減肥手術(shù)后性激素和月經(jīng)紊亂可部分恢復(fù)正常并能改善PCOS。然而，對生育的影響仍需進一步研究。

1型糖尿病的現(xiàn)代管理與不孕減少的關(guān)系

過去人們對月經(jīng)紊亂和糖尿病控制的聯(lián)系長期存在爭議。Kajer等顯示，低BMI、高HbA1c和月經(jīng)紊亂有聯(lián)系。Yeshaya等發(fā)現(xiàn)有糖尿病并發(fā)癥的患者比無并發(fā)癥患者更常出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。Schroeder等分析了青少年1型糖尿病患者的血糖控制和月經(jīng)調(diào)節(jié)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血糖控制更嚴格、HbA1c更低和月經(jīng)改善有關(guān)。其他的研究未能揭示和代謝狀態(tài)的關(guān)系（高BMI、微血管和大血管并發(fā)癥或高HbA1c）。曾有研究提示月經(jīng)稀少或閉經(jīng)的女性代謝控制良好。

由于上述研究的樣本數(shù)小，糖尿病對生育的影響結(jié)論很少。他們也單獨研究了對月經(jīng)的影響，但沒有長期隨訪1型糖尿病患者的生育率了解其與血糖控制的關(guān)系。

瑞典在1965年到2004年間進行了首次1型糖尿病女性生育率的人群流行病學(xué)研究。研究隨訪了5,978位1型糖尿病女性，她們的發(fā)病年齡都在16歲及以下，由瑞典住院登記部確認，隨訪到48歲、死亡或移民。標準生育率(SFR，實際和期望嬰兒安全出生的比值，95%CI)用來代表相對生育率。嬰兒安全出生的數(shù)目是4,013，低于預(yù)期(SFR 0.80 [95%CI: 0.77?0.82])。初次住院治療越年輕，SFRs越低。SFRs隨著初次住院的年份單向遞增，1984年后統(tǒng)計上接近1.0。無論初次住院的年份，糖尿病微血管或心血管并發(fā)癥都和極低生育率相關(guān)（表2）。

表2：發(fā)病年齡≤16歲的1型糖尿病女性的標準生育率（SFR）按并發(fā)癥類型分層（1965-2004，瑞典）

總之，本研究中1型糖尿病女性的生育力比總體瑞典女性人群減少了20%， 越早發(fā)病SFRs越低。沒有并發(fā)癥的女性和過去20年內(nèi)發(fā)病的女性中，SFRs明顯增加并接近正常。1985年后生育力增加獨立于并發(fā)癥、初次住院的年齡或糖尿病病程，也可能與治療干預(yù)更好的原因有關(guān)。盡管無論是否合并糖尿病并發(fā)癥，糖尿病女性的生育力都明顯改善，但有并發(fā)癥的女性其生育力往往低于沒有并發(fā)癥的女性。

此研究的結(jié)果提示，過去20年里對代謝和血壓更嚴格的控制，和阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物更頻繁的使用，令糖尿病女性保留了更好的生育力。

停經(jīng)

現(xiàn)已知糖尿病患者的細胞衰老早于正常人群。這可能提示，女性衰老的征兆——停經(jīng)，可能也早于非糖尿病女性。

Dorman等對143位1型糖尿病高加索女性的絕經(jīng)年齡與非糖尿病姐妹、無親緣關(guān)系的非糖尿病對象進行比較，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病女性的平均絕經(jīng)年齡明顯更小。過早絕經(jīng)的患者發(fā)生糖尿病的年齡更小(8.6歲 vs 12.6 歲；P=0.10)。多變量分析證實1型糖尿病是過早絕經(jīng)的獨立決定因素(HR: 1.98；P=0.056)。在同一研究里，1型糖尿病女性的初潮年齡明顯大于非糖尿病女性，加之過早絕經(jīng)，這二者使1型糖尿病女性的生育期減短了6年。

Strotmeyer等發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病姐妹和無親緣關(guān)系的非糖尿病對照人群相比，1型糖尿病女性的自然絕經(jīng)年齡幾乎早了10年。1型糖尿病女性自述自然絕經(jīng)平均年齡42歲，然而她們在30多歲、40多歲時就已出現(xiàn)了圍絕經(jīng)期癥狀。

迄今對2型糖尿病女性的深入研究仍然很少，已知的一項相關(guān)研究沒有發(fā)現(xiàn)過早停經(jīng)的風(fēng)險。López-López R等比較了409位非糖尿病女性和404位2型糖尿病女性的停經(jīng)年齡，沒有發(fā)現(xiàn)這兩組停經(jīng)年齡的差異。

1型糖尿病女性提早絕經(jīng)也可能與1型糖尿病自身免疫有關(guān)。Goswami發(fā)現(xiàn)卵巢早衰患者中甲狀腺過氧化物酶自身抗體陽性率高于健康對照。1型糖尿病相關(guān)自身免疫的可能病因?qū)⒃谙虏糠钟懻摗?/p>

自身免疫

自身免疫疾病，包括卵巢炎、睪丸炎和甲狀腺功能減退，是現(xiàn)已知的不孕病因。1型和2型多腺體自身免疫綜合征與多內(nèi)分泌及其他器官的自身抗體相關(guān)，該綜合征可包括自身免疫性卵巢炎。有自發(fā)性卵巢功能早衰的年輕女性，由于發(fā)生自身免疫性甲狀腺功能減退的危險增加，應(yīng)接受疾病的相關(guān)篩查。

1型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病經(jīng)常在家庭內(nèi)和同一個體內(nèi)發(fā)生。因此，我們假設(shè)，有明顯或隱匿性甲狀腺功能減退的1型糖尿病患者也可能有卵巢早衰的風(fēng)險。通常，評價卵巢早衰應(yīng)該包括血清FSH、雌二醇濃度，并篩查無癥狀性自身免疫腎上腺功能不全，因為這在自身免疫性卵巢衰竭的女性中更為普遍。此外，檢查還應(yīng)包括TSH、游離T4、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體和染色體組型。

橋本氏甲狀腺炎患者月經(jīng)周期的改變包括月經(jīng)過多，更頻繁，持續(xù)時間更長和痛經(jīng)。甲狀腺自身免疫的發(fā)病率在不孕女性中明顯高于可孕女性，特別是子宮內(nèi)膜易位或卵巢功能障礙的女性。

Strotmeyer等的研究中，超過40%的1型糖尿病女性有橋本氏甲狀腺炎。然而，未發(fā)現(xiàn)月經(jīng)紊亂受到橋本氏甲狀腺炎的明顯影響?？赏茰y，部分女性月經(jīng)紊亂出現(xiàn)一段時間后才被診斷為橋本氏甲狀腺炎。而其他女性的橋本氏甲狀腺炎得到合理控制，因而月經(jīng)紊亂發(fā)生的可能性較小。

Snajderova等研究了1型糖尿病女孩的器官特異性自身抗體和其他的內(nèi)分泌自身免疫紊亂。研究發(fā)現(xiàn)67.9%的1型糖尿病女孩有卵巢自身抗體，而健康對照組只有4.8%(p＜ 0.01)。卵巢類固醇產(chǎn)生細胞的自身抗體在月經(jīng)紊亂和月經(jīng)周期正常的糖尿病女孩中都很常見。

1型糖尿病患者甲狀腺的作用和它對月經(jīng)周期和生育的影響已有深入研究。然而尚需進一步探索1型糖尿病女性和抗卵巢自身抗體之間的關(guān)系及與不孕的聯(lián)系。

性功能障礙和糖尿病

據(jù)估計約有35%～75%的糖尿病男性一生中至少會經(jīng)歷某種程度的勃起功能障礙，比沒有糖尿病的男性提早10～15年。過去缺乏關(guān)于糖尿病對女性性功能影響的深入研究。Enzlin等回顧了1971－1996年間的15項研究，證明14%～45%的糖尿病女性出現(xiàn)了性刺激障礙和潤滑不良，明顯高于健康對照。隨后Enzlin等在2002年進行的一項對照研究發(fā)現(xiàn)，有性功能障礙的糖尿病女性明顯多于健康對照(27% vs.15%；P=0.04)。女性性功能障礙可能會因性欲減低和性行為減少而對不孕產(chǎn)生繼發(fā)影響，尤其在排卵時期。

展望

已發(fā)現(xiàn)血糖控制的改善和月經(jīng)紊亂、生育率的改善相關(guān)。然而，部分糖尿病患者在代謝控制良好的情況下仍有月經(jīng)紊亂。這類患者應(yīng)進一步檢查HPO軸是否異常，并評價激素狀態(tài)(GnRH、LH、FSH和GnRH刺激試驗)和糖尿病相關(guān)的自身免疫病因。

目前已知影響糖尿病女性生育的自身免疫因素主要是橋本氏甲狀腺炎或甲狀腺過氧化物酶自身抗體。很少有研究評價1型糖尿病患者抗卵巢自身抗體及其臨床意義。Snajderova發(fā)現(xiàn)1型糖尿病女孩的這些自身抗體檢出率更高，但未再繼續(xù)跟進研究。今后尚需進一步探討1型糖尿病患者和抗卵巢自身抗體的關(guān)系，抗卵巢自身抗體是否與不孕相關(guān)及嚴格的血糖控制是否可減少或消除它的檢出率。

研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)提前的糖尿病女性更加普遍，原因仍待探究?，F(xiàn)已提出多種解釋，包括抗卵巢自身抗體、持續(xù)高血糖和胰島素治療誘導(dǎo)的雄激素過多。未來的研究方向?qū)⒅靥接懜玫拇x控制和糖尿病患者停經(jīng)年齡間的關(guān)系。

最后，糖尿病可能對上產(chǎn)道感染的發(fā)生率和嚴重程度有影響。這一領(lǐng)域的研究很少，直到最近才有報道。這二者間的可能聯(lián)系及其對生育力的影響確實值得我們深入研究。

（中南大學(xué)糖尿病中心 李卉 編譯）

以色列Chaim Sheba 醫(yī)學(xué)中心產(chǎn)科學(xué)與婦科學(xué)系

表1. 糖尿病致不孕的危險因素

? 月經(jīng)異常? 生育期縮短（初潮推遲和絕經(jīng)提前）? 血糖控制差和出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥? 雄激素過多和多囊卵巢綜合征? 自身免疫（橋本氏甲狀腺炎和抗卵巢抗體）? 性功能障礙