朱愛江，徐磊（天津第三中心醫(yī)院/天津市人工細胞重點實驗室，天津市300211）

利奈唑胺（linezolid），是第一個通過驗證的新型惡唑烷酮類抗生素，因其對包括耐甲氧西林金葡菌（Methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）和糖肽類中度敏感的金葡菌（Glycopeptide-interme diate Staphylococcus aureus，GISA）在內(nèi)的革蘭陽性菌抗菌活性強，在肺組織內(nèi)的滲透性佳，臨床上選用其作為萬古霉素的備選藥物，治療MRSA所致呼吸機相關(guān)性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）。我院重癥監(jiān)護病房自2007年7月～2009年11月對54例MRSA感染的機械通氣患者分別使用利奈唑胺與萬古霉素治療，比較利奈唑胺與萬古霉素在治療中的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2007年7月～2009年11月我院重癥監(jiān)護病房住院患者54例，其中男性30例，女性24例，年齡54～85歲，平均（63±9.63）歲。符合以下入選標準：經(jīng)臨床診斷、體征、實驗室檢查、X線胸片檢查和細菌學檢查確認為重癥肺炎及呼衰需再創(chuàng)機械通氣的患者，經(jīng)氣管鏡檢查痰培養(yǎng)為MRSA感染。

入選54例患者隨機分為2組，其中利奈唑胺組24例，萬古霉素組30例。2組患者一般資料無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料（n）Tab 1 General data of 2 groups（n）

1.2 VAP的診斷標準

參照中華醫(yī)學會呼吸病分會1999年制定的《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》[1]。VAP診斷標準為：（1）使用呼吸機48 h后發(fā)病。（2）與機械通氣前胸片比較出現(xiàn)肺內(nèi)浸潤陰影或顯示新的炎性病變。（3）肺實變體征和（或）濕性音，并具有下列條件之一者：①白細胞數(shù)（WBC）＞10.0 ×109·L－1或＜4.0×109·L－1，伴或不伴核左移；②體溫＞37.5℃，呼吸道有膿性分泌；③起病后從支氣管分泌物中分離到新的病原體。

1.3 給藥方法

利奈唑胺組給予注射用利奈唑胺（挪威，F(xiàn)resenius Kabi Norge As，規(guī)格：600 mg/300 mL；批號：09F28Z64）每次 600 mg，每隔12 h一次，靜脈滴注，治療時間10 d；萬古霉素組給予注射用鹽酸萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠；規(guī)格：500 mg；批號：090922）每次500 mg，每隔8 h一次，靜脈滴注，治療時間10 d。

1.4 觀察指標

觀察患者呼吸道癥狀、肺部體征、體溫、氧合改善、心率、血壓、輸液部位皮膚反應(yīng)、全身反應(yīng)（如有無頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、氣喘、全身皮膚潮紅、出疹等情況）；同時，定期復(fù)查肝功能、腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)、凝血功能、痰培養(yǎng)痰涂片、電解質(zhì)、胸片，每1～3天檢查1次。

1.5 療效及安全性評價標準

參照衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，療效按痊愈、顯效、進步、無效4級評定[2]。痊愈：體溫恢復(fù)正常，呼吸道癥狀明顯改善，肺部體征消失或不明顯，胸片或胸部CT示肺部大片陰影基本消散，但允許留有少量小片狀陰影或肺紋理增粗，痰細菌培養(yǎng)連續(xù)3次（每天1次）以上陰性，患者一般狀況明顯改善；顯效：體溫較前降低，呼吸道癥狀較前改善，肺部濕音減輕或消失，胸片或胸部CT示肺部陰影消散＞50%，痰細菌培養(yǎng)至少1次以上陰性，且菌群數(shù)量明顯減少，患者一般狀況較前改善；進步：感染的癥狀及體征部分消失或得到改善；無效：體溫無明顯降低，呼吸道癥狀改善不明顯，肺部體征無明顯改善，胸片或胸部CT示肺部病變無明顯吸收甚至反而擴大，患者一般狀況無改善。以上標準中，有效率＝（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。細菌學評價按病原菌清除、部分清除、替換、再感染標準評定并以病原菌清除（5 d以內(nèi)）計算細菌清除率。不良反應(yīng)按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及無關(guān)5級標準判斷，前三者視為試驗藥品的不良反應(yīng)，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 8.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2組臨床療效、細菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率分別見表2、表3、表4。

表2 2組患者臨床療效比較（n）Tab 2 Comparison of clinical officacy of 2 groups（n）

表3 2組MRSA清除率比較（n）Tab 3 Comparison of MRSAclearance rate of 2 group（n）

表4 2組不良反應(yīng)比較（n）Tab 4 Comparison ofADRs of 2 gorups（n）

3 討論

目前，VAP是與住院、使用侵襲性治療措施以及過度的抗生素治療相關(guān)的疾病之一。VAP在重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）患者中的發(fā)病率達8%～28%，死亡率則達到14%～47%。在過去的40年里，金葡菌對甲氧西林的耐藥率逐年上升，在由金葡菌引起的VAP中，MRSA約占50%，檢出率達20%～31.7%[3]。雖然MRSA的毒性并不比敏感株強，但在VAP和菌血癥患者中，由MRSA引起的患者死亡率卻高得多[4]。目前已有充分的證據(jù)證明，萬古霉素在肺組織中的濃度非常低。Cruciani報道[5]，在30名患者中萬古霉素在肺組織中的濃度低于血清中的濃度，在1 h時分別為9.6 mg·kg－1和40.6 mg·L－1，在12 h時分別為2.8 mg·kg－1和 6.7 mg·L－1，VAP患者肺上皮細胞襯液穿透率為18%[5]。萬古霉素并不推薦用于治療肺部感染尤其是MRSA引起的肺部感染[6]。近年來已發(fā)現(xiàn)對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌，尤其是異質(zhì)性萬古霉素耐藥金葡菌（hetero-VRSA）和萬古霉素中介耐藥金葡菌（VRSA）的檢出，應(yīng)在醫(yī)學界引起高度重視[7]。利奈唑胺為細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，系第1個應(yīng)用于臨床的新型惡唑烷酮類（oxazolidinone）抗菌藥，它與氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類相似，均作用于細菌50 S核糖體亞單位，終止蛋白質(zhì)合成。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，選擇性結(jié)合于50 S亞單位核糖體，它的作用部位和方式獨特，因此不論是對具有天然或獲得性耐藥特征的陽性細菌，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性，在體外也不易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。利奈唑胺具有強大的體液和組織穿透性，保證足量藥物到達感染部位，尤其是在肺組織，它在肺上皮細胞襯液穿透率達100%[8]。Kollef等比較了利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA引起的VAP的病例，利奈唑胺與萬古霉素相比，在臨床治愈率（62.2%和21.2%，P＝0.001）、患者的生存率（84.1%和61.7%，P＝0.02）和細菌根除率（60.5%和22.9%，P＝0.001）上均明顯為優(yōu)[9]。

本研究結(jié)果顯示，對MRSA所致VAP的治療上利奈唑胺優(yōu)于萬古霉素。但是值得注意的是，使用利奈唑胺的患者中有出現(xiàn)骨髓移植（包括貧血、WBC減少、全身細胞減少、血小板減少癥）的情況，故對使用利奈唑胺治療的患者應(yīng)每周進行全血計數(shù)檢查。

德國的研究者提出，如果利奈唑胺作為院內(nèi)肺炎治療經(jīng)驗用藥，那么可能造成一種欺騙，因為大多數(shù)患者并非必須選用利奈唑胺，經(jīng)驗性使用利奈唑胺將促進耐藥的發(fā)展，從而限制利奈唑胺用于MRSA感染的治療，使得僅對少數(shù)亞群患者治療有用，院內(nèi)肺炎治療的費用將進一步增加。由此可見，可能存在一種降低MRSA肺炎死亡率的方法，但是首先必須更好地鑒定這些患者[10]。

[1]中華醫(yī)學會呼吸病學會.醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22（3）：201.

[2]朱光發(fā)，劉 雙，張 蔚，等.卡泊芬凈治療重癥監(jiān)護病房嚴重真菌感染13例臨床分析[J].中國感染與化療雜志，2007，7（6）：420.

[3]Chastre J，F(xiàn)agon JY.Ventilator-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165（7）：867.

[4]Rello J，TonesA，Ricart M，et al.Ventilator-associated pneumonia by staphylococcus aureus：comparison of methicillin-resistant and methicillin-sensitive episodes[J].Am J Respir Crit Care Med，1994，150（6 pt 1）：1 545.

[5]Cruciani M，Gatti G，Lazzarini L，et al.Penetration of vancomycin into human lung tissue[J].J Antimicrob Chemother，1996，38（5）：865.

[6]朱浩翔，張永信.利奈唑胺治療MRSA呼吸機相關(guān)性肺炎的評價[J].上海醫(yī)藥，2004，25（9）：395.

[7]孫 健，盧 巖，凌春燕，等.我院萬古霉素應(yīng)用的合理性分析[J].中國藥房，2006，17（10）：757.

[8]任少華，秦麗君，胡華成.惡唑烷酮類抗菌藥利奈唑胺的研究進展[J].中國新藥與臨床雜志，2003，22（5）：313.

[9]Kollef MH，Rello J，Cammarata SK，et al.Clinical cure and survival in gram-positi ventilator-associated pneumonia：retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin[J].Intensive Care Med，2004，30（3）：388.

[10]Wunderink RG，et al.Linezolid vs vancomycin：analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant staphylococcus aureus nosocomial pneumonia[J].Chest，2003，124（5）：1 789.