張學(xué)忠, 蘇定雷, 張秀群, 蘇愛(ài)玲, 張 磊, 戴 丹, 徐燕麗

近年來(lái),由于血液病患者長(zhǎng)期或反復(fù)使用化療藥物、廣譜抗生素以及干細(xì)胞移植等,導(dǎo)致侵襲性真菌病的發(fā)生率明顯增加。在高危人群中,曲霉病的病死率高達(dá)80%,常規(guī)治療中,兩性霉素B不良反應(yīng)大且無(wú)口服劑型,伊曲康唑生物利用度低且耐藥性不斷增加,這些已不能滿足臨床治療的需要。

伏立康唑是第二代合成的三唑類抗真菌藥,為氟康唑的衍生物,其抗菌譜廣,口服和靜脈給藥均有很好的抗真菌活性,目前在臨床上已作為侵襲性真菌病的一線用藥,或用于其他抗真菌藥物治療無(wú)效的補(bǔ)救治療。為觀察伏立康唑治療血液病患者侵襲性真菌病的療效和安全性,我們對(duì)2007年3月至2010年4月期間于我院住院治療的惡性血液病合并侵襲性曲霉病的18例患者進(jìn)行資料總結(jié),現(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

一、病例

2007年3月至2010年4月期間我院收治的惡性血液病合并侵襲性曲霉病患者18例。其中男11例,女7例,平均年齡(56±14)歲,均接受 1次以上的化療伴中性粒細(xì)胞缺乏,所有病例均行CT檢查和血清半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn),符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),其中1例鼻腔感染,17例肺部感染。

二、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第3次修訂)[1],臨床診斷至少需符合1項(xiàng)宿主因素,1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物標(biāo)準(zhǔn)。宿主因素：①中性粒細(xì)胞減少(＜0.5×109/L)超過(guò) 10 d;②體溫＞38 ℃,或＜36℃且之前60 d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)中性粒細(xì)胞減少(10 d以上)或30 d內(nèi)使用過(guò)強(qiáng)效免疫抑制劑;③真菌感染史、移植物抗宿主病等。臨床證據(jù)：①下呼吸道感染主要標(biāo)準(zhǔn)為肺CT檢查出以下任何1種征象：光暈征、新月形空氣征、實(shí)變區(qū)域出現(xiàn)空泡。次要標(biāo)準(zhǔn)為下呼吸道感染癥狀(咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困難等)。②鼻及鼻竇感染主要標(biāo)準(zhǔn)是影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染,次要標(biāo)準(zhǔn)是上呼吸道癥狀、鼻潰瘍、鼻出血、眶周腫脹、上頜竇壓痛等。微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為2次以上血清GM試驗(yàn)陽(yáng)性。

三、治療方法

所有病例臨床診斷后先靜脈給藥,然后口服給藥維持,伏立康唑第1天400 mg/次,12 h靜脈滴注,第2天起200 mg/次,12 h靜脈滴注方案治療,并根據(jù)病情10～15 d后改為口服維持治療,劑量200 mg,每天 2次,療程 4～12周,具體療程根據(jù)患者情況決定,另外有5例患者先用伊曲康唑靜脈給藥治療1周未見(jiàn)臨床癥狀好轉(zhuǎn),后改用伏立康唑治療。治療期間每周復(fù)查1次CT和血清GM試驗(yàn),根據(jù)病情檢查3～5次。

四、療效的判斷

臨床療效 根據(jù)患者感染的癥狀和體征改善情況,分為痊愈(全部消失)、顯效(絕大部分改善)、進(jìn)步(中度改善)和無(wú)效(無(wú)變化或惡化)。痊愈：癥狀和體征完全消失,影像學(xué)表現(xiàn)完全消失。顯效：絕大部分癥狀和體征改善和消失,至少50%影像學(xué)表現(xiàn)改善或消失。進(jìn)步：癥狀和體征中度改善,但影像學(xué)表現(xiàn)少于50%改善或消失。無(wú)效：臨床癥狀和體征無(wú)變化或惡化。使用伏立康唑治療后觀察患者的退熱時(shí)間,并檢測(cè)GM試驗(yàn),有效病例：GM 試驗(yàn)結(jié)果下降至0.5以下,無(wú)效病例：GM 試驗(yàn)結(jié)果仍大于0.5。

五、安全性評(píng)估

觀察應(yīng)用伏立康唑治療過(guò)程中出現(xiàn)的全部不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

六、統(tǒng)計(jì)方法

正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)描述,非正態(tài)分布計(jì)量以中位數(shù)來(lái)描述,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、構(gòu)成比來(lái)描述。

結(jié) 果

一、基本臨床資料

(一)基礎(chǔ)疾病 18例患者中急性白血病11例,多發(fā)性骨髓瘤4例,惡性淋巴瘤3例?；熀笾行粤＜?xì)胞下降至0.5×109/L～＜1.0×109/L者2例,0.2×109/L～ ＜0.5×109/L者12例,＜0.2×109/L者4例。臨床出現(xiàn)曲霉病前接受1～3次化療的患者有5例,4～6次化療的患者有8例,7次以上化療的患者有5例。

(二)臨床表現(xiàn) 18例患者均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀,體溫＞38 ℃,鼻出血、鼻腔塌陷者 1例,咳嗽、胸痛者12例,咯血、痰呈絲狀者3例。

(三)CT檢查 1例患者鼻腔CT檢查提示鼻竇部位侵襲性感染、鼻中隔偏位、缺損塌陷,15例患者肺部CT檢查出現(xiàn)光暈征或新月形空氣征或?qū)嵶儏^(qū)域出現(xiàn)空洞等侵襲性真菌病征象。

(四)GM試驗(yàn) 18例患者均檢查血清GM試驗(yàn),初始檢查均大于0.5(定為陽(yáng)性)。

二、臨床療效分析

18例患者中有5例患者先用伊曲康唑治療1周后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)改用伏立康唑,其余13例為臨床診斷后即開(kāi)始使用伏立康唑治療,從臨床出現(xiàn)發(fā)熱癥狀至開(kāi)始用伏立康唑治療的時(shí)間為4～15 d,平均(7.8±2.4)d,療程為4～12周,平均為(54.7±17.8)d,療程結(jié)束后總有效率為83.3%(表1)。GM 試驗(yàn)結(jié)果：經(jīng)治療 1周后,18例患者中有 6例轉(zhuǎn)陰(33.3%),治療 2周后共有10例轉(zhuǎn)陰(55.6%),治療4周后共有13例轉(zhuǎn)陰(72.2%),療程結(jié)束后有15例轉(zhuǎn)陰(83.3%)。退熱時(shí)間：18例患者經(jīng)治療后有17例退熱(94.4%),平均退熱時(shí)間為4.5 d(2～10 d)。

二、不良反應(yīng)

18例患者使用伏立康唑后發(fā)生不良反應(yīng)的有3例(16.7%),1例為短暫視覺(jué)障礙,1例為惡心嘔吐,1例為皮疹,經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)影響治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

三、轉(zhuǎn)歸與隨訪

6例患者雖然曲霉病得到有效控制,但死于原發(fā)血液病;4例患者伏立康唑抗曲霉治療4～6周后因經(jīng)濟(jì)困難或療效欠佳等原因放棄治療,最后死于侵襲性曲霉病;1例患者失訪,其余7例患者侵襲性曲霉病已控制,目前仍處在惡性血液病的治療和隨訪中。

表1 18例患者應(yīng)用伏立康唑治療后退熱時(shí)間及臨床療效Table 1.Time to defervescence and clinical efficacy of 18 patients treated with voriconazole

討 論

隨著大劑量化療、造血干細(xì)胞移植以及實(shí)體器官移植或自身免疫病接受免疫抑制治療的患者不斷增加,侵襲性曲霉病的發(fā)生率也呈明顯上升趨勢(shì),且近年來(lái)侵襲性曲霉病導(dǎo)致的死亡大大增加。侵襲性曲霉病是一種經(jīng)空氣傳播的疾病,大多數(shù)患者表現(xiàn)為肺炎或鼻竇炎。

由于侵襲性曲霉病異常兇險(xiǎn),早期診斷尤為重要,以往確診除了CT檢查外還需要應(yīng)用纖維支氣管鏡、支氣管肺泡灌洗和組織活檢等診斷方法,而活檢有其局限性,只能適用于部分患者,近年來(lái),由于血清GM試驗(yàn)的推廣應(yīng)用,明顯提高了曲霉病的早期診斷率,GM試驗(yàn)是一種通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中曲霉半乳甘聚糖抗原以協(xié)助診斷曲霉病的方法,其靈敏度為50%～90%,特異度為 80%～90%[2],而且在影像學(xué)征象出現(xiàn)前即可出現(xiàn)陽(yáng)性。

目前治療曲霉病的藥物主要有伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈和伏立康唑等,其有效率各家報(bào)道不一,伏立康唑是第二代合成的三唑類抗真菌藥,為氟康唑的衍生物,其抗菌譜廣,口服和靜脈給藥均有很好的抗真菌活性[3],與卡泊芬凈有協(xié)同作用[4],在曲霉病治療方面,其療效優(yōu)于兩性霉素B[5],已成為首選治療[6],伏立康唑能通過(guò)血-腦脊液屏障,在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病方面優(yōu)于其他抗真菌藥物[7]。

我們回顧性總結(jié)了我院自2007年3月以來(lái)使用伏立康唑治療侵襲性曲霉病的病例,得出的經(jīng)驗(yàn)如下：①對(duì)于血液病化療后中性粒細(xì)胞缺乏患者,若出現(xiàn)發(fā)熱,一般抗生素治療無(wú)效情況下,應(yīng)盡早行CT檢查和GM試驗(yàn),提高侵襲性曲霉病的早期診斷率。②我院發(fā)現(xiàn)18例侵襲性曲霉病病例中有3例患者是在同一病房先后感染的,應(yīng)引起我們高度重視侵襲性曲霉病的醫(yī)院感染問(wèn)題。③一旦臨床診斷后應(yīng)盡早給予抗曲霉治療,伏立康唑是較好的選擇。

我院使用伏立康唑治療18例惡性血液病合并侵襲性曲霉病,總有效率達(dá)83.3%,其中有5例是在先用伊曲康唑治療1周無(wú)效后改用伏立康唑治療,有15例患者GM 試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰,平均退熱時(shí)間為4.5 d,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),取得了理想效果,但收集的病例數(shù)尚少,特別是在與伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈等藥物的療效比較方面還有待進(jìn)一步研究。

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