袁瑾懿, 楊 帆

多立培南(doripenem,S-4661)是一種新的碳青霉烯類抗生素,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與美羅培南相似,含有一個(gè)1-β-甲基鏈。其溶液在室溫下穩(wěn)定,5 mg/mL多立培南保存在0.9%氯化鈉中12 h或在5%葡萄糖4 h,多立培南濃度仍為初始濃度的90%以上,降解產(chǎn)物和雜質(zhì)含量低于5%[1]。多立培南已在日本、美國(guó)、歐盟被批準(zhǔn)上市,適應(yīng)證有復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染和醫(yī)院獲得性肺炎等。

一、體外抗菌活性

多立培南對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌有良好抗菌活性。體外藥敏試驗(yàn)顯示多立培南對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌的MIC50和MIC90與美羅培南相似,低于亞胺培南;對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌的MIC50和MIC90與亞胺培南相似,低于美羅培南,見表1[2-5]。

全球2003—2007年14 979株臨床分離株藥敏試驗(yàn)結(jié)果[3],多立培南對(duì)銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬的MIC90(8和4 mg/L)是亞胺培南和美羅培南的1/2,MIC≤2 mg/L菌株分別占77.2%和82.9%。美國(guó)2005—2006年12 581株臨床分離株藥敏試驗(yàn)結(jié)果,多立培南是所有β內(nèi)酰胺類抗生素中對(duì)銅綠假單胞菌抗菌活性最佳者,見表2[2]。全球2000—2007年36 614株臨床分離腸桿菌科細(xì)菌藥敏試驗(yàn)[6]顯示,≤0.5 mg/L的多立培南可抑制98.7%的腸桿菌科細(xì)菌,并能抑制94.3%和93.7%的產(chǎn) ESBLs和AmpC菌株。多立培南對(duì)42株產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的MIC50和MIC90均為0.03 mg/L,與美羅培南相仿,明顯低于亞胺培南,后者的MIC50和MIC90分別為0.12 mg/L和0.25 mg/L[7]。

2003—2007年全球80 485株革蘭陽性菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)多立培南對(duì)MSSA的MIC50和MIC90均≤0.06 mg/L,抗菌活性為頭孢曲松或頭孢吡肟的32倍、美羅培南的2倍;對(duì)肺炎鏈球菌MIC50和MIC90為≤0.06和0.5 mg/L,抗菌活性為頭孢曲松或頭孢吡肟的2倍,與其他碳青霉烯類相仿;對(duì)糞腸球菌的MIC50和MIC90與美羅培南相仿,為亞胺培南的2倍[4]。

除華德薩特菌(Sutterella wadsworthensis)外,多立培南對(duì)其他所有厭氧菌均有高度抗菌活性[8]。多立培南對(duì)404株脆弱擬桿菌的抗菌活性與亞胺培南和哌拉西林-他唑巴坦相似,為厄他培南的2～4倍[9]。多立培南對(duì)1983—2004年110株產(chǎn)毒素艱難梭菌的MIC50和MIC90分別為1 mg/L和2 mg/L,MIC范圍為1～4 mg/L;美羅培南的MIC范圍與之相近,但MIC幾何平均數(shù)(1.87)高于多立培南(為1.19)[10]。

二、藥動(dòng)學(xué)

健康受試者藥動(dòng)學(xué)研究顯示,多立培南平均血漿蛋白結(jié)合率為8%,穩(wěn)態(tài)分布容積與細(xì)胞外液容積相似,約為16 L,總清除率為16 L/h,腎清除率為10～12.5 L/h[11-13]。多立培南及其代謝產(chǎn)物(多立培南-M-1)的Cmax出現(xiàn)在注射結(jié)束即刻,500 mg和1000 mg多立培南單劑給藥后,AUC值分別為77 mg?h/L和36 mg?h/L,多立培南-M-1則為13 mg?h/L和7 mg?h/L。多立培南在血漿中快速消除,消除半衰期為1～1.2 h,多立培南-M-1消除半衰期 2.5 h。97.2%的給藥量經(jīng)尿排出,其中78.7%為原型藥,18.5%為代謝物,少量在糞便中排泄。

表1 多立培南及對(duì)照藥對(duì)常見病原菌的體外抗菌活性(MIC：mg/L)Table 1.In vitro activities of doripenem and comparators against common pathogens(MIC：mg/L)

表2 多立培南及對(duì)照藥對(duì)銅綠假單胞菌的體外抗菌活性[2]Table 2.In vitro activities of doripenem and comparators agains P.aeruginosaa

6例接受持續(xù)性血濾者(內(nèi)生肌酐清除率＜30 mL/min)接受多立培南每12 h靜脈滴注250 mg至少4 d,平均AUC為74.6 mg?h/L,消除半衰期7.9 h,總清除率58.0 mL/min,其中由持續(xù)血濾清除13.5 mL/min[14]。表明該劑量多立培南在持續(xù)血濾的嚴(yán)重感染患者仍能達(dá)到足夠的血濃度,且無蓄積。表明血濾對(duì)多立培南的清除影響較小。

三、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究

游離血藥濃度高于MIC的時(shí)間(fT＞MIC)是碳青霉烯類重要的藥效學(xué)參數(shù)[15-16]。中性粒細(xì)胞減少癥小鼠模型研究顯示,多立培南達(dá)到殺菌效果(菌落下降3-log CFU/mL)所需fT＞MIC百分比與其他碳青霉烯類抗生素相似,通常為40%,f T＞MIC達(dá)20%左右時(shí)則可產(chǎn)生抑菌效果[17-18]。

Cirillo等[12]研究顯示,健康志愿者中多立培南單劑給藥,500 mg靜脈滴注1 h的fT＞MIC(MIC 2 mg/L)百分比中位數(shù)為45%,靜脈滴注4 h方案的fT＞MIC百分比中位數(shù)為68%(MIC 2 mg/L)和51%(MIC 4 mg/L),提示延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間至4 h可提高fT＞MIC的百分?jǐn)?shù)。Kim等[18]在中性粒細(xì)胞減少鼠大腿感染銅綠假單胞菌模型中使用多立培南,使fT＞MIC達(dá)到模擬人體內(nèi)500 mg每8小時(shí)1次靜脈滴注1 h或4 h的水平。實(shí)驗(yàn)證明500 mg每8小時(shí)1次靜脈滴注1 h方案對(duì)MIC 0.25～8 mg/L的銅綠假單胞菌有殺菌效果,4 h靜脈滴注方案加強(qiáng)了對(duì)MIC 4 mg/L菌株的殺菌效果。以上提示通過延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間可達(dá)到提高fT＞MIC百分比、增加療效的目的。研究表明,多立培南5 mg/mL的氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液在室溫下靜脈滴注 4 h后能保持活性(平均濃度為初始的96.6%),說明延長(zhǎng)注射時(shí)間方案是可行的。

四、臨床應(yīng)用

2005年日本批準(zhǔn)多立培南靜脈注射可用于多種敏感的革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌引起的復(fù)雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections,cIAIs)、復(fù)雜性尿路感染(complicated urinary tract infections,cUTIs)、下呼吸道感染(包括醫(yī)院獲得性肺炎),以及復(fù)雜性皮膚軟組織感染、婦產(chǎn)科感染等的經(jīng)驗(yàn)治療[19]。2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)多立培南可應(yīng)用于治療敏感菌引起的 cIAIs和cUTIs(包括腎盂腎炎),歐盟批準(zhǔn)本品用于治療醫(yī)院獲得性肺炎(包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎)、cIAIs和cUTIs。目前已有多項(xiàng)Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí),多立培南對(duì)以上感染的療效不劣于對(duì)照組治療藥物。

cIAIs：Lucasti等[20]的前瞻性多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究比較多立培南(500 mg每8小時(shí)1次靜脈滴注1 h)和美羅培南(1 g每8小時(shí)1次靜脈推注3～5 min)治療476例成人cIAIs。兩組臨床療效相似,臨床治愈率分別為85.9%和85.3%,微生物療效分別為77.9%和78.9%。多立培南對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等引起的cIAIs均有良好療效,兩組微生物清除率相似。

cUTIs(包括腎盂腎炎)：Naber等[21]的前瞻性多中心雙盲試驗(yàn)比較多立培南(500 mg每8小時(shí)1次)和左氧氟沙星(250 mg每日1次)靜脈滴注治療cUTI。停藥后 5～11 d微生物治愈率,分別為82.1%和 83.4%,臨床治愈率分別為 95.1%和90.2%。

醫(yī)院獲得性肺炎(包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎)：2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)多立培南治療醫(yī)院獲得性肺炎進(jìn)行評(píng)估。Rea-Neto等[22]的前瞻性隨機(jī)對(duì)照非盲多中心研究比較多立培南(500 mg每8小時(shí)1次靜脈滴注1 h)與哌拉西林-他唑巴坦(4.5 g每6小時(shí)1次靜脈滴注30 min)治療448例成人醫(yī)院獲得性肺炎,包括未使用呼吸機(jī)或使用呼吸機(jī)＜5 d的病例。臨床治愈率81.3%,哌拉西林-他唑巴坦組79.8%。治療前分離的肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為44%和26.9%,而對(duì)多立培南MIC＞8 mg/L的百分率為0和7.7%。Chastre等[23]的隨機(jī)非盲研究,比較多立培南(500 mg每8小時(shí)1次靜脈滴注4 h)與亞胺培南-西司他丁(1 g每8小時(shí)1次靜脈滴注30或60 min)治療531例呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(早發(fā)或晚發(fā))。臨床治愈率多立培南組68.3%、亞胺培南組64.2%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。銅綠假單胞菌感染者,臨床治愈率分別為80.0%和42.9%,微生物清除率為 65.0%和37.5%。多立培南組僅有18%(5/28)銅綠假單胞菌分離株 MIC≥8 mg/L,而亞胺培南組為 64%(16/25),P=0.001。APACHE Ⅱ評(píng)分＞20的患者中,多立培南組臨床治愈率(70.4%)較亞胺培南組(57.7%)高。

Merchant等[24]的隨機(jī)開放研究,多立培南500 mg每8小時(shí)1次靜脈滴注4 h與亞胺培南500 mg每6小時(shí)1次靜脈滴注30 min或1000 mg每8小時(shí)1次靜脈滴注1 h治療呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。治療后隨訪,多立培南組總住院時(shí)間較亞胺培南組短(中位數(shù)為22 d和27 d,P=0.010),機(jī)械通氣時(shí)間較后者短(中位數(shù)為7 d和 10 d,P=0.034),入住ICU時(shí)間2組相似(中位數(shù)為12 d和13 d)。這提示多立培南的應(yīng)用有助于提高臨床療效和降低醫(yī)療費(fèi)用。McGarry等[25]采用單因素模型對(duì)靜脈滴注多立培南和亞胺培南-西司他丁治療的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎病例的經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn)用多立培南的總治療費(fèi)用低于亞胺培南(分別為71 259美元和81 889美元),主要由于機(jī)械通氣的費(fèi)用差所致(分別為45 224美元和57 348美元)。提示多立培南作為治療呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的一線用藥,較亞胺培南能節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。

五、安全性

Lucasti等[20]的研究中多立培南組和美羅培南組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 32.3%(76/235)和26.7%(63/236),因不良反應(yīng)停止藥物使用分別有5例(2.1%)和3例(1.3%),無嚴(yán)重不良反應(yīng)。多立培南組不良反應(yīng)主要有：惡心(6.8%)、腹瀉(6.4%)、靜脈炎(3.4%)、嘔吐(2.6%)和皮疹(2.6%)等。Chastre等[23]的研究中多立培南組和亞胺培南組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17.2%(45/262)和17.5%(46/263),因不良事件停止藥物使用分別有17例(6%)和15例(6%),嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為5例和4例。多立培南組不良反應(yīng)主要包括：肝功能異常(5.4%)、腹瀉(1.9%)、皮疹(1.9%)、嘔吐(1.5%)、惡心(1.1%)和真菌感染(1.1%)等。Rea-Neto等[22]的研究中,不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.1%和17.6%。多立培南組(223例)不良反應(yīng)主要為：GGT水平升高、血小板減少、腹瀉、ALT水平升高、AST水平升高、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和靜脈炎。

碳青霉烯類抗生素最引起臨床關(guān)注的不良反應(yīng)是癲癇。體外實(shí)驗(yàn)顯示,與其他β內(nèi)酰胺類抗生素相比,多立培南與GABA受體親和力差,故較少引起驚厥[26]。Zhanel等[27]報(bào)道應(yīng)用多立培南(500 mg每8小時(shí)1次)治療cUTI或cIAI的1 332例中無1例出現(xiàn)癲癇。2項(xiàng)醫(yī)院獲得性肺炎的臨床研究中,癲癇發(fā)生率多立培南(500 mg每8小時(shí)1次)組為1.2%(6/485)、哌拉西林-他唑巴坦組為2.7%(6/221),亞胺培南組為3.8%(10/263),6例經(jīng)多立培南治療后發(fā)生癲癇的患者中,3例為靜脈滴注1 h,3例為靜脈滴注 4 h,6例均有神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。

多立培南抗菌譜廣,對(duì)其他碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌有良好抗菌作用,治療醫(yī)院獲得性肺炎、cIAIs和cUTIs安全有效,用藥后癲癇發(fā)生率低,可望在耐藥革蘭陰性菌重癥感染患者的治療中發(fā)揮重要作用。

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