高寒梅 梁金文 郭龍枝

原發(fā)性高血壓(EH)的主要危害是其對(duì)重要靶器官結(jié)構(gòu)和功能的影響，左心室肥厚(LVH)是高血壓患者常見(jiàn)的心臟改變，逆轉(zhuǎn)LVH，改善左室重構(gòu)，防止靶器官損害是治療高血壓病、防止心功能衰竭的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)貝那普利和鈣離子拮抗劑(CaA)氨氯地平均具有逆轉(zhuǎn)LVH、改善心功能作用［1，2］。本文旨在探討兩者聯(lián)用是否具有協(xié)同降壓、逆轉(zhuǎn)LVH、改善心功能作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 140例均為我院自2006年3月至2008年8月收治的門診及住院患者，不包括因故未完成試驗(yàn)的患者，EH診斷符合1999年WHO/ISH規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為2～3級(jí)高血壓患者，并經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診為L(zhǎng)VH，除外繼發(fā)性高血壓、心肌病、糖尿病、嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心肌梗死、腦梗死、肝腎功能不全的患者。將140例患者隨機(jī)分為三組，貝那普利組(46例)、氨氯地平組(47例)、貝那普利聯(lián)用氨氯地平組(47例)，男96例，女44例，年齡35～78(51.8±14.1)歲，三組患者的年齡、性別、病程、左心室肥厚程度、血壓水平等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 貝那普利組給予貝那普利(商品名為洛汀新，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))20 mg/d，早晨8時(shí)頓服;氨氯地平組給予氨氯地平(商品名為絡(luò)活喜，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))10 mg/d，早晨8時(shí)頓服;聯(lián)合用藥組給予貝那普利10 mg/d+氨氯地平5 mg/d，早晨8時(shí)頓服。2周后血壓仍未還標(biāo)，調(diào)整用藥劑量至血壓穩(wěn)定后維持，用藥期間不服用其它降壓藥物。所有患者療程結(jié)束前后進(jìn)行血壓和超聲心動(dòng)圖檢查，并隨時(shí)詢問(wèn)記錄服藥后的相關(guān)情況，包括臨床癥狀改善情況及相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓監(jiān)測(cè) 每位患者測(cè)量前休息15 min，取坐位采用臺(tái)式水銀血壓計(jì)測(cè)量右側(cè)上肢血壓，反復(fù)測(cè)量3次，取平均值。

1.3.2 超聲心動(dòng)圖檢查 采用德國(guó)西門子G60S彩色超聲多普勒血流顯像儀，由超聲專科醫(yī)師專人負(fù)責(zé)測(cè)量。測(cè)定指標(biāo):舒張期室間隔厚度(IVST)、舒張期左室后壁厚度(PWT)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)。根據(jù)Devereux公式計(jì)算出左心室重量指數(shù)(LVMI)，根據(jù)Teichholz公式及主動(dòng)脈根部血流頻普自動(dòng)計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(EF值)，根據(jù)二尖瓣最大舒張期血流測(cè)定A峰速度、E峰速度和A/E峰值。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血壓變化 三組患者治療后SBP、DBP均明顯下降(P＜0.05)，兩單用藥組比較，SBP、DBP差異無(wú)顯著性(P＞0.05)，而聯(lián)合用藥組降壓幅度與兩單用藥組比較差異具有顯著性意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 治療前后左室肥厚程度變化 三組均可降低IVST、PWT、LVMI，縮小 LVDd，與治療前比較差異顯者(P ＜0.05)，兩單用藥組比較，各指標(biāo)差異無(wú)顯著性(P＞0.05)，聯(lián)合用藥組與兩單用藥組比較，各指標(biāo)均有顯著性差異(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 治療前后心功能變化 三組均有降低A峰速度及A/E峰值，提高E峰速度及EF值，與治療前比較，差異有顯著性(P＜0.05)，兩單用藥組比較，各指標(biāo)差異無(wú)顯著性(P＞0.05)，而聯(lián)合用藥組與兩單用藥組比較各指標(biāo)差異有顯著性(P ＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 三組治療前后血壓比較

表2 三組治療前后超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng) 貝那普利組2例出現(xiàn)輕度干咳，不影響治療，氨氯地平組2例出現(xiàn)輕度踝部水腫，1例出現(xiàn)面部潮紅，心率輕度增快，聯(lián)合用藥組1例于治療開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)輕度頭暈，繼續(xù)用藥后頭暈消失，所有患者均順利完成試驗(yàn)。

3 討論

EH是我國(guó)最常見(jiàn)的心血管疾病之一，主要通過(guò)引起心、腦、腎等靶器官功能損害而使患者生活質(zhì)量下降，遠(yuǎn)期死亡率增高。所以，在有效降低血壓的同時(shí)，注重靶器官功能的保護(hù)已成為當(dāng)前EH治療的主要目標(biāo)。

貝那普利及氨氯地平聯(lián)用有協(xié)同降壓作用。機(jī)體血壓升高有多種升壓的病理生理機(jī)制參與，一種降壓藥物不可能同時(shí)阻斷這些發(fā)病機(jī)制。貝那普利屬于第三代ACEI，通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶使血管緊張素II(AngII)生成減少，并抑制緩激肽酶使緩激肽降解減少，發(fā)揮降壓作用。氨氯地平屬于第三代二氫吡啶類CaA，可通過(guò)阻滯細(xì)胞膜上的鈣離子通道，并抑制交惑神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素，使血漿兒茶酚胺下降，從而松馳周圍動(dòng)脈血管平滑肌，使外周血管張力下降而發(fā)揮降壓作用。兩者聯(lián)合用藥，通過(guò)不同的降壓環(huán)節(jié)起到協(xié)同作用，從而在減少各自用量的情況下取得理想的降壓效果。

貝那普利組及氨氯地平組治療后 LVST、PWT、LVMI、LVDd各指標(biāo)明顯下降(P＜0.05)，提示兩藥可使LVH逆轉(zhuǎn)，聯(lián)合用藥組較兩單用藥組各項(xiàng)指標(biāo)下降顯著(P＜0.05)，說(shuō)明二者具有協(xié)同改變左室重構(gòu)、逆轉(zhuǎn)左室肥厚作用。原發(fā)性高血壓病左心室壁肥厚與長(zhǎng)期壓力負(fù)荷增加及神經(jīng)體液因素腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)作用有很大關(guān)系。在壓力負(fù)荷增加的刺激下，心臟會(huì)像骨骼肌一樣，通過(guò)增加肌肉組織的質(zhì)量(體積)以適應(yīng)工作負(fù)荷的增加，近年來(lái)研究資料表明，心臟結(jié)構(gòu)性適應(yīng)不只是有量的增加(心肌肥大)，還伴隨有質(zhì)的變化即細(xì)胞表型改變，心肌細(xì)胞表型改變是在AngII、醛固酮等化學(xué)信號(hào)刺激下，使心臟處于靜止?fàn)顟B(tài)的胎兒期基因被激活，并表達(dá)胎兒型蛋白質(zhì)，從而使心肌舒縮功能降低;RAS的所有成分，包括血管緊張素原、腎素、ACE及其他使血管緊張素I(AngI)轉(zhuǎn)化為AngⅡ的蛋白酶、AngI、AngⅡ、降解AngⅡ的蛋白酶及AngⅡ的受體，均存在于心、血管、腦及腎等組織中。局部RAS在高血壓發(fā)展過(guò)程中收縮血管，刺激心肌肥大及心室重構(gòu);刺激血管平滑肌細(xì)胞肥大和增殖;刺激成纖維細(xì)胞增殖和分泌活動(dòng);促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素(NE)等［3］。貝那普利主要抑制整體的AngⅡ形成，對(duì)血管、腎發(fā)揮直接作用，并進(jìn)一步影響交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮的分泌而發(fā)揮間接作用。貝那普利也抑制局部RAS，使局部生成的AngⅡ減少。貝那普利與組織中ACE的結(jié)合較持久，而抑制該酶的活性時(shí)間更長(zhǎng)，進(jìn)而減少NE釋放，降低交感神經(jīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用從而達(dá)到降壓及逆轉(zhuǎn)心肌肥厚作用［4］。氨氯地平增加鈉鹽排泄，抑制腎上腺素能活性，阻斷鈣離子通道，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響AngⅡ作用，改善左室重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)左室肥厚［5］。ACEI與CaA對(duì)LVH逆轉(zhuǎn)的協(xié)同作用機(jī)制可能是:①ACEI阻斷AngⅡ介導(dǎo)的細(xì)胞增殖，間質(zhì)增生及細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，而CaA則阻斷慢通道Ca2+的內(nèi)流，兩藥協(xié)同降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制Ca2+所調(diào)節(jié)的細(xì)胞過(guò)程。②ACEI與CaA作用點(diǎn)不同，前者作用于酶，后者作用于通道，因此可能在作用機(jī)制上互補(bǔ)。

高血壓病患者在并發(fā)LVH之前，舒張功能已有明顯下降，發(fā)生LVH之后，可使舒張功能進(jìn)一步惡化，甚至合并收縮功能不全，本組患者都存在明顯的舒張功能不全，貝那普利與氨氯地平聯(lián)合治療1年之后與兩單用藥組比較舒張功能改善明顯，說(shuō)明貝那普利和氨氯地平對(duì)改善左心功能有協(xié)同作用，該作用與其逆轉(zhuǎn)LVH及改善心室重構(gòu)等多種因素有關(guān)。

本研究提示ACEI貝那普利和CaA氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用治療高血壓左心室肥厚，既可有效降低血壓，又可逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心臟收縮和舒張功能。因此，認(rèn)為對(duì)原發(fā)性高血壓左心室肥厚選用長(zhǎng)效的ACEI合用長(zhǎng)效的二氫吡啶類CaA為佳。

［1］Torikin A，Wing L.Management of isolated systolic hypertension.Prugs，1996，51(5):738-749.

［2］Loop T，Priebe HJ.Arterial hypertension:its impact on perioperative morbiditgy and mortalitgy Anasthesiol intensivemed schmerzther，1998，33(5):292-299.

［3］吳其夏.病理生理學(xué).中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2003，6:461-485.

［4］金有豫.藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社，2001:209-211.

［5］呂雄勝，吳紹長(zhǎng).纈沙坦聯(lián)合氨氯地平對(duì)老年高血壓左心室構(gòu)型的影響.心腦血管病防治，2005，5(6):34.