黃琳 王振江 李玉珍

（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

腸外營養(yǎng)制劑的新進(jìn)展及其安全應(yīng)用

黃琳 王振江 李玉珍

（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

【摘要】搜集并分析國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)和評(píng)價(jià)腸外營養(yǎng)制劑的腸外營養(yǎng)制劑分類、組成特點(diǎn)、適應(yīng)證和禁忌證，以及其安全性等進(jìn)展及安全應(yīng)用。目前腸外營養(yǎng)制劑品種豐富，應(yīng)用廣泛，但不良反應(yīng)也比較多。腸外營養(yǎng)制劑在應(yīng)激反應(yīng)和危重疾病中有著良好的應(yīng)用前景，該類制劑發(fā)展迅速，應(yīng)合理應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】腸外營養(yǎng)；安全性；合理應(yīng)用

腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)是指通過中心靜脈或周圍靜脈插管的途徑，輸入包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、電解質(zhì)、微量元素、水溶性及脂溶性維生素等靜脈營養(yǎng)液的一種方法。腸外營養(yǎng)分為完全腸外營養(yǎng)和部分補(bǔ)充腸外營養(yǎng)?；颊咴诓荒芑虿荒芡耆浞钟晌改c道攝取營養(yǎng)的情況下，使蛋白質(zhì)、熱量、電解質(zhì)、維生素的補(bǔ)充仍能達(dá)到較滿意的程度。大量臨床實(shí)踐證明PN不僅在內(nèi)外科有良好的應(yīng)用，在產(chǎn)科兒科也顯示出重要的臨床意義[1-2]。PN能使患者保持正氮平衡，維持良好的營養(yǎng)狀態(tài)，對(duì)提高危重患者耐受力及搶救成功率，改善療效，促進(jìn)康復(fù)有明顯的作用。然而，盡管PN挽救了眾多營養(yǎng)障礙患者的生命，但對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也逐漸清晰，因此臨床應(yīng)用PN須嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證。

1 腸外營養(yǎng)制劑的分類及特點(diǎn)[3-4]

1.1 碳水化合物制劑

碳水化合物制劑是最簡(jiǎn)單、有效的PN制劑，可提供機(jī)體代謝所需能量的50%～60%，葡萄糖是PN最常選用的能量制劑，臨床上常配制成5%、10%、25%、50%等規(guī)格的注射液。此外，70%葡萄糖注射液專供腎功能衰竭患者使用。臨床常用制劑還有果糖、麥芽糖及糖醇類(如山梨醇和木糖醇)。但這些制劑均不能長期大量應(yīng)用，否則會(huì)引起高乳酸血癥、高膽紅素血癥、高尿酸血癥等代謝紊亂。目前已不主張單獨(dú)應(yīng)用葡萄糖制劑，而應(yīng)與脂肪乳劑合用，以減少葡萄糖用量，避免糖代謝紊亂的發(fā)生。另外，在大量輸注葡萄糖時(shí)，需補(bǔ)充適量胰島素以彌補(bǔ)內(nèi)源性胰島素的不足，每日葡萄糖用量不宜超過400 g。

目前，3種碳水化合物葡萄糖、果糖和木糖醇的混合制劑已在日本出現(xiàn)，這種新型制劑的葡萄糖濃度較低，使得血清葡萄糖水平也低，從而減輕了胰腺分泌胰島素的負(fù)擔(dān)，而果糖和木糖醇又增加了葡萄糖的利用與蛋白質(zhì)合成，從而達(dá)到最好的代謝效應(yīng)。

1.2 氨基酸制劑

氨基酸構(gòu)成腸外營養(yǎng)配方中的氮源，用于合成人體的蛋白質(zhì)。人體蛋白質(zhì)由20種不同的氨基酸組成，其中8種人體不能合成（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、色氨酸），必須由外界提供，稱必需氨基酸?，F(xiàn)有的復(fù)方結(jié)晶氨基酸溶液品種繁多，都按一定模式配比而成，可歸納為二類：平衡型與非平衡型氨基酸溶液。臨床選擇須以應(yīng)用目的、病情、年齡等因素為依據(jù)。每天提供的氨基酸量約1～1.5 g/kg體重，約占總能量的15%～20%。

平衡型氨基酸溶液中所含必需與非必需氨基酸的比例符合人體基本代謝所需，生物利用度高，適用于多數(shù)營養(yǎng)不良病人，如樂凡命（8.5%、11.4%）、格拉命、5%復(fù)方氨基酸等。其中8.5%和11.4%的樂凡命含18種必需和非必需氨基酸、包括酪氨酸和胱氨酸。醋酸根取代了鹽酸根、避免了高氯性酸中毒。格拉命含有17種氨基酸，其主要特點(diǎn)是含有L-甘氨酰－谷氨酰胺，能在血漿中迅速分解出谷氨酰胺。

非平衡型氨基酸溶液的配方系針對(duì)某一疾病的代謝特點(diǎn)而設(shè)計(jì)，兼有營養(yǎng)支持和治療的作用，目前主要指肝病、腎病、創(chuàng)傷和嬰幼兒用的氨基酸。肝病用氨基酸富含支鏈氨基酸，能夠調(diào)節(jié)血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸的比例，用于肝硬化、重癥肝炎和肝昏迷的治療，如安平、肝安注射液等。腎病用氨基酸由8種必需氨基酸和組氨酸構(gòu)成，用于糾正因腎病引起的必需氨基酸不足，如復(fù)合氨基酸9R注射液（腎安，腎必氨5.53%）。創(chuàng)傷型氨基酸富含支鏈氨基酸，用于手術(shù)前后、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和骨折等，如15-氨基酸HBC。嬰幼兒用氨基酸能提供足量的必需氨基酸（約占氨基酸總量的40%），嬰幼兒體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶、胱硫醚酶的活性低，故應(yīng)降低苯丙、蛋、甘氨酸的用量，同時(shí)富含嬰幼兒體內(nèi)不能合成的酪氨酸、胱氨酸（或半胱氨酸），精氨酸和組氨酸，如愛咪特。

近年來，個(gè)別氨基酸在代謝中的特殊意義已受到重視，如谷氨酰胺（Gln）在PN中已有著重要的作用。Gln不僅是人體內(nèi)含量最多的非必需氨基酸，經(jīng)研究還發(fā)現(xiàn)，在PN液中加入Gln，可改善體內(nèi)的氮平衡，促進(jìn)腸道黏膜和胰腺的生長，對(duì)防止腸黏膜萎縮，維持腸黏膜的完整性及防止腸道細(xì)菌易位，防止肝臟脂肪化，骨骼肌蛋白合成均起著重要作用。目前的PN液中多不含Gln，主要是因其不穩(wěn)定，遇熱會(huì)分解產(chǎn)生氨和焦谷氨酸等物質(zhì)。將Gln進(jìn)行化學(xué)修飾形成二肽，即丙氨酰-L-Gln和甘氨酰-L-Gln，便可克服其缺點(diǎn)；經(jīng)靜脈注射，在二肽酶作用下還能迅速分解釋放出Gln，提高生物利用率，且無積累作用，又能弱化腸黏膜通透性在PN后的升高，減少感染性并發(fā)癥。目前臨床靜脈用谷氨酰胺制劑是丙氨酰谷氨酰胺（力太，萊美活力），由于滲透壓高（921 mOsm/L），不能單獨(dú)輸注，需加入全營養(yǎng)混合液或其他液體中使用，連續(xù)使用不得超過3周，嚴(yán)重肝腎功能不全者禁用。

另外，根據(jù)平衡氨基酸液的理論，靜脈營養(yǎng)液中的各個(gè)氨基酸比例應(yīng)符合機(jī)體的需求，但在臨床營養(yǎng)支持中，由于各個(gè)氨基酸在液體中的溶解度和穩(wěn)定性的差異，某些氨基酸含量較少甚至缺乏，而有的氨基酸含量又過多。氨基酸過多或過少均會(huì)影響氨基酸的體內(nèi)代謝，因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)氨基酸合成蛋白質(zhì)是遵守“木桶理論”，即含量最少的氨基酸決定機(jī)體蛋白的合成質(zhì)量與數(shù)量。肽類技術(shù)的發(fā)展解決了部分氨基酸的上述缺點(diǎn)，保證了氨基酸在水溶液中的穩(wěn)定性，能夠耐受高溫消毒和較長時(shí)間的貯存，同時(shí)也提高了部分氨基酸的溶解度，使其達(dá)到完全平衡氨基酸的要求。目前，已有二肽和游離氨基酸的混合液作為氮源應(yīng)用于人類，酪氨酸和谷氨酰胺分別由甘氨酰酪氨酸、甘氨酰谷氨酰胺和丙氨酰谷氨酰胺提供，代表產(chǎn)品復(fù)方氨基酸（15）雙肽（2）注射液。

臨床常用的氨基酸營養(yǎng)制劑及其特點(diǎn)詳見表1。

1.3 脂肪乳劑

脂肪乳劑是一種重要的能源物質(zhì)，所供能量可占總能量的25%～50%。目前脂肪乳劑有多種，其中以大豆油或紅花油經(jīng)磷脂乳化并加注射用甘油制成的脂肪乳劑最為常用，該溶液中脂肪微粒的粒徑大小和生物特征與天然乳糜微粒相似，理化性質(zhì)穩(wěn)定。

由于構(gòu)成脂肪乳劑的原料不同，其甘油三酯的碳原子數(shù)也不盡相同。根據(jù)其長短，可分為長鏈甘油三酯（LCT，14～24個(gè)碳原子）、中鏈甘油三酯（MCT，6～12個(gè)碳原子）及短鏈甘油三酯（2～4個(gè)碳原子）。LCT脂肪乳劑能提供人體的必需脂肪酸和能量，但其氧化代謝速度較慢，代表產(chǎn)品英脫利匹特。與之相比，MCT具有更多優(yōu)點(diǎn)，包括快速提供能量、基本不在組織內(nèi)沉積、較少影響脂蛋白代謝和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能、減輕因?yàn)槿舛緣A缺乏導(dǎo)致的脂肪代謝異常、改善免疫功能等，因而特別適用于危重患者和肝功能不良者，用于新生兒的治療也較安全。不過，MCT不能提供必需脂肪酸，大量輸注還會(huì)產(chǎn)生毒性，因此臨床一般應(yīng)用LCT與MCT各占一半的物理混合制劑可揚(yáng)長避短，對(duì)某些特殊患者（如嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、肝功能不全等）更為安全，其代表產(chǎn)品是力能、力保肪寧。短鏈脂肪酸尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)階段，因其具有促進(jìn)腸道血流，刺激胰酶分泌，促進(jìn)結(jié)腸內(nèi)水、鈉吸收等特點(diǎn)，故在臨床尤其適用于短腸綜合征患者。

表1 臨床常用氨基酸營養(yǎng)制劑及其特點(diǎn)

另外，處于研發(fā)狀態(tài)的新型脂肪乳劑層出不窮。如結(jié)構(gòu)脂肪乳劑是繼MCT/LCT物理混合制劑后以化學(xué)混合為特點(diǎn)的新制劑，即在1個(gè)甘油分子的3碳鏈上結(jié)合不同鏈長的脂肪酸，其耐受性好，氧化更快，不易發(fā)生酮癥或高脂血癥，能更明顯地增強(qiáng)氮潴留效果，代表產(chǎn)品Struclolipid；80%橄欖油脂肪乳劑，富含不飽和脂肪酸，較常用的脂肪乳劑有更多的α-生育酚，可減少脂肪過氧化，亦有益于維護(hù)免疫功能；魚油脂肪乳劑，富含ω-3多不飽和脂肪酸，有助于降低心血管疾病的發(fā)生率，減少血小板活化聚集，減輕炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，防止腫瘤生長，代表產(chǎn)品尤文；在LCT或MCT脂肪乳劑中添加維生素E的產(chǎn)品也已問世，其利用了維生素E的抗氧化作用，可維護(hù)生物膜的穩(wěn)定性，防止其受氧自由基或脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的損害，代表產(chǎn)品力保肪寧。

臨床常用的脂肪乳營養(yǎng)制劑及其特點(diǎn)詳見表2。

1.4 維生素制劑

維生素可分為水溶性和脂溶性兩大類，前者包括維生素B、C和生物素等，后者包括維生素A、D、E、K。水溶性維生素在體內(nèi)無儲(chǔ)備，長期PN時(shí)常規(guī)提供多種維生素可預(yù)防其缺乏。脂溶性維生素在體內(nèi)有一定的儲(chǔ)備，短期禁食者不缺乏。水溶性維生素制劑的代表產(chǎn)品是水樂維他，含9種水溶性維生素。常用的脂溶性維生素制劑為維他利匹特，含4種脂溶性維生素，上述產(chǎn)品均可溶于全營養(yǎng)混合液或脂肪乳劑中使用。1.5 微量元素

表2 臨床常用脂肪乳營養(yǎng)制劑及其特點(diǎn)

微量元素是指占人體總重量萬分之一以下或日需求量在100 mg以下的元素，其具有重要的和特殊的生理功能。對(duì)臨床較具實(shí)際意義的微量元素包括鋅、銅、鐵、硒、鉻、錳等，這些元素均參與酶的組成、三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝、上皮生長、創(chuàng)傷愈合等生理過程。代表產(chǎn)品是安達(dá)美，含9種微量元素。由于溶液為高滲（1 900 mmol/L）和低pH值（2.2），需加入其他液體中輸入。

1.6 電解質(zhì)

電解質(zhì)是維持人體水、電解質(zhì)和酸、堿平衡，保持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維護(hù)各種酶的活性和神經(jīng)、肌肉的應(yīng)激性以及營養(yǎng)代謝正常的一類重要物質(zhì)。臨床多應(yīng)用單一性制劑，如0.9%NaCl溶液、10%NaCl溶液、KCl溶液、MgSO4溶液、NaHCO3溶液等，必要時(shí)也應(yīng)用谷氨酸鉀、谷氨酸鈉或格列福斯（每支含磷10 mmol，為成人每日基本需求量）。

1.7 全營養(yǎng)混合液

脂肪乳劑的物理性質(zhì)不穩(wěn)定，在電解質(zhì)、不適當(dāng)?shù)膒H值及高滲環(huán)境下，脂滴融合，甚至破乳。碳水化合物與某氨基酸混合后可以分解（Maillard反應(yīng)）。存放時(shí)間過久、溫度過高、光線照射以及微量元素和維生素等也會(huì)降低全營養(yǎng)混合液的穩(wěn)定性。因此，腸外營養(yǎng)制劑均是現(xiàn)配現(xiàn)用。為簡(jiǎn)化操作，目前已采用批量化生產(chǎn)的辦法制造出雙腔袋或三腔袋，分別盛有含微量元素和維生素的碳水化合物溶液、氨基酸和脂肪乳劑，中間有隔膜，互不接觸，使用時(shí)只要稍加擠壓，即可推開隔膜而混合成“全合一”營養(yǎng)液，即全營養(yǎng)混合液。該制劑配制方便，使用簡(jiǎn)單，保存時(shí)間延長，在密閉容器內(nèi)滴注降低了氣栓和污染的機(jī)會(huì)，減少高濃度葡萄糖輸注的并發(fā)癥，還能改善脂肪乳劑中長鏈脂肪酸的氧化，避免脂肪乳劑輸注過快的不良反應(yīng)。代表產(chǎn)品卡文（含葡萄糖11%、凡命18Novum、英脫利匹特20%），有2 400 mL、1920 mL、1440 mL 3種包裝規(guī)格，產(chǎn)品配方能滿足多數(shù)穩(wěn)定病人的需要，對(duì)于少數(shù)危重病人配方則需要考慮個(gè)體化問題。

2 腸外營養(yǎng)制劑的安全評(píng)價(jià)

選擇合適的腸外營養(yǎng)輸注途徑取決于病人的血管穿刺史、靜脈解剖條件、凝血狀態(tài)、預(yù)期使用腸外營養(yǎng)的時(shí)間、營養(yǎng)液的滲透壓、護(hù)理環(huán)境（住院與否）以及原發(fā)疾病的性質(zhì)等因素。住院病人最常選擇短暫的外周靜脈或中心靜脈穿刺插管；非住院環(huán)境的長期治療病人，以經(jīng)外周靜脈或中心靜脈置管，或植入皮下的輸液盒最為常用。腸外營養(yǎng)輸注方法采用循環(huán)PN法，即PN液持續(xù)滴注14～16 h后停用8～10 h，可減少代謝性并發(fā)癥。

3 腸外營養(yǎng)的常見并發(fā)癥及其處理[5]

國內(nèi)外報(bào)導(dǎo)的并發(fā)癥主要集中在以下幾個(gè)方面：①導(dǎo)管并發(fā)癥如氣胸、血?dú)庑亍⑸窠?jīng)血管損傷、導(dǎo)管體內(nèi)斷裂、空氣栓塞、導(dǎo)管堵塞、導(dǎo)管滑脫后皮下積液等。②感染并發(fā)癥如導(dǎo)管感染、腸源性感染、營養(yǎng)液污染等。預(yù)防導(dǎo)管感染的關(guān)鍵是嚴(yán)格執(zhí)行無菌技術(shù)原則。長期的傳統(tǒng)PN可導(dǎo)致腸黏膜萎縮及腸道細(xì)菌移位，如果在營養(yǎng)液中加入谷氨酞胺，可增強(qiáng)腸黏膜的屏障功能，防止腸源性敗血癥的發(fā)生。③代謝并發(fā)癥如高血糖、低血糖。應(yīng)注意輸注速度和胰島素的使用，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖、尿糖、電解質(zhì)。④肝膽并發(fā)癥成人中以脂肪變和脂肪性肝炎最常見，兒童以膽汁淤積為主。多數(shù)患者這些變化是暫時(shí)的，停用PN后可恢復(fù)正常。⑤電解質(zhì)及微量元素的缺乏常見的有低鉀、低鎂、低磷。在PN過程中，應(yīng)定期測(cè)血電解質(zhì)、應(yīng)用安達(dá)美。

4 展望

臨床營養(yǎng)支持是臨床治療的重要組成部分，經(jīng)過近一個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，無論是在品種劑型、操作方法、制備工藝、規(guī)范使用、理論研究等各方面都有了長足的進(jìn)步。但是，在不同的生理、病理?xiàng)l件下如何做到科學(xué)、合理地設(shè)計(jì)營養(yǎng)支持方案，減少并發(fā)癥，如何避免藥物與營養(yǎng)素之間發(fā)生相互作用，如何進(jìn)一步提高營養(yǎng)制劑輸注的安全穩(wěn)定性等諸多問題仍亟待解決。

參考文獻(xiàn)：

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作者簡(jiǎn)介：黃琳，女，博士，主管藥師。研究方向：神經(jīng)藥理、臨床藥理、循證藥學(xué)。E-mail：linhuang621@hotmail.com