李幫清

(北京大學(xué)人民醫(yī)院,北京 100055)

吸煙作為動(dòng)脈粥樣硬化的一種最重要的危險(xiǎn)因素,已經(jīng)成為一種流行病,并持續(xù)地誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病,如冠心病等。WHO已經(jīng)將吸煙成癮(尼古丁依賴或煙草依賴)作為一種疾病列入國際疾病分類(ICD-10、F17.2),歸屬于精神神經(jīng)疾病,是一類精神活性物質(zhì)濫用所導(dǎo)致的疾病,主要是由于個(gè)體反復(fù)攝取尼古丁(持續(xù)吸煙)所致的一種慢性易復(fù)發(fā)性綜合征。吸煙成癮的實(shí)質(zhì)就是尼古丁依賴。但是,目前對(duì)這種疾病認(rèn)識(shí)較少,在很大程度上吸煙僅被認(rèn)為是一種不良嗜好。本文將對(duì)煙草依賴這種慢性病進(jìn)行介紹。

1 吸煙的流行病學(xué)情況和危害

新近出版的《2007年版中國臨床戒煙指南》(試行本)中指出,WHO認(rèn)為吸煙的危害甚于“非典”和海嘯。目前全世界吸煙人數(shù)約 13億,其中 8億在發(fā)展中國家,以煙民的絕對(duì)數(shù)計(jì)算,占前 4位的分別是中國(31%)、美國(10%)、俄國(7%)、日本(6%)。全球每年有 490萬人死于煙草相關(guān)疾病,占總死亡構(gòu)成的 1/10,預(yù)計(jì)到 2030年該數(shù)目將升至1000萬,其中的 700萬分布在發(fā)展中國家,占總死亡構(gòu)成的1/6。煙草相關(guān)死亡目前已占全球死因構(gòu)成的第 1位,到2025年其死亡總數(shù)將超過肺結(jié)核、瘧疾、生產(chǎn)和圍產(chǎn)期并發(fā)癥及艾滋病的總和。

中國是世界上最大的煙草生產(chǎn)國、消費(fèi)國和受害國,煙草生產(chǎn)量占全世界總量的 1/3。中國現(xiàn)有煙民 3.5億,每年死于煙草相關(guān)疾病的人數(shù)為 100萬,超過因艾滋病、結(jié)核、交通事故以及自殺死亡人數(shù)的總和,占全部死亡人數(shù)的 12%,預(yù)計(jì)2030年將上升至 33%。據(jù) WHO《2006年中國“吸煙與健康”報(bào)告》統(tǒng)計(jì),2002年我國 15歲以上人群吸煙率為 35.8%,其中男性和女性分別占 66.0%和 3.1%。我國的吸煙者約為3.5億,占世界煙民的 1/3。此外,我國吸煙人群有年輕化的趨勢,與 20世紀(jì) 80年代相比,開始吸煙的平均年齡由 22.4歲降為19.7歲。如果目前吸煙狀況得不到有效控制,煙草相關(guān)死亡在 2025年將增至 200萬,2050年將升至 300萬,從現(xiàn)在到2050年,將有1億中國人死于煙草相關(guān)疾病,其中一半將在中年(35～60歲)死亡,即損失 20～25 a的壽命。

2 煙草依賴的病理生理

尼古丁是 1828年首次從煙草中提取出的一種生物堿。原來被認(rèn)為是煙草中特有的化學(xué)成分,近來研究發(fā)現(xiàn)某些植物尤其是茄科植物也可以含有尼古丁。尼古丁極易由口腔、胃腸道、呼吸道黏膜吸收。吸煙者吸入的尼古丁有 90%在肺部吸收,其中 1/4在 7.5 s內(nèi)即進(jìn)入大腦。尼古丁對(duì)人體最顯著的作用是對(duì)交感神經(jīng)的影響,它可以刺激腎上腺分泌腎上腺素,從而導(dǎo)致呼吸興奮、血壓升高,短期內(nèi)會(huì)使吸煙者感覺喜悅、頭腦敏捷、腦力增強(qiáng)、焦慮減輕和食欲抑制等。但大劑量的尼古丁會(huì)對(duì)植物神經(jīng)、骨骼肌運(yùn)動(dòng)終極膽堿能受體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用,導(dǎo)致呼吸肌麻痹、意識(shí)障礙等。長期吸入可導(dǎo)致機(jī)體活力下降、記憶力減退、工作效率低下,甚至造成多種器官受累的綜合病變。尼古丁的最大危害在于成癮性,隨著吸煙的持續(xù),腦內(nèi)尼古丁受體上調(diào),于是吸煙者就必須吸入更多的尼古丁以達(dá)到和以前同樣的舒適感,以致形成煙癮。吸煙者每 30～40m in就需要吸 1支煙,以維持大腦尼古丁穩(wěn)定水平,當(dāng)達(dá)不到這一水平時(shí)吸煙者就會(huì)感到煩躁、不適、惡心、頭痛,并渴望補(bǔ)充尼古丁,這種感覺與鴉片毒品無異。

尼古丁依賴(煙草依賴)是一種明確界定的神經(jīng)精神疾病。從煙草中反復(fù)攝取尼古丁會(huì)導(dǎo)致大腦的神經(jīng)通路發(fā)生變化,從而在戒煙時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)烈的吸煙欲望,這種欲望會(huì)削弱甚至摧毀戒煙的決心。尼古丁依賴的確切機(jī)理尚不清楚,但有證據(jù)顯示,尼古丁可以刺激中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺(DA)能神經(jīng)元,而中腦邊緣葉 DA系統(tǒng)又是藥物成癮的神經(jīng)生理基礎(chǔ),因此這可能是尼古丁成癮的主要原因。這些 DA能神經(jīng)纖維從大腦腹側(cè)背蓋區(qū)投射到包括伏隔核(NAc)、額前皮質(zhì)在內(nèi)的幾個(gè)神經(jīng)結(jié)構(gòu)區(qū)域。NAc是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)DA能神經(jīng)元主要投射部位,是構(gòu)成獎(jiǎng)賞環(huán)路的主要核團(tuán),NAc內(nèi)DA釋放增多,與受體結(jié)合從而產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)中分布著不同的神經(jīng)元,如煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR),目前確認(rèn)其中一種在大腦分布最廣泛的nAChR亞型-α4β2是尼古丁成癮的中心環(huán)節(jié)。尼古丁作為一種對(duì)神經(jīng)刺激相對(duì)較弱的物質(zhì),當(dāng)其激動(dòng)大腦腹側(cè)背蓋區(qū)的 α4β2nAChR,使其上游和下游的神經(jīng)突觸信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制受到影響,使該區(qū)投射至 NAc的神經(jīng)元DA釋放增加,導(dǎo)致DA能神經(jīng)元和 γ-氨基丁酸依賴的神經(jīng)元系統(tǒng)發(fā)生功能性相互作用,產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng),反復(fù)吸煙后即被強(qiáng)化,從而產(chǎn)生精神依賴。長期攝入尼古丁會(huì)導(dǎo)致nAChR敏感性下降和數(shù)量上調(diào)。

上述機(jī)制是尼古丁的強(qiáng)化效應(yīng)、獎(jiǎng)賞效應(yīng)、心理渴望以及成癮行為的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也提示 α4β2nAChR是戒煙藥物的一個(gè)重要作用靶點(diǎn)。最近在美國和歐洲上市的戒煙藥物伐尼克蘭(酒石酸鹽)就可以選擇性的作用于 α4β2nAChR上,發(fā)揮良好的戒煙作用。尼古丁和VTA的nAChR結(jié)合,沿著神經(jīng)細(xì)胞傳遞訊號(hào)到NAc,大量的DA便會(huì)釋放到 NAc中,讓尼古丁使用者產(chǎn)生愉悅與強(qiáng)化感。尼古丁依賴形成的原因與社會(huì)環(huán)境、心理因素和遺傳因素也有著密切的關(guān)系,而且互為因果。①社會(huì)因素:煙草制作成卷煙以后,成為了一種容易獲得的消費(fèi)品,且由于煙草的價(jià)格便宜,隨著經(jīng)濟(jì)收入的增加,其可獲得性進(jìn)一步提高,成為煙草濫用的重要原因。家庭中父母的行為往往是子女模仿的目標(biāo),研究表明,在父母吸煙家庭的孩子長大后吸煙率高于不吸煙家庭的子女。此外,同伴影響和社會(huì)壓力使缺乏自信和生活能力的青少年容易成為吸煙者,把吸煙和使用成癮物質(zhì)當(dāng)作成熟的標(biāo)志,且吸毒者多數(shù)也是在同伴的影響下開始從吸煙發(fā)展為吸毒的。②心理因素:研究發(fā)現(xiàn)吸煙者外向性格居多,外向程度與吸煙量呈正比,且有神經(jīng)質(zhì)傾向的個(gè)體吸煙率較高。③遺傳因素:很多人都體驗(yàn)過成癮藥品產(chǎn)生的欣快感,但只有少數(shù)人發(fā)展成為持續(xù)性藥物濫用,成癮形成的這種個(gè)體差異性提示成癮具有遺傳易感性。由于個(gè)體遺傳組成上的差異,不同個(gè)體對(duì)成癮性藥物的急性反應(yīng)及適應(yīng)有明顯不同。在人群中有的人表現(xiàn)出高度的吸煙成癮,有的人只能養(yǎng)成無癮性吸煙習(xí)慣,而另有一些人對(duì)吸煙表現(xiàn)出憎惡和回避行為,盡管他們也受到同樣多的環(huán)境暴露及嘗試吸煙機(jī)會(huì)。研究發(fā)現(xiàn),吸煙開始、持續(xù)、依賴、吸煙量以及戒煙行為,均受遺傳因素的影響。

3 煙草依賴的臨床表現(xiàn)

煙草依賴的實(shí)質(zhì)就是尼古丁依賴,具有藥物成癮的全部特征。WHO專家委員會(huì)將藥物成癮正式定義為:由于反復(fù)使用某種藥物所引起的一種周期性或慢性中毒狀態(tài)。具有以下特征:有一種不可抗拒的力量強(qiáng)制性地驅(qū)使人們使用該藥物,并不擇手段去獲取它;有加大劑量的趨勢;對(duì)該藥的效應(yīng)產(chǎn)生精神依賴并一般都產(chǎn)生軀體依賴;對(duì)個(gè)人和社會(huì)都會(huì)產(chǎn)生危害。尼古丁依賴的特點(diǎn)為:無法克制的尼古丁覓求沖動(dòng),強(qiáng)迫性地、連續(xù)地使用尼古丁以體驗(yàn)其帶來的欣快感和愉悅感,并避免可能產(chǎn)生的戒斷癥狀。尼古丁依賴包括軀體依賴和精神依賴:①軀體依賴又稱生理依賴,即反復(fù)使用依賴特性藥物,一旦停止用藥將發(fā)生一系列具有特征性的、令人難以忍受的癥狀與體征。吸煙者戒煙后出現(xiàn)煩躁不安、易怒、焦慮、情緒低落、注意力不集中、失眠、心率降低、食欲增加、易激惹、抑郁等,均為停止吸煙后尼古丁軀體依賴癥狀。②精神依賴又稱心理依賴,俗稱“心癮”,表現(xiàn)為對(duì)藥物的強(qiáng)烈渴求。尼古丁的成癮也一樣隨著不同的個(gè)體和不同的時(shí)間而不同。以往認(rèn)為尼古丁成癮是一個(gè)漸進(jìn)的過程,而最近有研究者指出,一些人在開始吸煙后幾天內(nèi)、甚至僅僅吸完幾支香煙后即可出現(xiàn)尼古丁成癮。

4 煙草依賴程度的評(píng)估

對(duì)于評(píng)價(jià)煙草依賴的程度,國際上有多種方法和標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)我國情況,我們推薦使用《尼古丁依賴評(píng)估檢驗(yàn)問卷(FTND)》。FTND問卷是目前廣泛公認(rèn)和采用的尼古丁依賴標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估量表,具有很好的尼古丁成癮評(píng)價(jià)效果,FTND值與血液中的尼古丁濃度呈顯著性相關(guān),有助于對(duì)尼古丁依賴的診斷。一般情況下,尼古丁低度依賴的吸煙者容易戒煙,髙度依賴者則往往需要經(jīng)過痛苦、反復(fù)、長期的過程才能完全戒斷。

5 戒煙藥物

目前已有多種戒煙藥物可供使用。在 WHO建議使用的戒煙輔助藥物中,一線藥物包括尼古丁替代療法(NRT)類產(chǎn)品、鹽酸安非他酮和伐尼克蘭;二線藥物是指在一線藥物無效時(shí),臨床醫(yī)生可考慮選用的藥物,如可樂定和去甲替林。

5.1 尼古丁替代類產(chǎn)品 尼古丁替代遞減治療是一種有效的戒除煙癮的手段,可減輕戒斷癥狀、降低復(fù)吸率、提高戒煙成功率。WHO建議使用的尼古丁替代藥物有 4種:①尼古丁貼劑:可分為 24h型和 16 h型,差異在于后者在睡眠時(shí)不會(huì)持續(xù)釋放尼古丁。此類尼古丁替代治療的標(biāo)準(zhǔn)療程為 6～8周,如果有復(fù)吸的可能則可延長療程至 3個(gè)月,最長者可使用至 6個(gè)月或 1a;要求患者務(wù)必禁煙,否則會(huì)增強(qiáng)尼古丁的不良反應(yīng)。②尼古丁口膠劑:尼古丁口嚼片為可咀嚼的口香糖。有 4mg(＞25支煙/d)和 2mg嚼片(≤25支煙/d)兩種,可連用 8～12周?？诮榔褂脮r(shí)和一般口香糖不同,咀嚼到有辣味時(shí)表示尼古丁已釋放出來,這時(shí)應(yīng)將嚼片含于頰部,由頰部吸收,約 3min后沒有辣味時(shí)再重新咀嚼,如此反復(fù)再加上自我調(diào)節(jié)每片可維持 1～1.5 h左右。③尼古丁舌下含片:是目前國際上較新的劑型,起效迅速、釋放均勻。與其他劑型相比,尼古丁舌下含片提高了尼古丁的穩(wěn)定性,解決了尼古丁易揮發(fā)、遇光和空氣易氧化等問題,并且使尼古丁的釋放不受 pH值的影響;提高生物利用度,減少口服給藥對(duì)胃腸道的刺激,并避免首過作用;含化時(shí)間延長,符合抽煙者的習(xí)慣,利于幫助戒煙;服用方便,避免口膠用藥時(shí)的復(fù)雜技巧要求。劑量規(guī)格是 2mg/片,推薦治療時(shí)間為 12周。④尼古丁吸入劑:為非處方藥。初始劑量一般為 6～16支/d,通常每噴 1次需呼吸 20m in后再吸。經(jīng)調(diào)整確立最佳劑量后維持 3個(gè)月,然后再用 3個(gè)月逐漸減量至停用。通過吸入劑吸入的尼古丁主要不是通過肺,而是通過口腔黏膜、食管和胃吸收,因此不易成癮,使用安全有效。⑤尼古丁噴鼻劑:當(dāng)吸煙者有吸煙欲望時(shí),頭稍微后仰,將制劑噴入鼻孔,尼古丁可通過鼻黏膜吸收。噴鼻劑中的尼古丁較貼劑或口膠劑中的尼古丁更易吸收。

5.2 緩釋鹽酸安非他酮 是一種用于戒煙的一線處方藥物。該藥是一種具有 DA能和去甲腎上腺素能的抗抑郁劑,1997年開始用于戒煙。本藥不含尼古丁,具有較強(qiáng)的尼古丁依賴抑制作用。其可能的機(jī)制為通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)成癮通路,減少患者對(duì)煙草的渴望和患者的戒斷癥狀。緩釋鹽酸安非他酮的單藥戒煙率在 20%～30%之間,是安慰劑對(duì)照組的 2倍;同時(shí)采用強(qiáng)化支持戒煙率可達(dá)到 35%。使用安非他酮戒煙能使患者更好地控制體質(zhì)量,對(duì)非抑郁癥患者還能提高情緒、增強(qiáng)精力充沛感和愉悅感。本藥與尼古丁替代治療并用時(shí)效果會(huì)增加。

5.3 尼古丁受體部分激動(dòng)劑—伐尼克蘭 伐尼克蘭是2008年 WHO推薦的新戒煙藥。伐尼克蘭是 α4β2nAChR的選擇性部分激動(dòng)劑,對(duì)神經(jīng)中樞受體具有高度親和力。伐尼克蘭與 α4β2受體結(jié)合產(chǎn)生激動(dòng)作用,同時(shí)阻斷尼古丁與該受體結(jié)合,這是伐尼克蘭發(fā)揮戒煙作用的機(jī)制。伐尼克蘭的激動(dòng)特性可以減輕煙癮和戒斷癥狀,而在治療期間它的拮抗性又可減少戒煙者吸煙時(shí)的滿足感,從而減少復(fù)吸的可能性。注意事項(xiàng):可能需要調(diào)整一些藥物的應(yīng)用劑量,例如氨茶堿、華法林和胰島素等;有精神病史的患者應(yīng)用本藥應(yīng)予以注意,并應(yīng)給予相應(yīng)建議;尚無癲癇患者應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗(yàn);治療結(jié)束時(shí),最多有 3%的患者出現(xiàn)易怒、吸煙渴求、抑郁和(或)失眠等癥狀,這些癥狀與停止應(yīng)用本品相關(guān);處方醫(yī)生應(yīng)告知患者相關(guān)信息,并考慮與患者討論是否需逐漸減量;對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力可能具有輕至中度的影響。

5.4 可樂定 可樂定為 α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑,可減少戒斷期中樞藍(lán)斑部位去甲腎上腺素能神經(jīng)元放電,進(jìn)而減輕戒斷癥狀中交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)的癥狀?？蓸范ň哂薪笛獕鹤饔?因此其使用受到限制,一般只用于較重的煙草依賴者。

5.5 去甲替林 去甲替林是三環(huán)類抗抑郁劑,具有抗膽堿和擬腎上腺素能作用,能提高情緒、減輕焦慮和改善睡眠等,提高戒煙療效,但冠心病患者慎用。