李如凡 歐 龍

一直以來(lái)牙周病被認(rèn)為是一種局部感染，實(shí)際上牙周袋內(nèi)的菌群可以與宿主產(chǎn)生一系列的免疫和炎癥反應(yīng)，對(duì)宿主全身健康造成一定影響。糖尿病是一種與遺傳、自身免疫和環(huán)境因素有關(guān)的最為常見(jiàn)的代謝紊亂綜合征，是具有遺傳性的一組臨床癥狀相似的疾病,涉及碳水化合物、脂類、蛋白質(zhì)的代謝紊亂。近年來(lái)的醫(yī)學(xué)研究和流行病學(xué)調(diào)查都表明糖尿病與牙周病的發(fā)病存在共同危險(xiǎn)因素，且互為高危因素，糖尿病患者無(wú)論是牙周炎發(fā)病率和病變程度都高于非糖尿病人。有效控制牙周炎對(duì)糖尿病的治療有重要意義，經(jīng)完善的牙周治療后糖尿病可得到適當(dāng)控制與緩解[1]。

1.糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)與牙周治療的關(guān)系

HbA1c是血紅蛋白的成份之一，其含量反映采血前8周至12周的平均血糖水平，與空腹血糖相比,HbA1c檢測(cè)不受進(jìn)食和用藥等因素的影響,可更客觀的反映體內(nèi)血糖的平均水平和總體的變化趨勢(shì)。

Tervonen等[2]發(fā)現(xiàn)糖尿病未控制時(shí)，HbA1c與牙周附著喪失高度相關(guān)，通過(guò)對(duì)HbA1c的有效控制，附著喪失趨于好轉(zhuǎn)，并為牙周治療奠定了良好的基礎(chǔ)。大量研究顯示，在2型糖尿病患者中，對(duì)牙周炎病例行牙周基礎(chǔ)治療后，患者HbA1c水平明顯下降，從而有利于糖尿病代謝調(diào)控。Stewart等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，受試者在接受牙周治療后其血糖濃度平均下降17.1%，與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kiran等[4]將44例2型糖尿病患者隨機(jī)分配為治療組和對(duì)照組。治療組給予全口齦上潔治、齦下刮治和根面平整，對(duì)照組不進(jìn)行牙周治療。試驗(yàn)觀察期間，治療組和對(duì)照組均沒(méi)有口服降糖藥，結(jié)果在基線和牙周治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，同對(duì)照組相比，治療組經(jīng)牙周治療后牙齦炎癥減輕，同時(shí)血糖控制得到改善，HbA1c水平顯著降低(從7.3%降至6.5%)。付云等[5]研究發(fā)現(xiàn)牙周非手術(shù)治療對(duì)伴糖尿病牙周病患者的血糖水平和牙周狀況有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.炎性介質(zhì)與糖尿病和牙周病的關(guān)系

牙周病是發(fā)生于牙周組織的細(xì)菌感染性疾病，在病變牙周組織內(nèi)可檢出大量的炎性介質(zhì)(IL-1、IL-6和TNF-α等)。盡管糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥在發(fā)病機(jī)制起關(guān)鍵作用，炎性細(xì)胞因子作為免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系日益引起重視，炎癥因子可能是2型糖尿病發(fā)展過(guò)程中重要的致病因素之一[6]。慢性牙周組織感染過(guò)程中,革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素和一些炎癥細(xì)胞因子通過(guò)感染牙周袋的破損處咀嚼擠壓至血液中,使循環(huán)中這些炎癥因子水平增高[7]。

研究發(fā)現(xiàn)[8]，IL-6這種亞臨床系統(tǒng)性炎癥的敏感標(biāo)志物與高血糖和胰島素抵抗有關(guān)。IL-6水平的變化受血糖的調(diào)節(jié)，高血糖可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的分化，產(chǎn)生大量的lgG，進(jìn)而促進(jìn)殺傷性T淋巴細(xì)胞克隆的過(guò)度激活，該作用與其他細(xì)胞因子和效應(yīng)分子產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用結(jié)合，可以引起胰島素β細(xì)胞死亡。另有研究發(fā)現(xiàn)[9]無(wú)IL-6表達(dá)的小鼠牙槽骨吸收速度有顯著的下降，病變牙周組織中的IL-6可能參與了牙周炎活動(dòng)期的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，并且病變局部組織IL-6水平的升高可能是造成牙周炎活動(dòng)期時(shí)組織破壞特別是牙槽骨吸收的重要原因之一。

IL-6主要由脂肪組織產(chǎn)生，牙周膜作為IL-6的存儲(chǔ)器，不斷更新和釋放IL-6進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而且牙周炎誘導(dǎo)的菌血癥/內(nèi)毒素血癥也可引起血循環(huán)IL-6的水平升高，二者共同作用可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損，產(chǎn)生胰島抵抗。反之，成功的牙周病抗感染治療也可能是通過(guò)降低外周血循環(huán)的IL-6水平，改善胰島素抵抗，從而改善2型糖尿病的代謝控制，IL-6在糖尿病和牙周病的雙向關(guān)系中的機(jī)制，對(duì)維護(hù)患者的整體健康具有重要意義有待于進(jìn)一步的研究。

胰島素抵抗是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)。TNF-α可使組織表面胰島素受體數(shù)目減少，活性降低，在動(dòng)物模型上能引起胰島素抵抗[10]。TNF-α在牙周炎的發(fā)生和發(fā)展中，占有重要地位，牙周基礎(chǔ)治療可能通過(guò)降低患者血清中TNF-α的含量，在一定程度上緩解胰島素抵抗，從而使2型糖尿病患者的血糖易于控制[11]。Iwamoto的觀點(diǎn)[12]是當(dāng)進(jìn)行有效的牙周治療后，牙周袋內(nèi)的致病微生物量減少，牙周炎癥明顯改善，TNF-α產(chǎn)生減少，血清TNF-α的濃度下降，而降低了胰島素抵抗作用，提高了機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，使HbA1c水平降低。反之，HbA1c水平下降又可減少牙周組織炎癥發(fā)生和加重的危險(xiǎn)性，這可能是牙周治療能夠改善HbA1c水平的內(nèi)在機(jī)制之一。

3.糖尿病對(duì)牙槽骨的影響

有實(shí)驗(yàn)[13]對(duì)各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的骨細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行了檢測(cè)和分析,結(jié)果提示骨細(xì)胞的凋亡參與了牙周病骨喪失過(guò)程,而糖尿病可能通過(guò)加強(qiáng)炎癥過(guò)程中牙周組織骨細(xì)胞的凋亡，減少骨細(xì)胞的數(shù)量,促進(jìn)牙周病骨喪失。

細(xì)胞凋亡是一種與壞死不同的死亡形式,是細(xì)胞由特定的信號(hào)分子啟動(dòng),在基因調(diào)控下的自我消亡過(guò)程。糖尿病的發(fā)病機(jī)制及其某些并發(fā)癥[14]與細(xì)胞凋亡緊密相關(guān)。大量研究提示細(xì)胞凋亡參與牙周病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。目前,糖尿病加強(qiáng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚未明確,其可能的機(jī)制包括:①糖尿病條件下,細(xì)菌引起的炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。炎性細(xì)胞持續(xù)浸潤(rùn)以及高血糖狀態(tài)下糖基化末端產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)的間接作用導(dǎo)致IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子生成增加。而TNF-α水平增高可放大由caspase-3途徑引起的細(xì)胞凋亡作用。②糖尿病增加細(xì)胞凋亡的另一機(jī)制是活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生。長(zhǎng)期的炎癥及高血糖狀態(tài)會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)活性氧積聚,現(xiàn)已證實(shí)氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)可誘發(fā)多種細(xì)胞的凋亡。而且,ROS能夠啟動(dòng)線立體細(xì)胞色素c釋放并激活caspase-3途徑,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15]。

近年來(lái)研究證實(shí)，糖尿病可以引起骨代謝的紊亂并導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[16，17]。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)全身鈣量與牙槽骨骨鈣呈顯著相關(guān),即下頜骨、牙槽骨骨密度隨全身骨密度降低而降低?？谇还莵G失是全身骨丟失較早的組織之一,骨質(zhì)疏松可能首先導(dǎo)致頜骨的疏松化改變,然后引起牙槽骨或牙槽嵴的吸收。

長(zhǎng)期以來(lái)，種植醫(yī)生對(duì)糖尿病患者的人工牙種植修復(fù)都很慎重。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)[18]，胰島素會(huì)延緩種植體周圍骨的改建，機(jī)制尚未清楚。此外，糖尿病的病理變化可使軟硬組織對(duì)局部致病因子的抵抗力下降，影響骨的愈合。目前比較普遍的結(jié)論是糖尿病會(huì)影響人工牙周圍骨的修復(fù)和重建，降低種植牙的成功率，但其成功率在臨床可接受范圍，2型糖尿病患者的人工牙種植1年以上成功率在83.5%-97.3%[19]。

目前對(duì)糖尿病患者的人工牙種植的研究?jī)H僅在初步階段，迄今已取得的臨床資料表明，經(jīng)嚴(yán)格的篩選，在血糖得到良好控制的情況下，2型糖尿病患者采用人工種植牙技術(shù)是可行的，短期可以取得較高的成功率。但對(duì)糖尿病患者的人工牙種植的長(zhǎng)期療效及患者種植失敗與種植體類型、糖尿病治療情況等有無(wú)關(guān)系，有待進(jìn)行大樣本病例的進(jìn)一步觀察。

4.糖尿病對(duì)牙周膜細(xì)胞的影響

糖尿病可影響膠原的合成、成熟和降解，甚至影響膠原分子本身的結(jié)構(gòu)，膠原的溶解和破壞是牙周病進(jìn)程中的主要環(huán)節(jié)。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)在維持正常組織結(jié)構(gòu)與功能中起重要作用，它不是靜止不動(dòng)的，而是處在不斷代謝更新，降解重塑的動(dòng)態(tài)平衡之中。其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制因子基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)兩個(gè)酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用十分重要[20]。MMPs直接參與牙周組織的破壞降解過(guò)程，牙周病患者齦溝液和牙齦組織中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8及MMP-13等的水平與牙周病密切相關(guān)，炎癥程度越重，其活性酶及衍生產(chǎn)物就越多[21]。MMPs的調(diào)節(jié)紊亂與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，持續(xù)高血糖狀態(tài)下ECM中長(zhǎng)壽命蛋白(如Ⅳ型膠原)發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)和最后形成AGEs在糖尿病牙周病發(fā)生機(jī)制中具有重要意義。

AGEs對(duì)牙周膜細(xì)胞基質(zhì)MMPs表達(dá)的影響研究較少。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[22]在一定濃度的AGEs條件下，體外培養(yǎng)牙周膜細(xì)胞，檢測(cè)結(jié)果顯示牙周膜細(xì)胞表達(dá)MMP-3增強(qiáng)，與時(shí)間成正相關(guān)，并以活性形式存在為主。AGEs對(duì)牙周膜細(xì)胞的作用影響不是單一的信息分子與單一抑制分子的簡(jiǎn)單作用，而是多種因素通過(guò)多種通道綜合作用的結(jié)果。AGEs對(duì)牙周膜細(xì)胞的作用及調(diào)節(jié)途徑仍需經(jīng)一步深入研究。

5.老年人與牙周病及糖尿病的關(guān)系

老年人由于全身機(jī)體功能降低，導(dǎo)致口腔健康狀況下降[23]，其主要原因是牙周膜細(xì)胞鈣化能力的降低和細(xì)胞凋亡。有研究結(jié)果表明[24]由于老年人牙周膜中參與牙周組織再生的活性細(xì)胞數(shù)明顯減少和分化能力的降低特別是礦化能力的降低,造成了老年人牙周組織再生能力的降低。毛釗等[25，26]認(rèn)為衰老是造成老年人牙周膜細(xì)胞堿性磷酸酶活性降低,成骨活性降低,對(duì)外源性促細(xì)胞生長(zhǎng)因素的敏感性降低,最終造成老年人牙周膜細(xì)胞再生能力降低的一個(gè)重要因素；在老年人牙周炎時(shí)感染性炎癥因素和衰老因素對(duì)牙齦組織細(xì)胞凋亡起著協(xié)同作用。

隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高、生活方式的改變以及老齡化社會(huì)的到來(lái)，糖尿病已經(jīng)成為困擾老年人的主要疾病，而且糖尿病發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。糖尿病患者的年齡越大，病程越長(zhǎng)，牙周病患病的危險(xiǎn)程度越高[27]。其主要原因是老年患者機(jī)體防御機(jī)制減弱，抗感染能力降低，牙周組織的增齡性變化[28]，以及由于血糖升高造成的牙周微小血管病變都使得此類患者牙周組織的營(yíng)養(yǎng)代謝及愈合修復(fù)能力降低。

綜上所述，牙周病與2型糖尿病皆為慢性高發(fā)性疾病，兩者關(guān)系密切，在糖尿病患者當(dāng)中牙周病的患病率高，病損嚴(yán)重且進(jìn)展迅速；高血糖與衰老因素共同作用于老年患者的牙周膜細(xì)胞與牙槽骨造成牙周組織破壞加速，其相互作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

[1]Alves C，Andion J，Brandao M，et al.Pathogenic aspects of the periodontal disease associated to diabetes mellitus[J].Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51(7)：1050-1057

[2]Tervonen T，Karjalamen k.Peiodontal disense related to diabetic status.A pilot study of response to periodontal therapy in type 1 diabetes[J].J Clin Periodontal，1997，24:505-510

[3]Stewart JE,Wager KA,Friedlander AH,Zadeh HH.The effect of periodontal treatmenton glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Periodontal，2001,28(4):306-10

[4]Kiran M,Arpak N,Unsal E,et al.The effect of improved periodontal health on metabolic control in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Periodontol,2005,32(3)：266-272

[5]付 云，凌均棨，鄧永忠，等.糖尿病患者牙周非手術(shù)治療對(duì)血糖水平的影響[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2000，35(6)：444-446

[6]Crook M.Type 2 diabetesmellitus:A disease of the innateimmune system?An update[J].Diabet Med,2004,21(3):203-207

[7]Slade GD,Ofenbacher S,Beck JD,et al.Acute-phase in-flammatory response to periodontaldisease in theUS popula-tion[J].JDent Res,2000,79(1):49-57

[8]Waetzig GH,Chalaris A,Rosenstiel P,et al.N-linked glycosylation is essential forthe stability butnotthe signaling function of the interleukin-6 signal transducer glycoprotein 130[J].J Biol Chem.2010,285(3):1781-1789.

[9]Claudino M,Garlet TP,Cardoso CR,de Assis GF,Taga R,CunhaFQ,SilvaJS,GarletGP.Down-regulation of expression of osteoblast and osteocyte markers in periodontal tissues associated with the spontaneous alveolar bone loss of interleukin-10 knockout mice[J].Eur J Oral Sci.2010,118(1):19-28

[10]胡紹文，郭瑞林，童光煥，主編.實(shí)用糖尿病學(xué)[M].2版.北京:人民軍醫(yī)出版社，2003，50-53;265-268

[11]王 艷，楊丕山，戚向敏，等.牙周治療對(duì)伴牙周炎糖尿病患者血清TNF-α和HbA1c的影響[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2003，38(4):275

[12]Iwamoto Y，Nishimura F，Nakagawa M，et al.The effect of antimicrobial periodontal treatment on circulating tumor necrosis factor-alpha and glycated hemoglobin level in patients with type 2 diabtes[J].J Periodontol.2001，72(6):774-778

[13]付永偉，和紅兵，歐炯光.實(shí)驗(yàn)性糖尿病牙周炎誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡的初步研究[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志,2009,23(5):500-504

[14]付永偉,和紅兵,歐炯光.糖尿病骨喪失與細(xì)胞凋亡[J].國(guó)際骨科學(xué)雜志,2007,28(1):28-30

[15]付永偉,和紅兵,歐炯光.糖尿病性牙周炎與細(xì)胞凋亡[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志,2008,22(2):214-216

[16]Strotmeyer ES,Cauley JA,Orchard TJ,et al.Middle-aged premenopausal women with type 1 diabetes have lower bone mineral density and calcaneal quantitative ultrasound than nondiabetic women[J].Diabetes Care,2006,29(2)：306-311

[17]Lipscombe LL,Jamal SA,Booth GL,et al.The risk of hip fractures in older individuals with diabetes：A population based study[J].Diabetes Care,2007,30(4)：835-841

[18]Margonar R,Sakakura CE,Holzhausen M,et al.The influence ofdiabetes mellitus and insulin therapy on biomechanical retention around dental implants:a study in rabbits[J].Implamt Dent,2003,12(4):333-339

[19]Peled M,Ardekian L,Tagger-Green N,et al.Dental implants in patients with type 2 diabetes mellitus:a clinical study[J].Implant Dent,2003,12(2):116-122

[20]Gendron R，Grenier D，Sorsa T，et al.Effect of microbial siderophores on matrix metalloproteinase－2 activity[J].J Periodont Res，1999，34：50-53

[21]Tervahartiala T，Pirila E，Ceponis A，et al.The in vivo expression of the collagenolytic matrix metalloproteinases(MMP－2，－8，－13，and－14)and matrilysin(MMP－7)in adult and localized juvenile periodontitis[J].J Dent Res，2000，79(12)：1969-1977

[22]王萬(wàn)春，吳 寧，陳 青.糖基化終產(chǎn)物對(duì)人牙周膜細(xì)胞MMP-3及TIMP-1表達(dá)的影響 [J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2009,25(1):36-39

[23]劉洪臣.老年口腔醫(yī)學(xué)進(jìn)展[J].中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志，2003，1(1)：2

[24]劉宏偉,馬 良,歐 龍.年齡對(duì)牙周膜細(xì)胞鈣化表達(dá)的影響[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,1998,11:329-330

[25]毛 釗，楊 儉，吳織芬，等.老年人牙周膜細(xì)胞堿性磷酸酶活性研究[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2002,18(4):249

[26]毛 釗，楊 儉，吳織芬，等.老年人牙周炎牙齦組織中凋亡細(xì)胞免疫組織化學(xué)研究[J].牙體牙髓牙周病學(xué)雜志，2002，12(2)：67

[27]秦明群，于 健.Ⅱ型糖尿病合并牙周炎經(jīng)強(qiáng)化治療后的牙周狀況分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2007,7(5):110-111

[28]歐 龍，杜 巖，張賢華，等.老年人牙周病基礎(chǔ)治療6年療效觀察[J].中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志，2008，6(3)：134-135