黃麗 王興鵬

胰腺再生相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

黃麗 王興鵬

胰腺是一個(gè)重要的內(nèi)外分泌混合腺，其病理變化與生命息息相關(guān)。胰腺病變后可能會損傷其功能，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，故胰腺功能的修復(fù)日益受到重視。成體胰腺通常被認(rèn)為是一個(gè)細(xì)胞更新緩慢、再生能力低下的器官，關(guān)于胰腺再生的研究目前尚處于起步階段，具體機(jī)制知之甚少。本文對近年來胰腺再生相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

一、胰腺再生相關(guān)因子

胰腺組織修復(fù)受到許多生長因子的調(diào)控，包括角質(zhì)細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor, KGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)、表皮細(xì)胞生長因子(epidermal growth factor, EGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors, IGF-1)、肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)、再生蛋白(regeneration, Reg)、胰島再生相關(guān)蛋白 (islet neogenesis-associated protein , INGAP)等。

Uzan等[1]應(yīng)用BrdU標(biāo)記法檢測胰腺導(dǎo)管細(xì)胞增殖情況，發(fā)現(xiàn)KGF通過激活ERK1/2促進(jìn)導(dǎo)管細(xì)胞有絲分裂。同時(shí)，KGF直接導(dǎo)致一些導(dǎo)管細(xì)胞表達(dá)胰腺十二指腸同源盒-1(pancreatic and duodenal homeobox gene 1，Pdx1)進(jìn)而促進(jìn)β細(xì)胞再生。Yan等[2]早期外源性給予急性水腫性胰腺炎大鼠FGF，可使腺泡細(xì)胞的DNA合成增加，促進(jìn)胰腺腺泡再生，加速受損組織的整合，阻止急性胰腺炎(AP)的進(jìn)展。Tomaszewska等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注誘導(dǎo)的AP模型，外源性給予EGF后，胰腺炎癥反應(yīng)減輕，促進(jìn)胰腺的修復(fù)和再生過程。Lee等[4]報(bào)道，EGF可促進(jìn)胰島素分泌及胰腺β細(xì)胞再生。

Menke等[5]報(bào)道，雨蛙素誘導(dǎo)的的AP大鼠的胰腺組織中HGF及其受體c-Met mRNA和蛋白水平均較正常時(shí)為高，并隨著炎癥的減退而逐漸恢復(fù)至正常水平，其表達(dá)水平與胰腺損傷程度呈正相關(guān)，認(rèn)為HGF是通過與其特異性膜受體c-Met結(jié)合在組織器官損傷后的再生中發(fā)揮重要作用。Warzecha等[6]在相同的模型中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用外源性重組人HGF可減輕胰腺損傷，加速胰腺結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，其機(jī)制可能為抑制炎癥，改善胰腺血流，促進(jìn)腺泡細(xì)胞的凋亡。

Bluth等[7]應(yīng)用3%牛黃膽酸鈉逆行胰管內(nèi)注射誘導(dǎo)大鼠AP，結(jié)果顯示胰腺腺泡及胰管細(xì)胞的Reg-1蛋白表達(dá)增加；同時(shí)，胰管、胰島、腺泡細(xì)胞的Reg-1受體表達(dá)增加三倍。 Viterbo等[8]的研究顯示，胰管內(nèi)注射抗Reg-1抗體可加重牛黃膽酸鈉誘導(dǎo)的急性胰腺炎，提示Reg家族在AP發(fā)病中起保護(hù)作用。INGAP為β細(xì)胞再生的啟動(dòng)子，它可促進(jìn)小鼠、大鼠、倉鼠和狗的胰島β細(xì)胞數(shù)量增加。人類的臨床試驗(yàn)[9]也證實(shí)INGAP為促進(jìn)胰島再生的主要因子，可用于治療糖尿病。

二、胰腺再生相關(guān)通路

Notch通路[10]在胰腺再生過程中重新激活。通過化學(xué)或遺傳學(xué)方法使大鼠Notch通路失活將導(dǎo)致其胰腺外分泌發(fā)育受損。Fendrich等[11]報(bào)道，Hedgehog(Hh)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在正常胰腺成熟組織中無表達(dá)或僅低表達(dá)，在大鼠胰腺外分泌再生時(shí)表達(dá)。雨蛙肽注射誘導(dǎo)AP后，胰腺腺泡細(xì)胞的Hh信號通路被激活，待細(xì)胞再生后，Hh通路的組成成分表達(dá)恢復(fù)至正常水平。此外，F(xiàn)endrich等[11]報(bào)道在外分泌胰腺再生時(shí)Hh信號通路對于胰腺內(nèi)兼性前體細(xì)胞的激活是必要的。Watanabe等[12]發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路在胰管細(xì)胞分化成胰島細(xì)胞中起重要作用。

三、胰腺再生相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子

腺泡特異性的基因表達(dá)需要胰腺轉(zhuǎn)錄因子1α(Ptf1α)，P48是Ptf1α中唯一與腺泡基因調(diào)節(jié)及胰腺腫瘤相關(guān)的成分。Molero等[13]報(bào)道，Ptf1α/P48在AP誘發(fā)6 h后顯著下降，在24 h后開始持續(xù)上升，第6天時(shí)恢復(fù)正常水平。若損傷后不能重新表達(dá)Ptf1α/P48，則會阻止腺泡細(xì)胞分化及胰腺再生。

四、胰腺干細(xì)胞

胰島細(xì)胞的缺陷或缺乏導(dǎo)致的1型或2型糖尿病是影響人類健康的重大疾病之一。有研究發(fā)現(xiàn)[14]利用干細(xì)胞作為移植的供體治療糖尿病已成為可能。目前已知，胰腺干細(xì)胞有三種來源，分別是胚胎源性干細(xì)胞、胰源性胰腺干細(xì)胞、非胰源性胰腺干細(xì)胞。其中，因胰源性胰腺干細(xì)胞分化生成目標(biāo)細(xì)胞的生物學(xué)步驟較短，無免疫排斥反應(yīng)，且不存在倫理學(xué)問題，最近以胰源性胰腺干細(xì)胞研究最為火熱。β細(xì)胞再生有兩種說法，其一可能來源于位于胰島內(nèi)的兼性前體細(xì)胞(一種成熟的細(xì)胞類型，在面對損傷時(shí)，可獲得前體細(xì)胞的特性)，其二來源于位于胰管內(nèi)的前體細(xì)胞。前者通過去分化、增殖、重分化，形成新生胰島；后者通過分化形成胰島細(xì)胞。世系追蹤技術(shù)顯示胰管細(xì)胞作為前體細(xì)胞，促進(jìn)出生后小鼠胰島正常生長及胰腺受損后胰島再生[15]。

五、胰島移植

Jung等[16]報(bào)道，切除小鼠70%的胰腺組織后出現(xiàn)血糖升高及體重下降，給予同源性的胰島移植后血糖恢復(fù)正常，體重開始進(jìn)行性增加，術(shù)后第10天，殘余胰腺中β細(xì)胞數(shù)量及胰島素水平在胰島移植組中明顯增加，說明移植的胰島可促進(jìn)內(nèi)源性的β細(xì)胞再生。

六、前景和展望

關(guān)于胰腺再生的研究目前尚處于探索階段，胰腺再生醫(yī)學(xué)的研究對胰腺疾病如胰腺炎、胰腺癌和糖尿病具有重要的意義。闡明胰腺再生的分子機(jī)制，將為胰腺疾病的治療提供新的思路。

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2009-09-28)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.028

200080 上海，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(黃麗、王興鵬)；同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科(王興鵬)