戴光政　劉　洋　張雅西　陳文玉

300000天津市佳園醫(yī)院1

300000天津醫(yī)科大學(xué)2

摘 要 目的：通過(guò)普拉克索對(duì)于帕金森的治療產(chǎn)生的副作用進(jìn)行Meta分析，旨在指導(dǎo)日后的臨床用藥。方法：計(jì)算機(jī)檢索1998～2008年中國(guó)期刊網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 4.2軟件系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)普拉克索的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：低血壓、頭暈的發(fā)生率，普拉克索治療組與安慰劑對(duì)照組之間相比略高，但二者并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究提示服用普拉克索可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不能等相關(guān)不良反應(yīng)，服用普拉克索治療組與服用安慰劑對(duì)照組相比，其發(fā)生率高，且二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：普拉克索治療帕金森病是安全、有效的。如何降低普拉克索相關(guān)不良反應(yīng)，是日后研究的重點(diǎn)方向。

關(guān)鍵詞 普拉克索 meta分析 帕金森病

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.09.016

本研究通過(guò)收集1995～2008年普拉克索對(duì)于帕金森的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，旨在指導(dǎo)日后的臨床用藥。

材料與方法

研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局的評(píng)價(jià)指標(biāo)：原始文獻(xiàn)內(nèi)容為森福羅對(duì)于帕金森治療效果的研究，僅采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，限英語(yǔ)和漢語(yǔ)。病人納入標(biāo)準(zhǔn)：所有納入者年齡不限，都符合英國(guó)帕金森氏病學(xué)會(huì)腦庫(kù)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：為癥狀性帕金森癥或帕金森疊加綜合征、存在嚴(yán)重的劑量高峰異動(dòng)癥、有體位性低血壓、病史中曾有腦部立體定向手術(shù)、神經(jīng)安定劑惡性綜合征、非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥、精神分裂癥、癲瘋發(fā)作或有藥物濫用的患者任何具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常或患有其他嚴(yán)重的疾病不能完成家庭日記或曾有不良依從性記錄者基線前內(nèi)合并使用神經(jīng)安定劑、胃腸外麥角制劑、可能引起錐體外系不良反應(yīng)的藥物或其他試驗(yàn)藥物者基線前內(nèi)接受電休克治療者以及妊娠或哺乳期婦女。干預(yù)措施：普拉克索口服劑量維持至少每日0.375mg，持續(xù)6個(gè)月以上，中途中斷實(shí)驗(yàn)人數(shù)＜20%。試驗(yàn)結(jié)局的評(píng)價(jià)指標(biāo)：通過(guò)服藥前后PD評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分與ADL評(píng)分變化來(lái)對(duì)藥物療效進(jìn)行判定。

資料檢索：①數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)。Pubmed,Cochrane圖書館臨床試驗(yàn)和專業(yè)資料庫(kù)。②檢索策略：中文檢索詞：普拉克索，帕金森病，英文檢索詞pramipexole、Parkinson Diseasel。

Meta分析的基本步驟：①篩選文獻(xiàn)：兩個(gè)相互獨(dú)立的評(píng)價(jià)員逐篇閱讀檢索所得文獻(xiàn)摘要，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇臨床試驗(yàn)查詢?nèi)?，按照摘要或全文的?nèi)容再次篩選，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。②納人試驗(yàn)的資料提?。菏茉囌吲R床特征(病例數(shù)、性別比例、平均年齡、種族來(lái)源、updrs評(píng)分、基線水平)，干預(yù)特征(干預(yù)措施、劑量、療程、隨訪時(shí)間、對(duì)照組的類型)及研究結(jié)果。實(shí)驗(yàn)中經(jīng)普拉克索治療后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、低血壓、頭暈、幻覺(jué)、睡眠障礙、惡心、頭痛、背痛的病例數(shù)。由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)納入試驗(yàn)按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，然后交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)討論解決。

納人試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)：納人研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad質(zhì)量評(píng)分法。

統(tǒng)計(jì)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2.8統(tǒng)計(jì)軟件做Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量；各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析并采用X²值檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性。當(dāng)亞組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P=0.1，I2=50%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.1，I2＞50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。各亞組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P＞0.05，I2＜50%)采用固定效應(yīng)模型計(jì)算總結(jié)果。存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05，I2＞50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算總結(jié)果。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析。如亞組只有一項(xiàng)研究仍采用Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量。

結(jié) 果

低血壓的發(fā)生率：納入研究的三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究的結(jié)果間無(wú)顯著性差異(P＞0.05),可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示，普拉克索組發(fā)生率(34.35%)低于安慰劑組(39.22%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.18，95%CI：0.84～1.65，P＞0.01)漏斗圖分析未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)稱，提示無(wú)顯著偏倚。

運(yùn)動(dòng)不能的發(fā)生率：納入研究的三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究的結(jié)果間無(wú)顯著性差異(P＞0.05),可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示，普拉克索組發(fā)生率(37.82%)高于安慰劑組(27.07%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.46，95%CI：1.75～3.45，P＜0.01)漏斗圖分析未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)稱，提示無(wú)顯著偏倚。

頭暈的發(fā)生率：納入研究的三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究的結(jié)果間無(wú)顯著性差異(P＞0.05),可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示，普拉克索組發(fā)生率(24.29%)高于安慰劑組(21.54%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.50，95%CI：1.06～2.12，P＞0.01)漏斗圖分析未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)稱，提示無(wú)顯著偏倚。

討 論

左旋多巴仍是治療帕金森病最常用的有效藥物。但隨著帕金森病病情的進(jìn)展，左旋多巴的服用劑量會(huì)逐漸增加,其不良反應(yīng)如運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀、晨僵、少動(dòng)、劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象和異動(dòng)癥等的發(fā)生率也隨之升高。因此需要尋找在藥理學(xué)方面具有其他作用機(jī)制的藥物,以期改善對(duì)帕金森病患者的療效和長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴的不良反應(yīng)。普拉克索是不同于以往的多巴胺受體激動(dòng)劑,以往的多巴胺受體激動(dòng)劑多為受體的部分激動(dòng)劑,而普拉克索則高度選擇性地作用于受體家族，是一種完全的多巴胺受體激動(dòng)劑,具有獨(dú)特的藥理學(xué)作用。而本研究也顯示低血壓、頭暈、的發(fā)生率，普拉克索治療組與安慰劑對(duì)照組之間相比略高，但二者并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明普拉克索的應(yīng)用是相對(duì)安全的，而且這些不良反應(yīng)的產(chǎn)生可能與藥物本身的作用無(wú)關(guān)，而與帕金森病的進(jìn)展有關(guān)，而對(duì)此還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。同時(shí)研究提示服用普拉克索可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不能，服用普拉克索治療組與服用安慰劑對(duì)照組相比，其發(fā)生率高，且二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如何降低普拉克索相關(guān)副作用，是日后研究的重點(diǎn)方向。

通過(guò)本研究分析，普拉克索是一種治療帕金森病較為理想的藥物，且安全較高。本研究由于條件所限，未能收集到未發(fā)表的文章，加上目前國(guó)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)對(duì)照研究很難做到真正的隨機(jī)雙盲對(duì)照，故結(jié)論可能存在一定的偏倚。

參考文獻(xiàn)

1 劉凌,李娟.關(guān)于普拉克索治療晚期帕金森病的臨床研究.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,59(2):1673-7210.

2 溫洪波,張振馨,羅毅,等.普拉克索治療帕金森病的多中心、隨機(jī)、雙盲、嗅隱亭對(duì)照臨床療效和安全性研究.中華神經(jīng)科雜志,2006,9(39):9.

3Gu M,Iravani MM,Cooper JM,et al.Pramipexole protectsagainstapoptotic cell death by non-dopaminergic mechanisms.J Neurochem,2004,91:1075-1081.