顏　偉　馬衛(wèi)華

【摘要】 目的 觀察頸內(nèi)動脈注射瑞替普酶溶栓治療急性腦梗死的療效及安全性。方法 對60例急性腦梗死患者隨機(jī)分為2組，對照組給予常規(guī)治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用瑞替普酶10×106 U，進(jìn)行患側(cè)頸動脈推注溶栓治療。分別對治療前后患者神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評定，觀察治療前后2組總有效率、顯效率。結(jié)果 兩組比較，神經(jīng)功能缺損評分有顯著性差異。治療組總有效率、顯效率明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 頸動脈小劑量瑞替普酶溶栓治療急性腦梗死安全、有效。

【關(guān)鍵詞】 頸動脈；瑞替普酶；溶栓；急性腦梗死

隨著我國人口老齡化的加劇，腦血管病患者越來越多，全國大約有550萬例，其中3/4是缺血性腦血管疾病，即腦梗死。腦梗死是神經(jīng)科常見病，多發(fā)病，致死率和致殘率極高，且易復(fù)發(fā)，已成為嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生問題^[1]。溶栓療法是目前國內(nèi)外急性腦梗死早期治療的研究熱點之一，但由于病例選取、用藥時機(jī)以及給藥方法不同，療效各有差異。為探討一種有效的治療途徑，筆者做以下臨床研究。

1 資料與方法

1.1 對象 收集本院2007年6月至2008年8月發(fā)病6 h內(nèi)的急性腦梗死患者60例，隨機(jī)分為瑞替普酶動脈灌注治療組和靜脈常規(guī)溶栓治療組各30例。所有病例均符合第四屆全國腦血管病會議制定的急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)^[1]，年齡42～75歲，顱腦CT排除腦出血，無明顯新鮮梗死灶，臨床確診為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死，無血液病及嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，頸部血管彩超提示頸動脈無明顯狹窄，簽手術(shù)同意協(xié)議書。治療組男18例，女12例，年齡44～73歲，平均(65.6±7.0)歲。高血壓病史28例，糖尿病病史9例，冠心病病史9例，卒中病史8例。神經(jīng)功能缺損程度評分(參照CSS標(biāo)準(zhǔn))：中度(16～30分)24例，重度(31～45分)6例。對照組男16例，女14例，年齡42～75歲，平均(64.2±6.4)歲。高血壓病史27例，糖尿病病史11例，冠心病病史8例，卒中病史9例。神經(jīng)功能缺損程度評分：中度23例，重度7例。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 應(yīng)用瑞替普酶10×106 U溶于20 ml生理鹽水，置注射器內(nèi)，接5.5號頭皮針頭；患者取平臥位，頭偏向一側(cè)，肩下墊枕，充分暴露頸部，取病灶側(cè)的頸動脈胸鎖乳突肌平甲狀軟骨下方1.0 cm處為穿刺點，常規(guī)消毒，戴手套，以5.5號輸液器針頭直接垂直刺入，見有血液噴出即示成功。然后將瑞替普酶注入，拔出針頭，局部按壓20 min，同時常規(guī)治療。對照組應(yīng)用瑞替普酶10×106 U靜脈推注(時間不少于2 min)，30 min后重復(fù)上述劑量。兩組患者同時給予擴(kuò)張血管、抗凝、改善微循環(huán)或活血化淤中藥、對癥治療等。

1.2.2 觀察指標(biāo)與療效評定 ①神經(jīng)功能缺損程度評分：2組分別于治療前、治療后第1、3、7、14 天進(jìn)行評定。療效評定分：基本痊愈：功能缺損評分減少90%～100%；顯著進(jìn)步：功能缺損評分減少46%～90%；進(jìn)步：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分減少<18%；惡化：治療后評分>治療前；死亡；②實驗室指標(biāo)：2組分別于治療前治療后1 、3 d監(jiān)測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及纖維蛋白原( FIB)含量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有測定值用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，用SPSS 10.0軟件包處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能缺損評 治療組用藥后1 d評分有明顯下降(P<0.05)，以后逐漸下降。而對照組在用藥1～3 d內(nèi)評分仍有增高趨勢，至第14天仍無顯著性差異。而第14天 2組評分下降率有顯著差異(P<0.01)。治療組和對照組顯效率分別為85.35%和45.65%，總有效分別為92.52%和73.33%，2組比較有明顯差異(P<0.01)。

2.2 實驗室指標(biāo) 用藥后治療組FIB下降，PT、APTT時間明顯延長；對照組無顯著差異見表1。治療組血常規(guī)、血小板、肝腎功能、心電圖均無明顯變化。

2.3 不良反應(yīng) 治療組1例頸部穿刺處局部瘀斑，余兩組均無出血傾向。

3 討論

腦組織對缺血非常敏感，阻斷腦血流30 s腦代謝即發(fā)生改變，1 min后神經(jīng)元細(xì)胞功能活動停止，腦動脈閉塞超過5 min導(dǎo)致腦組織發(fā)生腦梗死，缺血后神經(jīng)元損傷具有選擇性，輕度缺血時僅有某些神經(jīng)元喪失，完全缺血后缺血區(qū)的各種神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均壞死。1981年，Astrup根據(jù)大腦中動脈堵塞局灶模型提出中心壞死區(qū)和缺血周邊半暗帶(半影)的概念，后來經(jīng)多個實驗驗證，缺血中心區(qū)為不可逆性損害，而組織半暗帶區(qū)為可挽救區(qū)，因為在缺血半暗帶內(nèi)仍有側(cè)支循環(huán)存在，且尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果在此期內(nèi)血流恢復(fù)，神經(jīng)細(xì)胞仍可繼續(xù)存活并恢復(fù)功能。其溶栓再通的目的在于挽救這部分腦細(xì)胞。因此，一般認(rèn)為，動脈內(nèi)溶栓起病到開始治療時間窗不應(yīng)超過6 h，最好為3 h。因6 h內(nèi)腦梗死的壞死灶還未完全形成，顱腦CT還未顯影。一些PET研究結(jié)果顯示，雖然梗死灶半暗帶區(qū)內(nèi)腦細(xì)胞可存活動48 h，但其代謝活動可較早地發(fā)生不可逆變化，對已發(fā)生異常梗死灶實施再灌注將是無效的，也就是說如果腦血流再通超過此時間窗時限，腦損傷可繼續(xù)加劇，產(chǎn)生再灌注損傷。其機(jī)制為自由基過度形成和自由基“瀑布式”連鎖反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸細(xì)胞毒性和酸中毒等一系列變化。

由于大多數(shù)腦梗塞是血栓阻塞腦動脈引起，因此使阻塞的血管再通是治療的理想方法，已有大量研究表明早期溶栓是主要的治療方法，溶栓治療使閉塞的血管開放，盡快使局部受損區(qū)域重新再灌注，從而最大限度的搶救處于可逆性損傷狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞，使神經(jīng)功能恢復(fù)。

重組人組織型纖溶酶原激活劑 (recombinant human tissue type plas-minogen activator，rt- PA) 作為第 2 代溶栓藥物的代表，在腦梗死發(fā)病 3 h 以內(nèi)，用 rt- PA 經(jīng)靜脈內(nèi)溶栓已得到國際上的普遍認(rèn)可；但其缺點是溶栓治療的時間窗太短、半衰期短及對于一些難以溶解的血栓療效欠佳。以瑞替普酶 (reteplase，rPA)為代表的第3代溶栓藥物，為組織型纖溶酶原激活劑(tPA)的缺失變異體，與第2 代溶栓藥物相比，具有半衰期更長、溶栓效果更好、應(yīng)用方便等特點。

目前瑞替普酶藥物使用劑量和給藥途徑仍在探索階段，長期以來，國內(nèi)外多采用靜脈應(yīng)用藥物溶栓治療急性腦梗死，給藥方法簡便快捷，但溶栓藥物的用量較大，不良反應(yīng)較多，但藥物進(jìn)入體循環(huán)后，濃度被動稀釋，加大劑量又引起不良反應(yīng)。動脈溶栓技術(shù)的研究認(rèn)為，可使溶栓藥物短時間內(nèi)在病灶中形成較高的藥效濃度，有利于血栓的溶解。有資料表明，梗死側(cè)頸動脈直接注藥的局部藥物濃度是同劑量靜脈給藥的20～30倍。由于動脈溶栓不僅提高腦梗死灶局部的溶栓藥物濃度，而且其用量明顯低于靜脈，因此療效好而不良反應(yīng)(出血等)少是動脈內(nèi)溶栓的優(yōu)點所在，增加溶栓效果，減少出血的幾率。而在給藥速度和節(jié)省時間上，頸動脈灌注溶栓與經(jīng)靜脈溶栓有著相同的優(yōu)勢，從而彌補(bǔ)了動脈導(dǎo)管介入治療準(zhǔn)備時間長、技術(shù)要求高、風(fēng)險比較大、醫(yī)療成本高的不足。

腦梗死發(fā)生有其病理學(xué)基礎(chǔ)，即動脈粥樣硬化斑塊存在，不穩(wěn)定斑塊脫落形成栓子和斑塊表面粗糙，血小板和凝血因子被激活形成血栓；再者血栓狀態(tài)血液黏稠度增高，血小板聚集性增強(qiáng)，其纖維蛋白原是體內(nèi)的重要因子，通過對比治療組和對照組，PT、APTT時間適當(dāng)延長，F(xiàn)IB含量降低，故瑞替普酶既能溶解血栓，也能抑制血栓的擴(kuò)大。本院應(yīng)用瑞替普酶頸動脈注射治療急性腦梗死的臨床觀察，因嚴(yán)格篩選患者適應(yīng)證，治愈率為85.2%，總有效率為92.52%，無一例出現(xiàn)并發(fā)癥?？傊鹛嫫彰钢苯觿用}溶栓，療效高、安全，減低腦血管病的致殘率。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 急性腦梗塞溶栓治療協(xié)作組.國家九五攻關(guān)急性腦梗塞早期治療臨床研究工作手冊.北京醫(yī)科大學(xué)出版社，1996：74.

[2] 黃兆幸，張國瓏.對急性缺血性卒中治療6小時時間窗的質(zhì)提.國外醫(yī)學(xué).腦血管疾病分冊，1996，4(3)：148.

[3] 倪訓(xùn)業(yè).頸內(nèi)動脈注射尿激酶治療急性腦梗塞的療效觀察.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，1997，2(2)：243.

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[6] 宋興剛.實用腦梗塞急救與準(zhǔn)介入技術(shù).山東大學(xué)出版社，1998：102.