中圖分類號：R587.1 R255.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672－1349(2007)09－0850－03

糖尿病是由遺傳因素和環(huán)境因素造成的一種嚴(yán)重的慢性疾病，腦卒中是糖尿病的重要并發(fā)癥之一。流行病學(xué)研究表明糖尿病是缺血性腦卒中的獨立危險因素。糖尿病性腦血管病主要包括微血管和大血管病變，糖尿病性腦血管病以小血管梗死的比例較高。

1 對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的新認(rèn)識

1865年His首先提出內(nèi)皮(endothelium，ET)這一概念以來，長時間內(nèi)人們對于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的認(rèn)識僅限于它襯在血管內(nèi)壁，為血流提供光滑的表面，以維持血液的正常流動狀態(tài)。隨著電子顯微鏡、細(xì)胞培養(yǎng)、分子生物學(xué)等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，對內(nèi)皮細(xì)胞功能的認(rèn)識逐漸深入。尤其是1980年Finchgott等發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮舒張因子(endothehmn－denved relaxmgfactor，EDRF)后，對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的研究已成為腦血管領(lǐng)域的研究熱點。現(xiàn)已證明血管內(nèi)皮細(xì)胞還是一個十分活躍的代謝及內(nèi)分泌器官。血管內(nèi)皮細(xì)胞除合成、釋放多種活性物質(zhì)外，還能攝取并轉(zhuǎn)化或滅活血液循環(huán)中的或局部產(chǎn)生的活性物質(zhì)。對調(diào)節(jié)血液循環(huán)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和生命活動的正常進(jìn)行，具有十分重要的意義。在許多病理情況下，例如動脈粥樣硬化、高血壓、缺血性腦血管病等均可能涉及內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，并在其相應(yīng)的病理過程的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞為扁平鱗狀細(xì)胞，隨血流呈單層縱向排列。內(nèi)皮細(xì)胞間為緊密連接，連接帶不連續(xù)，有約4 mm寬的通道。成年人約有10¹²個血管內(nèi)皮細(xì)胞，覆蓋400 m²～500 m²的血管內(nèi)腔表面，重約1.5 kg，相當(dāng)于肝重。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生、分泌的纖維連接蛋白(fibronecin，F(xiàn)N)將內(nèi)皮細(xì)胞與其下的膠原(collagen)組織粘在一起。FN對于保持血管內(nèi)皮細(xì)胞正常的輔平和展開、維持血管壁的正常形態(tài)與功能有重要作用。

內(nèi)皮細(xì)胞的功能可因缺血、脂類物質(zhì)沉著、血流動力學(xué)的機(jī)械損傷而受損，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙。其機(jī)制還不十分清楚，可能與一氧化氮(NO)活性降低有關(guān)。近年來，氧化損傷對內(nèi)皮功能的破壞是研究的重點。氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)、前炎癥細(xì)胞因子及感染能促發(fā)血管氧化和炎癥。血漿低密度脂蛋白(LDL)及修飾LDL增高，可使血管內(nèi)皮形成輕度損傷，使脂質(zhì)易進(jìn)入內(nèi)皮。

血管內(nèi)皮功能障礙可表達(dá)細(xì)胞表面黏附分子，如血管細(xì)胞黏附分子－1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)和內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子，能促使血循環(huán)中的白細(xì)胞吸附到內(nèi)皮。血液中單核細(xì)胞內(nèi)皮黏附。進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，并成為含有大量脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞，即泡沫細(xì)胞，是動脈粥樣硬化(AS)形成的重要因素。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與糖尿病性腦血管病

糖尿病性腦血管病的發(fā)病機(jī)制是多因素、多系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，其中高血糖起關(guān)鍵作用。長期高血糖可影響微循環(huán)的功能。高血糖還列腦梗塞的預(yù)后有較大的影響，可加重腦水腫，內(nèi)皮功能失調(diào)和其危險因素，如血脂異常、糖尿病、高血壓、吸煙在動脈粥樣硬化發(fā)病和腦血管意外中的作用都得到證實。內(nèi)皮收縮因子分泌增加，舒張因子如NO等分泌減少為動脈粥樣硬化致內(nèi)皮功能失調(diào)的原因。

血管內(nèi)皮是重要的內(nèi)分泌器官和效應(yīng)器官。近年研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞也是胰島素的靶器官之一，胰島素與內(nèi)皮細(xì)胞表面胰島素受體結(jié)合后，促使其釋放NO增加而實現(xiàn)其血管舒張的生理功能。血管內(nèi)皮功能異常在糖尿病前期就已存在，隨著血糖升高，血管內(nèi)皮功能受損逐漸加重，高血糖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激及慢性炎癥等多種因素相互影響、累加，使動脈硬化的病理改變不斷惡化，最終導(dǎo)致大血管事件的發(fā)生。

3．1 血管活性因子、生長因子和細(xì)胞因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞是機(jī)體最富活性的細(xì)胞之一，通過合成和分泌多種多肽和蛋白質(zhì)產(chǎn)物，參與調(diào)控凝血和纖溶、調(diào)節(jié)血管運(yùn)動張力、控制血管平滑肌細(xì)胞增殖以及炎癥反應(yīng)過程等，維持不同組織和器官的正常功能，在刺激因素作用下參與多種病生理過程。隨著研究的深入，人們對血管內(nèi)皮細(xì)胞在完成上述功能活動過程中所出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞因子的分泌或反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)系統(tǒng)的改變等有了深入的了解。

3．1．1 血管緊張素Ⅱ，糖尿病狀態(tài)下腦動脈內(nèi)局部腎素－血管緊張素－醛固醇系統(tǒng)(RAAS)呈異?；钴S，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)選擇性收縮出小動脈導(dǎo)致腦動脈內(nèi)跨膜壓增高，AngⅡ還作為促生長因子在糖尿病時與血糖協(xié)同作用，促進(jìn)腦血管病發(fā)展。

3．1．2內(nèi)皮素，糖尿病時，內(nèi)皮細(xì)胞受多種因素影響發(fā)生損害，并發(fā)缺血性腦卒中時，腦局部的內(nèi)皮素－1的分泌亦增多，更加促使血管平滑肌收縮，引起缺血損傷，強(qiáng)烈刺激細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞的生長與增殖，使細(xì)胞合成膠原及糖蛋白增加，增加腦動脈上皮細(xì)胞合成蛋白多糖，最后致內(nèi)皮增厚，系膜區(qū)擴(kuò)張。刺激系膜細(xì)胞合成和釋放腫瘤壞死因子(TNF－α)、血小板衍化生長因子(PDGF)等以及腦動脈產(chǎn)生超氧離子和過氧化氫等，對腦動脈產(chǎn)生損害，使腦卒中的面積擴(kuò)大。內(nèi)皮素－1還可直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，致使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)一步損傷神經(jīng)細(xì)胞。胰島素抵抗和高胰島素血療通過刺激全身血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量內(nèi)皮素，使血管收縮而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。同型半胱氨酸(Hcy)氧化產(chǎn)生的H₂O₂和自由基可損傷血管內(nèi)皮，抑制內(nèi)皮衍生松弛因子NO的生成，增加血小板的黏附率與聚集率，并促進(jìn)血小板釋放生長因子，使血管中層平滑肌細(xì)胞增生；還可增加一些凝血因子的活性，抑制抗凝物質(zhì)的產(chǎn)生，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展和血栓的形成。

3．1．3 激肽及前列環(huán)素系統(tǒng)，糖尿病早期體內(nèi)緩激肽水平升高，作用于腦動脈毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使后者釋放內(nèi)皮依賴性舒張因子(EDRF)，再作用于血管平滑肌，使其擴(kuò)張，激肽系統(tǒng)還可通過活化磷脂酶A₂通路激活前列環(huán)素系統(tǒng)特別是擴(kuò)血管的前列環(huán)素(PGI₂)，發(fā)揮血管舒張作用。

3．1．4 一氧化氮，糖尿病時，高血糖與高胰島素血癥影響到NO的合成與滅活，使NO在體內(nèi)含量減少。整個糖尿病病程中NO呈先高后低的動態(tài)變化，導(dǎo)致糖尿病后期血漿、心肌NO含量明顯降低的可能原因有．血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成障礙；血管內(nèi)皮二甲基精氧酸 二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(AD－MA－DDAH)系統(tǒng)紊亂；血漿、心肌中RAAS過度激活，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)活性明顯增高，AngⅡ含量明顯增加，促進(jìn)心肌、血管平滑肌肥厚、增生、纖維化。同時ACE又是緩激肽酶，可促進(jìn)緩激肽的滅活，從而使NO生成減少；NO生物利用度降低，糖尿病后期，隨著糖、脂、蛋白質(zhì)等代謝紊亂的加劇，機(jī)體脂質(zhì)過氧化作用異常增強(qiáng)，且同時導(dǎo)致過氧化物歧化酶(SOD)、還原谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)等活力明顯降，NO滅活加快。

3．1．5 血小板衍化生長因子，PDGF有A、B兩種異構(gòu)體，目前研究較多的是PDGF－B，在腦部中作用主要包括誘導(dǎo)細(xì)胞增生，促進(jìn)ECM積聚，促使單核巨噬細(xì)胞在腦血管浸潤。PDGF－B還參與糖尿病狀態(tài)下腦組織糖代謝過程，進(jìn)一步促進(jìn)自身表達(dá)。

3．1．6 腫瘤壞死因子αTNF－α可刺激內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的合成釋放，抑制組織纖溶酶原激活物的釋放及誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑－1的分泌而抑制纖溶反應(yīng)，下調(diào)血栓調(diào)解索的表達(dá)，從而抑制具有抗凝作用的蛋白C激活，并刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素－1(IL－1)，而具有促進(jìn)血栓形成作用，TNF－α與IL－1協(xié)同作用使內(nèi)皮細(xì)胞表面成為促凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成。TNF－α尚與糖尿病狀態(tài)下胰島素抵抗有關(guān)，介導(dǎo)糖尿病性腦血管病過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

3．1．7 單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白－1(MCP－1)在對炎癥刺激的反應(yīng)過程中，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)受炎癥介質(zhì)和過氧化脂質(zhì)調(diào)節(jié)的蛋白酶，蛋白酶的激活可能切斷內(nèi)皮細(xì)胞與其血管內(nèi)膜基質(zhì)間的聯(lián)系，促使內(nèi)皮細(xì)胞從血管內(nèi)膜剝離，引起血管內(nèi)膜損傷。炎癥可誘導(dǎo)LDL－C的氧化修飾，而修飾的LDL－C可進(jìn)一步導(dǎo)致動脈內(nèi)膜的炎癥過程，可見炎癥可加速脂蛋白促AS形成作用。

3．1．8 反應(yīng)氧中間產(chǎn)物(ROS)，在糖尿病狀態(tài)下，一方面體內(nèi)ROS產(chǎn)生過多，另一方面機(jī)體抗氧化能力如SOD、GSH－Px、過氧化氫酶等活性下降，ROS在體內(nèi)過多積聚，對多種正常蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等造成損害．參與糖尿病各種并發(fā)癥的發(fā)生，包括對腦部的影響。ROS尚可滅活NO，產(chǎn)生組織損傷。

4 高血壓

血管舒縮功能異常，血小板活性血管舒縮功能異常增高，導(dǎo)致心肌、腎臟等重要組織內(nèi)微血管的廣泛病變，參與加重后期糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。其機(jī)制可能通過增加腦血管血流量并拮抗AngⅡ的作用；抑制血小板積聚，抑制系膜細(xì)胞增生、抑制內(nèi)皮細(xì)胞對白蛋白通透性，抑制中性粒細(xì)胞(NADPH)氧化活性；降低內(nèi)皮細(xì)胞氧化力，抵制Ca²⁺催化的LDL氧化。

5 遺傳因素

遺傳因素具有相當(dāng)高的家族聚集性，與家族性高血壓心血管疾病密切相關(guān)，累及存在種族差異性，遺傳因素在決定腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的易患性方面起著重要作用。特別是基因的多態(tài)性。

6 炎癥性疾病

病毒、細(xì)菌和原蟲可以通過和內(nèi)皮細(xì)胞的接觸而進(jìn)入腦內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌的B2趨化因子可以誘導(dǎo)CD4淋巴細(xì)胞通過活化的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成血管周圍浸潤。活化的CD40L陽性T淋巴細(xì)胞和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的CD40受體結(jié)合，可以增加炎細(xì)胞通過血腦屏障的黏附和遷移能力，也可以直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死。腦血管內(nèi)皮細(xì)胞源性MCP21在甲性粒細(xì)胞通過血腦屏障中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

7 中毒、代謝和變性疾病

多外源或內(nèi)源性因素均可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，包括高同型半胱氨酸、高血糖、高血脂、酒精中毒、吸煙和氧化應(yīng)激等。急性酒精中毒由于損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致急性血腦屏障的功能障礙，進(jìn)一步出現(xiàn)腦水腫。高膽固醇血癥以及同型半胱氨酸尿癥出現(xiàn)慢性內(nèi)皮細(xì)胞的損害而導(dǎo)致動脈硬化。在Alzheimer病、遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞病、溶酶體病等都可以看到血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能改變。慢性缺氧和炎性改變可以導(dǎo)致Alzheimer病微血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，分泌類淀粉蛋白前體蛋白、炎性蛋白和神經(jīng)毒性多肽，血管周圍類淀粉蛋白沉積導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞依賴的舒張因子-乙酰膽堿的反應(yīng)下降，出現(xiàn)血管舒縮反應(yīng)障礙而引起腦低灌注。血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶Ⅲ的表達(dá)減少導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生減少，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性降低，代謝廢物和毒素在細(xì)胞外間隙堆積，出現(xiàn)選擇性的皮層神經(jīng)細(xì)胞壞死和出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。

8 血管內(nèi)皮功能的保護(hù)及防治

8．1 低脂低膽固醇飲食，高膽固醇、高LDL可促進(jìn)和參與血管內(nèi)膜的斑塊形成，使血管的舒縮運(yùn)動發(fā)生障礙。通過低膽固醇飲食可以逆轉(zhuǎn)這種影響。

8．2 運(yùn)動與戒煙，避免和減輕肥胖，積極的體育活動可減少腦血管病的危險因素和減輕由于糖攝入誘發(fā)的胰島素抵抗。吸煙是腦血管病發(fā)生和發(fā)展的主要危險因子，吸煙可損害血管內(nèi)皮功能，戒煙對血管內(nèi)皮功能改善是相當(dāng)重要。

8．3 藥物治療

8．3．1 他汀類藥物；他汀類能降低血脂，穩(wěn)定斑塊，改善內(nèi)皮功能，抗血小板聚集，抑制炎癥反應(yīng)，有刺激內(nèi)皮釋放NO的能力。他汀類藥物對內(nèi)皮功能修復(fù)和改善血管反應(yīng)性以及刺激EDRF的分泌等對腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展都有良好的效應(yīng)。

8．3．2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，ACEI可通過抑制ACE拮抗因RAS激活對內(nèi)皮的損傷，有著改善與保護(hù)內(nèi)皮功能的作用，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。

8．3．3 生長因子，在動物模型如側(cè)支循環(huán)、動脈損傷后再生內(nèi)皮細(xì)胞、實驗性動脈粥樣硬化所致的內(nèi)皮功能不全中，給予內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，內(nèi)皮依賴性反應(yīng)明顯改善。成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮因子(VEGF)也有這種改善作用。針對高糖激活胞漿二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶參與內(nèi)皮功能紊亂的機(jī)制，給予ADP核糖聚合酶抑制劑可以拮抗糖尿病引起的內(nèi)皮功能紊亂。另外，控制高血糖、糾正代謝異常則是治療的關(guān)鍵?？寡趸?，抗凝，抗炎癥治療，改善胰島素抵抗，補(bǔ)充胰島素不足。

9 結(jié) 論

血管內(nèi)皮功能異常可能與某些糖尿病腦血管病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。隨著對內(nèi)皮功能與糖尿病腦血管病機(jī)制的深入研究，對降低糖尿病腦血管病的發(fā)病率和病死率具有重要意義。

本文編輯 王雅潔