中圖分類號(hào)：R542.2 R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672—1349(2007)04—0336—03

卡維地洛是近幾年合成的一種新型的第三代β—受體阻滯劑^[1]，目前在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用中有國(guó)產(chǎn)的(齊魯制藥廠，商品名金絡(luò))及進(jìn)口的(羅氏制藥公司，商品名達(dá)利全)兩種產(chǎn)品。充血性心力衰竭(CHF)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，體內(nèi)許多代償機(jī)制被激活，以期維持機(jī)體循環(huán)功能。這些代償機(jī)制主要包括腎素、血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)等。研究還發(fā)現(xiàn)，CHF病人體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生也明顯增多。機(jī)體的這些改變又將激活與心血管重構(gòu)有密切關(guān)系的轉(zhuǎn)錄因子。同時(shí)，氧自由基參與了細(xì)胞凋亡或程序性死亡的過(guò)程，引起心肌細(xì)胞數(shù)目持續(xù)減少，左室功能逐漸減退。

目前研究證實(shí)，達(dá)利全能通過(guò)多種作用機(jī)制對(duì)CHF的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)行有效的干預(yù)。美國(guó)卡維地洛研究結(jié)果顯示，達(dá)利全能減少死亡風(fēng)險(xiǎn)性65％(P＜0.001)，并顯著降低再住院率。達(dá)利全具有非選擇性阻滯β₁、β₂受體的作用，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響；它還能通過(guò)阻斷α₁受體產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，但這種降低外周血管阻力和前負(fù)荷的效應(yīng)并不會(huì)引起心排血量的減少或反射性心動(dòng)過(guò)速。不僅如此，達(dá)利全還具有不依賴阻滯α₁和β₁受體的心血管保護(hù)作用。達(dá)利全抑制、延緩CHF進(jìn)程。

該藥在國(guó)內(nèi)外已被廣泛用于高血壓病、冠心病、心律失常及充血性心力衰竭的治療，下面重點(diǎn)介紹達(dá)利全在擴(kuò)張型心肌病(DXM)充血性心力衰竭中的應(yīng)用。

1 達(dá)利全的特性

1.1 藥理學(xué)特性 達(dá)利全主要是通過(guò)對(duì)β受體和α₁受體的雙重阻斷作用(可非選擇性阻斷β受體，選擇性地阻斷α₁受體)，大劑量時(shí)還可阻斷鈣通道，從而擴(kuò)張血管，降低外周阻力和心室壁張力，使血壓快速隨劑量依賴性下降，減少心臟做功和降低心肌耗氧量；還具有抗氧化和清除自由基的作用，即抑制中性粒細(xì)胞釋放自由基以及由氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化效應(yīng)，從而對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。此外，還能抑制引起動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和血管腔變窄的主要病理變化——異常血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。另外在人的血管中也分布有α₁受體，其作用是使血管收縮。而卡維地洛能阻斷α₁受體的這種作用，從而使血管擴(kuò)張，血壓下降及減輕心臟負(fù)荷而達(dá)到糾正心力衰竭。達(dá)利全口服后很快從胃腸道吸收，1 h～2 h血濃度達(dá)峰值，經(jīng)肝臟首過(guò)效應(yīng)，所以絕對(duì)的生物利用度為25％(10％～47％)，95％與血漿蛋白結(jié)合，消除半衰期為6 h。食物不影響生物利用度、體內(nèi)滯留時(shí)間及血中峰值，但推遲峰時(shí)間。達(dá)利全絕大部分經(jīng)肝臟代謝后被清除，極少部分(2％)以原形從腎臟排泄。已知達(dá)利全在體內(nèi)有3個(gè)代謝產(chǎn)物較原藥有更強(qiáng)的抗氧化活性。16％代謝產(chǎn)物從腎臟排泄，60％以上由大便排出。

1.2 適應(yīng)證 ①原發(fā)性高血壓：達(dá)利全適用于原發(fā)性高血壓的治療，可單獨(dú)使用或與其他抗高血壓藥特別是噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用。②心絞痛：通過(guò)對(duì)β受體和α₁受體的雙重阻斷作用，減慢心率、降血壓、擴(kuò)冠，從而達(dá)到降低心肌耗氧量緩解心絞痛。③心律失常：達(dá)利全通過(guò)對(duì)β受體阻斷作用及抗心肌缺血，降低心肌耗氧和抑制自由基誘發(fā)心律失常。④有癥狀的充血性心力衰竭：達(dá)利全用于治療有癥狀的CHF，可降低病死率和心血管事件的住院率，改善病人一般情況并減慢疾病進(jìn)展?？ňS地洛可作為標(biāo)準(zhǔn)治療的附加治療，也可用于不耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或沒(méi)有使用洋地黃、肼屈嗪(肼苯噠嗪)、硝酸鹽類藥物治療的病人。

1.3 禁忌證^[2] ①紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)為Ⅳ級(jí)的失代償性心力衰竭，需使用靜脈正性肌力藥物；②哮喘包括支氣管哮喘及心源性哮喘；③伴有支氣管痙攣的慢性阻塞性肺疾病(COPD)；④肝功能異常；⑤Ⅱ度～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；⑥嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩(心率小于50/min)；⑦嚴(yán)重低血壓(收縮壓小于85 mmHg)/心源性休克；⑧病態(tài)竇房結(jié)綜合征(包括竇房阻滯)；⑨對(duì)卡維地洛過(guò)敏。

1.4 不良反應(yīng)最常見(jiàn)的有頭暈、頭痛、嗜睡、疲勞、乏力、惡心等，一般是輕微的，發(fā)生率低于1％。該藥不能突然停藥，應(yīng)在1周至2周內(nèi)逐漸減量直至停用。

2 達(dá)利全在擴(kuò)張型心肌病心力衰竭中的應(yīng)用

2.1 擴(kuò)張型心肌病慢性充血性心力衰竭病人的交感神經(jīng)系統(tǒng)病人神經(jīng)內(nèi)分泌激活是心力衰竭持續(xù)進(jìn)展惡化的重要環(huán)節(jié)，心力衰竭病人血漿去甲。腎上腺素(NE)水平為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。①通過(guò)升高病人環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，NE可增加細(xì)胞內(nèi)Ca離子濃度，引起細(xì)胞內(nèi)Ca離子超載和壞死；NE可刺激終末分化的心肌細(xì)胞生長(zhǎng)，并且激發(fā)其氧化應(yīng)急反應(yīng)。這兩個(gè)因素都可激發(fā)心肌細(xì)胞凋亡；②交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可其心肌缺血的發(fā)生，同時(shí)，NE可引起心肌細(xì)胞的肥厚，影響冠狀動(dòng)脈向肥厚的心室壁供血能力；③衰竭心臟由NE通過(guò)改變其功能和結(jié)構(gòu)(導(dǎo)致肥厚和纖維化)可引起心律失常，還可增加心肌細(xì)胞的自律性，而誘發(fā)室性心律失常；④交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可增加心率，一方面縮短舒張期，減少冠狀動(dòng)脈的血量；另一方面增加心肌耗氧量而加重心力衰竭^[3]。

2.2 達(dá)利全治療心力衰竭的作用機(jī)制

2.2.1 對(duì)腎上腺素能受體的阻滯作用達(dá)利全為第3代β受體阻滯劑，是一種非選擇性β受體阻滯劑，兼有阻斷β₁、β₂和α₁受體，無(wú)內(nèi)源性擬交感活性。①達(dá)利全阻滯突觸后膜α₁受體，從而擴(kuò)血管，降低外周血管阻力，減輕心臟負(fù)荷；②達(dá)利全對(duì)β受體阻滯作用，抑制交感活性，抑制腎臟分泌腎素，阻斷腎－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，產(chǎn)生降壓作用，可有效減輕心臟的后負(fù)荷，同時(shí)減輕心力衰竭病人代償性神經(jīng)體液的不利影響，有助于改善心室及血管重構(gòu)維持心室的基本幾何形態(tài)，防止心功能進(jìn)一步惡化，延緩左室肥厚的發(fā)生發(fā)展。

2.2.2 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響 達(dá)利全降低周圍血管阻力的作用主要來(lái)自其對(duì)α₁受體的阻滯。達(dá)利全同時(shí)具有阻斷β受體的作用，因此，使用達(dá)利全時(shí)并不會(huì)引起心率增快。大多數(shù)擴(kuò)血管藥物都有增加心肌耗氧量的作用，但在研究達(dá)利全對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響時(shí)，人們并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它有類似的影響。達(dá)利全與其他β受體阻滯劑也有不同之處，即它的擴(kuò)血管作用不會(huì)引起過(guò)度的心動(dòng)過(guò)緩，這是對(duì)心力衰竭有益的。

2.2.3 保護(hù)腎臟的作用達(dá)利全有降低腎血管阻力、維持腎血流量不變的效應(yīng)。同樣，達(dá)利全在顯著降低血壓的同時(shí)，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率和鈉的排出也無(wú)明顯影響，這對(duì)心力衰竭病人是有益的。

2.2.4 對(duì)神經(jīng)激素系統(tǒng)的阻滯達(dá)利全對(duì)β腎上腺素能受體的阻滯作用抑制了RAAS，減少血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，加之對(duì)α₁受體的阻滯，則全面抑制了交感神經(jīng)系統(tǒng)：①可改善心室充盈和順應(yīng)性；②能防止兒茶酚胺引起的心肌損傷和壞死，使心肌免受直接損害，起到保護(hù)心肌的作用；③抑制交感神經(jīng)對(duì)血管的收縮作用和降低后負(fù)荷，改善左室收縮功能；①能減慢心率，減輕心肌張力，降低心肌耗氧量，改善左室舒張功能，還可增加冠狀動(dòng)脈血流量，使心肌供血得以改善；⑤能使心肌去甲腎上腺素儲(chǔ)備增加，兒茶酚胺敏感性恢復(fù)正常；⑥與血管擴(kuò)張劑合用可起到互補(bǔ)作用，產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，而單獨(dú)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑、利尿劑、洋地黃制劑對(duì)舒張功能不良并心率增快者療效不佳，加用β－受體阻滯劑，往往取得較好的療效。有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)利全能減少CHF病人內(nèi)皮素的合成。值得重視的是，達(dá)利全阻滯的這些神經(jīng)激素系統(tǒng)，都參與了CHF的發(fā)生、發(fā)展，以及心肌的慢性重構(gòu)過(guò)程。

2.2.5 抗氧化活性 一系列的體內(nèi)、外試驗(yàn)顯示，達(dá)利全具有顯著的抗氧化活性，這是一種不依賴其α₁和β₁受體阻滯作用的心血管保護(hù)作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)利全能使心肌細(xì)胞膜在氧自由基生成環(huán)境中的脂質(zhì)過(guò)氧化明顯減弱。人們?cè)隗w內(nèi)研究中還發(fā)現(xiàn)，達(dá)利全的衍生物(包括1－羥基卡唑和3－羥基卡唑)的抗氧化活性是卡維地洛的(50～80)倍。這提示達(dá)利全在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮的抗氧化作用一部分也來(lái)自其衍生物。

達(dá)利全的抗氧化活性在CHF有以下臨床意義：有效的抗心律失常作用，大大減少了因室顫發(fā)生的死亡；減少血管病損(如脂肪紋)、單核細(xì)胞積聚和泡沫細(xì)胞形成，達(dá)到保護(hù)血管的目的；抑制心肌細(xì)胞的凋亡或程序性死亡，從而減少了心室重構(gòu)，并延緩了CHF的進(jìn)程。

總之，達(dá)利全阻滯交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)改善CHF臨床癥狀和長(zhǎng)生存均有益。達(dá)利全是一種多用途的藥物，它能抑制多個(gè)神經(jīng)激素系統(tǒng)間的相互作用，糾正血流動(dòng)力學(xué)異常，使激活的多個(gè)病理性細(xì)胞程序受到有效干預(yù)。達(dá)利全發(fā)揮作用之處都是CHF病理進(jìn)展過(guò)程中的重要組成，其應(yīng)用對(duì)CHF引起的多器官功能衰竭甚至病死率都有極大的負(fù)面影響。故達(dá)利全的應(yīng)用是CHF治療上的一個(gè)新典范，它對(duì)CHF進(jìn)展的影響必將改變CHF的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。

2.3 用法劑量個(gè)體化，治療心力衰竭初始劑量為3.125 mg～6.250mg，每日1次或2次口服；每(3～4)周劑量加倍，直到靶劑量，即體重＞75kg時(shí)50 mg；體重＜75 kg時(shí)25 mg，長(zhǎng)期維持治療。

2.4 療效在國(guó)外1995年在澳大利亞和新西蘭進(jìn)行的ANZ(the Australia/New Zealand Trial)隨機(jī)雙育安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共觀察3415例心功能(II～Ⅲ)級(jí)，射血分?jǐn)?shù)(EF)＜45％的慢性穩(wěn)定性心力衰竭病人。其中卡維地洛組207例，安慰劑組208例，卡維地洛劑量從3.125 mg開(kāi)始，每日2次，隨后逐漸增至50mg／d治療12月，卡維地洛組EF比安慰劑組增高5.3％(P＜O.001)，左室舒張末與收縮末容積，分別減少1.7％(P＝0.06)和3.2％(p＝0.001)，隨訪12個(gè)月，卡維地洛組射血分?jǐn)?shù)(EF)由28.4％增至33.5％，治療18個(gè)月以上的卡維地洛組病人病死率比對(duì)照組降低26％(P＝0.02)。US Carvdilol Tri-all996：病例l094例EF＜35％，均用標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療，用藥(6.25～25)mg，每日1次。(6～12)個(gè)月，終點(diǎn)為總病死率，再住院率；結(jié)果按6 min步行，分輕、中、重(150 m)?？偛∷缆剩喊参縿┙M7.8％，卡維地洛組7.8％。藥物治療組減低相對(duì)危險(xiǎn)率65％(P＝0.001)，如以死亡和病情惡化住院率計(jì)算，治療組的危險(xiǎn)性降低38％(P＝0.001)。在國(guó)內(nèi)也有很多大利全的報(bào)道，如王蘇等^[4]報(bào)道達(dá)利全治療擴(kuò)張型心肌病心功能明顯改善，LVEF由治療前的36.0％±13.9％治療后提高到48.4％±9.8％。在我院心血管科門診，用達(dá)利全治療I]CM的CHF(10例)1年的過(guò)程中觀察病人的心率、血壓、心力衰竭癥狀及體征的變化，心功能分級(jí)，超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑、收縮末期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)。經(jīng)系統(tǒng)地抗心力衰竭治療后10例病人的心率、血壓變?yōu)檎?；心力衰竭癥狀及體征(心功能)明顯改善；勞動(dòng)耐力有所提高；左室射血分?jǐn)?shù)由＜45％變?yōu)檎＃咏?甚至有些病人的LVEF由28％變?yōu)檎?。

2.5 注意點(diǎn) 心力衰竭時(shí)應(yīng)用達(dá)利全應(yīng)注意從小劑量開(kāi)始，逐漸根據(jù)臨床癥狀、體征的變化調(diào)整用藥，不要突然中斷用藥。對(duì)心臟擴(kuò)大，射血分?jǐn)?shù)明顯下降者可在強(qiáng)心、利尿、靜脈輸注血管擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上配合使用小劑量達(dá)利全。對(duì)心力衰竭伴有高血壓，心率增快者，達(dá)利全聯(lián)用血管擴(kuò)張劑可作為首選用藥。在應(yīng)用達(dá)利全治療心力衰竭時(shí)應(yīng)注意它的副反應(yīng)，若心力衰竭伴傳導(dǎo)阻滯、慢性阻塞性肺疾病者應(yīng)慎用。

2.6 藥理聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)抗心力衰竭治療，包括洋地黃、利尿劑、血管緊張素受體阻斷劑、硝酸酯類等藥物治療。達(dá)利全治療必須在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，心力衰竭初步控制后加用達(dá)利全，初始劑量為6.25 mg，每H 1次，根據(jù)耐受情況逐漸上調(diào)，以后逐漸增加到25 mg，每日2次；長(zhǎng)期用藥(至少治療12月)_[5，6]。

3 展 望

CHF是大部分器質(zhì)性心臟病發(fā)展到終末期都不可避免出現(xiàn)的結(jié)局，是21世紀(jì)心臟病學(xué)最大的挑戰(zhàn)。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑，如達(dá)利全對(duì)心力衰竭病人帶來(lái)很多益處。但是在臨床應(yīng)用中存在以下3種疑問(wèn)：①達(dá)利全在心力衰竭治療的持續(xù)時(shí)間經(jīng)過(guò)達(dá)利全治療左室收縮功能和心力衰竭癥狀明顯改善后，是否可以停止達(dá)利全，目前沒(méi)有定論。達(dá)利全究竟要持續(xù)用多長(zhǎng)時(shí)間還沒(méi)有結(jié)論。②無(wú)癥狀的心功能不全病人(NYHA分級(jí)l級(jí))是否作為適應(yīng)證，需要更多的研究來(lái)證明。⑧聯(lián)合用藥問(wèn)題；Lj其他負(fù)性肌力藥物合用時(shí)劑量問(wèn)題，如與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的劑量問(wèn)題。胺碘酮是普遍用于心力衰竭病人心房顫動(dòng)的心室率／維持病人的竇性心律的藥物。達(dá)利全和胺碘酮之間存在相互作用，包括引起心動(dòng)過(guò)緩以及降低達(dá)利全的最大耐受劑量。所以兩藥聯(lián)用時(shí)劑量問(wèn)題尚待進(jìn)一步研究。

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作者簡(jiǎn)介：呼日樂(lè)巴特爾，現(xiàn)為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科在讀碩士研究生(郵編：110001)；付強(qiáng)，現(xiàn)為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科在讀碩士研究生；梁曉光，工作于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)。

(本文編輯 郭懷印)