中圖分類號(hào)：R543.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.07.012

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾?。ㄈ绻谛牟。┌l(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)，其發(fā)生與發(fā)展涉及血流動(dòng)力學(xué)障礙、血脂紊亂、系統(tǒng)性炎癥、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷等一系列復(fù)雜的過(guò)程，而炎癥反應(yīng)則是貫穿動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其在斑塊內(nèi)可與血管新生相互關(guān)聯(lián)，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[1-2]。此外，在斑塊內(nèi)還存在大量細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡是造成血管內(nèi)皮功能障礙、斑塊形成甚至破裂的重要原因[3]。早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子3（earlygrowthresponsefactor3，Egr3）是基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多種功能[4]。研究表明，Egr3基因是冠心病發(fā)病異質(zhì)性的重要易感基因，且與冠脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5]。因此，本文從Egr3在動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、血管新生中的作用進(jìn)行綜述，有望為未來(lái)預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病提供參考。

1Egr3的生物學(xué)特點(diǎn)和功能

Egr家族成員有Egr1、Egr2、Egr3和Egr4，均可在多種細(xì)胞中響應(yīng)包括缺氧、損傷、壓力和生長(zhǎng)因子等諸多因素后廣泛地調(diào)節(jié)生物過(guò)程，并且都含有一個(gè)能與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)GCGG/GGGCG序列結(jié)合的DNA鋅指結(jié)構(gòu)，最終發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用°。其中Egr3是轉(zhuǎn)錄激活因子，能快速調(diào)節(jié)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，其包含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，最顯著的是激活結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，激活結(jié)構(gòu)域用于與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、共激活因子相互作用，從而促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄[7]

DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域使Egr3能夠與特定的DNA序列結(jié)合，從而直接調(diào)控目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄[8]

Egr3的功能涉及多種生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、凋亡、分化、存活和應(yīng)激反應(yīng)等。其主要在神經(jīng)系統(tǒng)中起作用，影響學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)元發(fā)育9。另外，Egr3在炎癥調(diào)節(jié)和免疫應(yīng)答中也起作用，其參與了心血管疾病、癌癥等多種疾病的生理病理性過(guò)程[10]。有學(xué)者證明Egr3可調(diào)控耐受性T細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子[1]。也有研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)調(diào)節(jié) Egr3 基因表達(dá)可通過(guò)抑制核因子 κB 信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞活力，從而抑制細(xì)胞凋亡、炎癥[12]。Egr3 能被血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）激活，使其表達(dá)上調(diào)。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，Egr3可在細(xì)胞外環(huán)境發(fā)生激活的情況下被快速誘導(dǎo)，這時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞在VEGF的誘導(dǎo)下迅速發(fā)生增殖分化，刺激血管新生。反之，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，當(dāng)Egr3的表達(dá)被抑制后，VEGF對(duì)血管生成的影響也被抑制[13] O

2 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)和血管新生則是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病重要的病理學(xué)特征。大量臨床和基礎(chǔ)學(xué)研究表明動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程并非簡(jiǎn)單的脂質(zhì)堆積，而是一種以經(jīng)典的炎癥變性、滲出、增生為特征的慢性復(fù)雜過(guò)程。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展和不穩(wěn)定斑塊破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制或阻斷該途徑可以延緩或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，降低易損斑塊的破裂以及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[14]。此外，近年來(lái)血管新生在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的作用成為研究熱點(diǎn)。在國(guó)內(nèi)外研究中，血管生長(zhǎng)因子的研究已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)活躍且重要的課題。這些因子涉及多種細(xì)胞類型，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及VEGF。VEGF是一種特異的有絲分裂因子，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛存在，其能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，從而促進(jìn)體內(nèi)血管增生，被認(rèn)為是最具特異性和最強(qiáng)大的內(nèi)源性血管生長(zhǎng)因子，不僅能促進(jìn)新生血管的形成，還與多種生理過(guò)程緊密相關(guān)，包括腫瘤生長(zhǎng)、炎癥反應(yīng)及傷口愈合等。Egr3是VEGF調(diào)控血管生成和炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子，而Egr3在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)受VEGF調(diào)控[15]。VEGF在正常血管中幾乎不表達(dá)，但在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)其表達(dá)明顯升高[16]。在動(dòng)脈粥樣硬化中，細(xì)胞凋亡也起著重要作用，細(xì)胞凋亡是動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理過(guò)程，其會(huì)引發(fā)血栓形成并加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[7]。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)氧化低密度脂蛋白處理的內(nèi)皮細(xì)胞明顯發(fā)生凋亡，從而可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，目前研究主要認(rèn)為是通過(guò)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartate protease，Caspase）家族實(shí)現(xiàn)的，例如Caspase-3的活性會(huì)在細(xì)胞凋亡途徑中升高[18]。Caspase-3可通過(guò)切割B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白被激活，也可以利用從細(xì)胞線粒體釋放的細(xì)胞色素C被激活。抑制Egr3的表達(dá)可降低細(xì)胞的生存能力和新生血管的能力，并抑制Caspase-3的活性和炎癥因子表達(dá)[19]

3Egr3在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

3.1參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)隨著人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化研究的不斷深入，現(xiàn)已在其發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的炎性介質(zhì)，炎性細(xì)胞可通過(guò)多種炎性介質(zhì)（如細(xì)胞因子、黏附分子等）相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[20]

炎性因子參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的每個(gè)階段，動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)主要集中在C反應(yīng)蛋白及白介素-1β、白介素-6信號(hào)通路上，C反應(yīng)蛋白水平的增加是冠心病發(fā)生與發(fā)展的高危因素[21]Egr3作為促炎轉(zhuǎn)錄因子，能夠迅速響應(yīng)多種細(xì)胞外環(huán)境刺激（如壓力、低氧條件、損傷以及細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子等生物信號(hào)），觸發(fā)Egr3的表達(dá)，從而使得其成為調(diào)控生物過(guò)程的一個(gè)強(qiáng)大樞紐[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在臨床水平研究發(fā)現(xiàn)Egr3基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病有關(guān)，Egr3在冠心病患者中的表達(dá)明顯高于正常組，其能與白介素-1β、白介素-6相互作用導(dǎo)致冠心病發(fā)生并加重冠脈狹窄程度[23]。此外，進(jìn)一步在細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)高脂模型組中Egr3、炎性因子表達(dá)水平明顯高于Egr3敲低組，表明通過(guò)干擾Egr3表達(dá)可抑制體外動(dòng)脈粥樣硬化模型細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[24]。核因子 κB 是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子。ABUDUKEYIMU等[25]在細(xì)胞水平研究中還發(fā)現(xiàn)，隨著Egr3蛋白表達(dá)的減少，核因子 κB 中的關(guān)鍵亞基 p50_?p65 蛋白的表達(dá)也隨之減少，表明Egr3可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路影響炎性因子的分泌而參與動(dòng)脈粥樣硬化。另有研究證實(shí)，Egr3基因多態(tài)性在冠心病發(fā)病中發(fā)揮重要作用，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi) Egr3表達(dá)水平在模型小鼠中明顯升高[26]。由此可見，Egr3在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中扮演著非常重要的角色。

3.2參與動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞凋亡動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)與內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，凋亡是冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要形式。細(xì)胞凋亡是引起心臟以及血管結(jié)構(gòu)異常改變或功能喪失的重要因素，心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等各種細(xì)胞的凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程密切相關(guān)。無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化病變的血管無(wú)凋亡或較少發(fā)生凋亡，而動(dòng)脈粥樣硬化病變血管凋亡顯著增高（約高4倍），尤其是斑塊的纖維帽部位，當(dāng)細(xì)胞凋亡超出了機(jī)體內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致這一過(guò)程與細(xì)胞增殖之間失去平衡時(shí)，便可引發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而造成心肌損傷，且細(xì)胞凋亡程度與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27]有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷和細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的啟動(dòng)因素[28]

ZHANG等[22證明Egr3的異位表達(dá)可抑制人肝癌細(xì)胞以及人高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡，從而在體外抑制了細(xì)胞生長(zhǎng)。XU等29發(fā)現(xiàn)沉默Egr3可防止阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，增加心肌細(xì)胞活力，減少成纖維細(xì)胞增殖并抑制膠原蛋白的產(chǎn)生。SALOTTI等[30]發(fā)現(xiàn)A549（肺腺癌）細(xì)胞中高水平的Egr3表達(dá)會(huì)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制作用，并且在肺腺癌中往往表現(xiàn)出更好的預(yù)后。王思晴等[24發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制Egr3的表達(dá)可抑制體外動(dòng)脈粥樣硬化模型細(xì)胞凋亡，延緩或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。由此可見，Egr3在動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞凋亡中扮演著重要的角色。

3.3參與動(dòng)脈粥樣硬化的血管新生研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，炎癥與血管新生相互關(guān)聯(lián)[31]。斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞增加耗氧量，進(jìn)而造成低氧，炎癥細(xì)胞可進(jìn)一步分泌一系列的促血管生成因子，包括VEGF、腫瘤壞死因子等，從而促進(jìn)血管新生[2]。研究發(fā)現(xiàn)，在VEGF誘導(dǎo)狀態(tài)下，Egr3基因表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中顯著增加，VEGF是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性有絲分裂原，具有促進(jìn)血管生成、促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成、調(diào)節(jié)炎癥、抵抗氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等功能，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性，主要調(diào)節(jié)人體血管的生理和病理形成過(guò)程，其在動(dòng)脈粥樣硬化起始階段，VEGF表達(dá)水平的增加可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致不成熟的新生血管生成[32-33]。Egr3 介導(dǎo)了VEGF對(duì)血管新生的影響，在VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中，Egr3基因表達(dá)明顯上調(diào)，這可能是由于VEGF刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖與分化，從而導(dǎo)致新生血管的形成。反之，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，當(dāng)Egr3的表達(dá)被抑制后，VEGF對(duì)血管生成的影響也被抑制[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，Egr3被證明介導(dǎo)了VEGF的許多下游功能，包括促炎活性、體外細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移，以及基質(zhì)膠的新生血管形成和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[34]

3.4Egr3在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究差異動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)往往在不同人群中存在差異，例如不同性別、年齡等等。首先，在性別差異方面，女性往往比男性更晚出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化癥狀，但一旦發(fā)病，病情通常更嚴(yán)重。研究表明，Egr3基因可能在男性和女性的表達(dá)水平之間存在差異，這可能與激素水平以及其他生理因素相關(guān)，如雌激素可通過(guò)調(diào)控Egr3的表達(dá)及功能，進(jìn)而影響AS進(jìn)程[35-36]。此外，血糖、血脂也可能導(dǎo)致 Egr3在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)中存在顯著差異[26]。眾所周知，年齡是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一，隨著人體的衰老，血管內(nèi)皮功能降低，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，而Egr3的表達(dá)及功能改變可能與衰老密切相關(guān)。研究顯示，在衰老過(guò)程中，氧化應(yīng)激水平升高，導(dǎo)致線粒體 Mn-Sod 基因（Sod2）啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平降低，進(jìn)而影響 Egr3 的表達(dá)[37]。此外，Egr3在不同年齡段的動(dòng)脈粥樣硬化患者中的表達(dá)水平也存在差異，這還需要進(jìn)一步研究來(lái)明確。盡管目前關(guān)于Egr3在不同人群中的研究較少，但已有研究證明Egr3在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，其表達(dá)和功能可能因性別和年齡而異。未來(lái)還需要更進(jìn)一步探索Egr3在不同人群中的具體差異，以便更好地了解其在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，并為臨床診斷和治療提供更強(qiáng)有力的依據(jù)。

4小結(jié)與展望

綜上所述，Egr3基因在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其主要參與調(diào)控炎癥反應(yīng)、血管新生、細(xì)胞凋亡等，深入探索Egr3與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，有望為預(yù)防和治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病提供新靶點(diǎn)及新思路。但未來(lái)仍面臨許多挑戰(zhàn)，盡管實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)表明抑制或敲除Egr3可延緩或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，但目前仍然缺乏臨床應(yīng)用的效果驗(yàn)證。這是由于Egr3在人體多種生理和病理過(guò)程中都發(fā)揮作用，靶向Egr3可能會(huì)對(duì)其他正常生理功能造成影響，例如，Egr3在神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中也起重要作用，靶向Egr3可能會(huì)導(dǎo)致這些系統(tǒng)的功能紊亂，產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的副作用。因此，開發(fā)高特異性的Egr3靶向藥物是當(dāng)前面臨的重要難題。關(guān)于Egr3作為靶向藥物的長(zhǎng)期效果和安全性，還需要更大規(guī)模、多中心的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。此外，目前國(guó)內(nèi)外已有關(guān)于Egr3參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究，但仍存在一些不足之處，未來(lái)需更進(jìn)一步探索Egr3介導(dǎo)其病理進(jìn)程的具體分子機(jī)制。Egr3是否與其他相關(guān)輔助因子共同參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，Egr3基因調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程是否還存在其他信號(hào)通路均有待進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2024-12-08 修回日期：2025-02-11）

（編輯：潘明志）