【中圖分類(lèi)號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2025.15.0048.04

DOI： 10.3969/j.issn.2096-2665.2025.15.016

肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是肝臟原發(fā)的惡性腫瘤，呈現(xiàn)高發(fā)病率與高病死率的特點(diǎn)，因其高度侵襲性和易轉(zhuǎn)移特性，患者總體生存期較短且預(yù)后不佳[。近年來(lái)，隨著分子靶向治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，HCC的系統(tǒng)治療取得重要突破。侖伐替尼為口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作為HCC的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為患者提供新的治療選擇，其主要通過(guò)抑制多種與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成相關(guān)的激酶活性，從而達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)展的目的，但單獨(dú)治療時(shí)患者易出現(xiàn)耐受性[2]。程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)解除T 細(xì)胞的功能抑制，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)[3]。兩者聯(lián)用可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果并延緩耐受性?；诖耍狙芯刻接懮鲜鰞煞N抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療晚期HCC的效果及其對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2022年1月至2023年1月泗陽(yáng)醫(yī)院收治的120例晚期HCC患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組患者年齡32～74歲，平均年齡（ 53.73±6.12 ）歲；男性、女性分別為40、20例；肝功能Child-Pugh分級(jí)4：A級(jí)36例，B級(jí)24例；巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期[5]：B期15例，C期45例。觀察組患者年齡30～74歲，平均年齡（ 54.01±6.33 ）歲；男性、女性分別為42、18例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)38例，B級(jí)22例；BCLC分期：B期14例，C期46例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ），組間具有可比性。本研究經(jīng)泗陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合晚期HCC的臨床診斷[，且經(jīng)病理檢查證實(shí)；（②預(yù)計(jì)生存期 gt;3 個(gè)月者；（③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）器官功能出現(xiàn)明顯病理改變者；（②對(duì)本研究藥物存在禁忌證者；（3伴有門(mén)靜脈主干或下腔靜脈內(nèi)腫瘤血栓者；（④存在免疫系統(tǒng)疾病、其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；（5伴有意識(shí)模糊或認(rèn)知功能障礙者。

1.2治療方法對(duì)照組患者口服甲磺酸侖伐替尼膠囊［湖南科倫制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213946，規(guī)格： 4mg/ 粒（按 C₂₁H₁₉ClN₄O₄ 計(jì)）]，依據(jù)患者體質(zhì)量和Child-Pugh分級(jí)調(diào)整劑量：Child-PughA級(jí)患者，體質(zhì)量 lt;60kg 者 8mg/ 次，1次/d，體質(zhì)量 ?60kg 者 12mg/ 次，1次 /d ；Child-PughB級(jí)患者，均為 8mg/ 次，1次/d，3周為1個(gè)療程。觀察組患者聯(lián)合靜脈滴注PD-1抑制劑—帕博利珠單抗注射液[MSDIreland（Carlow），國(guó)藥準(zhǔn)字 SJ20180019，規(guī)格： 100mg/4mL 1，取 200mg 藥物與100mL 生理鹽水混勻后靜脈輸注 30min 以上，每3周給藥1次。持續(xù)治療3個(gè)月后，對(duì)兩組患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，并通過(guò)電話(huà)或門(mén)診隨訪(fǎng)形式對(duì)患者進(jìn)行為期24個(gè)月隨訪(fǎng)觀察。

1.3觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療效果。完全緩解（CR）：患者機(jī)體無(wú)靶病灶；部分緩解（PR）：靶病灶最長(zhǎng)徑總和縮小程度 ≥30% ；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最長(zhǎng)徑總和縮小程度 lt;30% 或增大程度 lt;20% ；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最長(zhǎng)徑總和增加程度 ≥20%^[7] ?？陀^緩解率（ORR） ∣= （ CR+PR ）例數(shù)/總例數(shù) ×100% ；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD 0例數(shù)/總例數(shù) ×100% 。（②比較兩組患者肝功能指標(biāo)。在治療前及治療3個(gè)月后，抽取患者3mL 空腹靜脈血，離心機(jī)設(shè)置參數(shù)（轉(zhuǎn)速為 3000r/min 離心時(shí)間為 10min ，離心半徑為 8.50cm ），取血清送檢，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平經(jīng)全自動(dòng)生化分析儀（上海科華實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司，型號(hào)：ZY-1200M）檢測(cè)。（3比較兩組患者細(xì)胞因子水平。抽取患者空腹靜脈血 2mL ，離心機(jī)參數(shù)設(shè)置同（②，取血清，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（aFGF）水平以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)（治療前及治療3個(gè)月后）。（4比較兩組患者24個(gè)月生存情況。記錄并分析兩組患者生存率。（5比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、食欲降低、頭痛疲乏、腹痛腹瀉和發(fā)熱。不良反應(yīng)總發(fā)生率 Σ=Σ 各項(xiàng)并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù) ×100% 。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例 （%）] 表示，行 χ² 檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（ ）表示，采用 t 檢驗(yàn)。生存率比較采用Kaplanmeier生存曲線(xiàn)描述，行Log-rank χ² 檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較兩組患者ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；相比于對(duì)照組，觀察組患者DCR更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見(jiàn)表1。

2.2兩組患者肝功能指標(biāo)比較治療后，兩組患者ALT、AST、TBIL水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ），見(jiàn)表2。

2.3兩組患者細(xì)胞因子水平比較治療后，兩組患者VEGF、aFGF水平均低于治療前，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ），見(jiàn)表3。

表3兩組患者細(xì)胞因子水平比較（ ）

2.4兩組患者24個(gè)月生存情況比較隨訪(fǎng)24個(gè)月，觀察組患者生存率為 60.00% （36/60），對(duì)照組患者生存率為 33.33%（20/60 ，相比于對(duì)照組，觀察組患者生存率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank x² 值 =8.120 Plt;0.05 ），見(jiàn)圖1。

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見(jiàn)表4。

3討論

目前，臨床治療HCC主要采用手術(shù)、化療、放療等綜合治療手段，但傳統(tǒng)治療方法對(duì)于晚期HCC患者預(yù)后不佳，不良反應(yīng)較多[8。近年來(lái)，分子靶向治療在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊前景，然而，部分患者存在原發(fā)性耐受問(wèn)題，導(dǎo)致藥物治療效果不佳。因此，探索更有效的治療方案，提高晚期HCC患者的治療效果和預(yù)后，是目前臨床研究的熱點(diǎn)。

表2兩組患者肝功能指標(biāo)比較（ ）

注：與同組治療前比較， ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；TBIL：總膽紅素。

本研究結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，觀察組患者DCR更高，提示侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在控制腫瘤進(jìn)展方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。分析原因?yàn)椋瑏龇ヌ婺嵬ㄟ^(guò)有效抑制VEGF受體、aFGF受體等多種與腫瘤血管生成和生長(zhǎng)相關(guān)的激酶活性，從而阻斷腫瘤的血供和營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。帕博利珠單抗作為一種PD-1抑制劑，通過(guò)特異性識(shí)別并阻斷PD-1免疫檢查點(diǎn)，有效干擾PD-1及其配體信號(hào)傳導(dǎo)軸，從而解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用，激活T細(xì)胞等免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[]。帕博利珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合使用，可通過(guò)雙重機(jī)制抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移：一方面，侖伐替尼抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤的血供和營(yíng)養(yǎng)來(lái)源；另一方面，帕博利珠單抗能通過(guò)解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，重建免疫監(jiān)視功能，有效識(shí)別和清除HCC細(xì)胞，從而顯著提高HCC患者的DCR，并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者ALT、AST、TBIL水平均降低，且觀察組均更低，提示聯(lián)合治療方案有效改善HCC患者的肝功能。分析原因?yàn)椋琍D-1抑制劑通過(guò)特異性阻斷免疫檢查點(diǎn)分子間的相互作用，重新激活患者自身的免疫系統(tǒng)，活化的T細(xì)胞能夠識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，減輕腫瘤對(duì)肝臟組織的壓迫和浸潤(rùn)，減少腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善肝功能[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者VEGF、aFGF水平均低于治療前，且觀察組均更低，提示侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑能抑制細(xì)胞因子活性。分析原因?yàn)椋琍D-1抑制劑通過(guò)解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)；同時(shí)，活化的免疫細(xì)胞可分泌干擾素-γ等細(xì)胞因子，抑制VEGF、aFGF等促血管生成因子的分泌，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)[11]。本研究結(jié)果顯示，隨訪(fǎng)24個(gè)月，相比于對(duì)照組，觀察組患者生存率更高，提示侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑能提高患者生存率。分析原因?yàn)?，PD-1抑制劑能促進(jìn)記憶T細(xì)胞的生成，記憶T細(xì)胞能夠在腫瘤抗原再次出現(xiàn)時(shí)迅速啟動(dòng)免疫反應(yīng)，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生長(zhǎng)期的免疫監(jiān)視作用，提高生存率[12]。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期HCC安全性理想。分析原因?yàn)?，侖伐替尼的常?jiàn)不良反應(yīng)主要與其抗血管生成作用相關(guān)，而PD-1抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要由免疫系統(tǒng)過(guò)度激活引起，兩者不良反應(yīng)譜不同，聯(lián)合使用不會(huì)導(dǎo)致毒性疊加，從而保證良好的安全性[13]

綜上所述，在晚期HCC患者治療中采用侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑能提高療效，改善患者肝功能，抑制細(xì)胞因子活性，提高生存率，同時(shí)安全性理想。

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