【關鍵詞】抑郁癥；脂類代謝；機制； α- 突觸核蛋白；多不飽和脂肪酸【中圖分類號】R749.41R349.11【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0233

【Abstract】Lipid metabolism isakeyphysiological process in the human body，anditsdisruption is closelyomected with thensetandevelopmentofepression.Nevertheless，asystematiccolltionofteseassiationsiscurrentlideate. Thisarticlecomprehensivelyexploredthechangesinlipidmetabolisminpatientswithdepresionandelaboratesondisordersin whichdisordersoflipidmetabolismwereco-morbidlyassociatedwithdepresion，suchasoverweight，obesityndmetabolic syndrome.Inaddition，thearticlesummarisedfiveintrinsic mechanisms bywhichabnormalities in lipid metabolism were asociated with the development of depression：overexpression of SNCA genes and abnormal accumulation of α -Syn，iron death，dysbiosisof gutmicrobiota，impairmentoftochondrialqualitycontrolsystems，andchroicstress.Finally，thisarticle suggestedfutureresearchdirectionsaimedatprovidinganewperspectiveandresearchbasisfortheearlydiagnosisandtreatment of depression.

【Key words】 Depression；Lipid metabolism；Mechanism；Alpha-synuclein；Polyunsaturated fatty acids

抑郁癥是一種嚴重的心理健康障礙，特征包括情緒低落、興趣缺失、睡眠障礙等，嚴重干擾個人的日常功能和生活質量，甚至可能導致自殺。WHO稱該病影響全球約2.8億人，占總人口的 3.8% ，是全球發(fā)病和致殘的主要原因之一[1]。預計到 2030年，抑郁癥對全球人群的疾病負擔將進一步加重[2]。抑郁癥的主要病理學特點涉及多個層面，包括神經(jīng)生物學、神經(jīng)化學、神經(jīng)內分泌、遺傳學和心理社會因素等。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展與脂質代謝異常之間存在一定的關系，其過程涉及 α-β 突觸核蛋白基因（SNCA基因）的過表達和α-突觸核蛋白（α-Syn）的異常積聚[3]、鐵死亡[4]腸道菌群紊亂[5]、線粒體質量控制系統(tǒng)障礙[6]和慢性應激［7]等多方面。但目前有關脂質代謝異常對抑郁癥發(fā)生和發(fā)展影響的相關研究較少，且其在抑郁癥發(fā)病中的相關機制尚不清楚，因此，本文回顧并總結了脂質代謝異常和抑郁癥的相關研究，旨在闡述脂質代謝異常對抑郁癥進程的影響及其內在機制，為抑郁癥的早期診斷、進展延緩、預后改善提供可能的思路與方法。

1抑郁癥患者的脂質代謝變化

脂質是細胞膜的重要組成部分，在髓鞘形成、神經(jīng)傳遞、突觸可塑性、能量代謝和炎癥反應等一系列過程中發(fā)揮作用，對于維持生物體的正常生理功能非常重要。脂質代謝異常指的是機體內脂質的合成、分解、轉運或利用等過程出現(xiàn)異常，導致脂質在體內的水平、分布或功能發(fā)生變化，進而對身體各個系統(tǒng)的健康產生負面影響，包括導致腦功能受損和神經(jīng)精神疾病的發(fā)展[8]

脂質代謝異常最明顯的特征是體質量的變化。部分抑郁癥患者會出現(xiàn)體質量增加，這可能與情緒性進食、缺乏運動和藥物的不良反應有關，還有一部分的抑郁癥患者會出現(xiàn)體質量減輕，這可能與食欲下降、嗜睡和焦慮、抑郁狀態(tài)導致的代謝率增加有關[9]。抗抑郁藥的使用是導致抑郁癥患者體質量變化的一個潛在原因，TREVINO-ALVAREZ等［的薈萃分析表明抗抑郁藥如米氮平、帕羅西汀和阿米替林會導致患者體質量增加，而氟西汀和安非他酮與體質量減輕相關。GAFOOR 等[10]前瞻性研究了近10年來初級保健電子健康記錄的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)服用抗抑郁藥與體質量增加之間存在顯著關聯(lián)，并且由抗抑郁藥引起的體質量增加風險將至少持續(xù)5年，其中米氮平具有導致體質量增加的最高發(fā)生率比。體質量變化可以預測抑郁癥患病風險，在一項基于110萬人的回顧性隊列研究中得出：體質量變化與抑郁癥風險之間呈“U”型關聯(lián)，體質量變化穩(wěn)定在 -5%～5% 時抑郁癥患病風險最低[11]

與其他組織相比，大腦中含有多種脂質成分，脂質在神經(jīng)元功能中起著重要作用，大腦的脂質組成變化會影響感知和情緒行為，從而導致抑郁情緒。腦中大量的脂質用于構建和維護髓鞘，在精神疾病中可以觀察到髓鞘形成和少突膠質細胞功能障礙。在重度抑郁癥（MDD）患者中可以觀察到髓鞘形成減少，此外還會出現(xiàn)脂質和多不飽和脂肪酸（PUFA）的失調[12]。臨床血脂測量顯示，與健康人相比，MDD患者三酰甘油（TG）水平升高，血清總膽固醇（TC）和極低密度脂蛋白（VLDL）水平顯著降低[13］。同時在MDD 患者中，較低水平的高密度脂蛋白（HDL）、TC和較高水平的TG意味著抑郁程度高，預后較差[14]。而在涉及更廣泛的脂質類別的非臨床脂質組學研究中，MDD患者的醚磷脂水平和酰基肉毒堿水平降低，神經(jīng)酰胺水平增加，同時神經(jīng)酰胺 C18：0 和 C20：0 可作為診斷抑郁癥潛在的標志物[15]。PUFA包括 ω-3 PUFA和 ω-6 PUFA兩類，研究表明，與健康人相比，抑郁癥患者血液和組織中的 ω-3 PUFA水平較低，同時 ω_ω（0）-6/ω_ω（0）-3 比值偏高〔16］。此外，PUFA可作為抑郁癥癥狀嚴重程度的判斷指標，低水平的 ω-3 PUFA 常提示抑郁癥癥狀加重[17]。抗抑郁藥物會引起血脂成分的變化，對脂質代謝有復雜影響，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療后，抑郁癥患者血液TC、TG和低密度脂蛋白（LDL）水平升高，導致非酒精性脂肪性肝病等代謝疾病的患病風險增加「18]。在另一方面，HUMMEL等［14]研究證明，抗抑郁藥物治療后患者癥狀的改善伴隨著LDL/HDL比值的改善，從而降低了動脈粥樣硬化的發(fā)生。然而多數(shù)研究沒有將治療后的抑郁癥患者與健康對照組進行比較，這阻礙了抗抑郁藥物治療對脂質代謝影響的研究[19]。綜上，抑郁癥患者體質量以及體內脂質水平、分布和功能會發(fā)生明顯的變化，這些變化可能與抑郁癥的進程和嚴重性相關。

2脂質代謝相關疾病的抑郁癥癥狀

研究表明，超重、肥胖和代謝綜合征（MetS）會通過慢性炎癥[20]、免疫失調[21]、神經(jīng)遞質紊亂[22]等機制增加抑郁癥的風險，并加劇抑郁癥的進程，同時其帶來的并發(fā)癥也會影響抑郁癥的恢復。反之，抑郁癥也可能通過影響進食行為增加超重、肥胖和MetS的風險脂質代謝相關疾病與抑郁癥癥狀之間存在密切的關系，二者經(jīng)常相互影響并形成共病關系。

2.1 超重、肥胖與抑郁癥

超重是指個體的BMI為 25.0～29.9kg/m² ，肥胖是指BMI?30.0kg/m² 。雖然BMI不能準確地衡量個體脂肪分布和肌肉質量，但是大部分高BMI患者會伴隨脂肪的異位聚集，即脂肪在對人體有害的地方如動脈、肝臟內聚集。脂肪的異常積累會引起炎癥反應和免疫系統(tǒng)異常，這被認為是超重和肥胖患者抑郁的主要誘因[7]。同時脂肪會干擾血清素（5-HT）的合成，5-HT是與抑郁癥發(fā)展有關的重要腦神經(jīng)遞質［22]。嚙齒類動物研究已經(jīng)揭示，長期的高脂飲食導致的肥胖會增加與大腦獎賞回路中的神經(jīng)適應相關的焦慮和抑郁樣行為「23］。而在人類研究中，飲食誘導的肥胖與抑郁癥發(fā)生發(fā)展的因果關系是間接的，人體飽和脂肪的攝入量與急性期反應物C反應蛋白（CRP）的血漿水平呈正相關[24]，CRP通過上調體內的促炎細胞因子水平引起外周炎癥從而增加抑郁癥風險。研究表明，輕度的外周炎癥也會導致神經(jīng)炎癥反應和免疫失調，從而產生抑郁樣行為[21]。除此之外，肥胖可能導致社會歧視、自我否定和社交障礙等心理社會問題，這些因素會增加抑郁癥風險。同時，抑郁情緒可能會影響個體的飲食選擇和進食行為，形成惡性循環(huán)。

2.2 MetS與抑郁癥

MetS是一種臨床上常見的脂質代謝性疾病，通常表現(xiàn)為一組因素的集合，包括肥胖（尤其是腹部肥胖）、高血壓、高血糖、高TG和低高密度脂蛋白膽固醇。研究發(fā)現(xiàn)，MetS和抑郁癥存在雙向關系，MetS患者的抑郁癥風險在橫斷面研究和隊列研究中比正常對照組高1.27倍和1.49倍，相反，在橫斷面研究和隊列研究中，抑郁癥分別使 MetS 風險增加 34% 和 52%^[25] 。MetS和抑郁癥之間的關聯(lián)可能歸因于共同的病理生理學機制。研究表明，抑郁癥患者的HPA活性增加，HPA軸的失調可通過影響脂質代謝和血壓調節(jié)來影響MetS。例如，HPA軸的過度激活會導致皮質醇和可的松水平升高，使脂肪組織重新分布從而導致向心性肥胖[26]。自主神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)紊亂也是MetS和抑郁癥共病中的一個重要因素，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）過度活躍通過提高脂肪酸釋放和抑制胰島素釋放增加MetS的發(fā)生風險，同時SNS的過度活躍可能導致神經(jīng)遞質的釋放和再攝取紊亂，從而增加抑郁癥的風險[27]。此外，慢性低級別的炎癥反應中炎癥介質如白細胞、CRP等通過調節(jié)神經(jīng)傳導、內分泌功能和細胞信號傳遞影響炎癥反應，間接影響身體和心理健康［20] ○

3脂質代謝參與抑郁癥發(fā)生及進展的機制

脂質代謝與抑郁癥進程的關聯(lián)復雜且多方面，脂質代謝紊亂可以通過多種途徑對抑郁癥進程產生影響。下面將從SNCA基因的過表達和 ∝ -Syn異常積聚、鐵死亡、腸道菌群紊亂、線粒體質量控制系統(tǒng)障礙和慢性應激等5個方面深入探討二者關聯(lián)的機制。

3.1脂質代謝與SNCA基因的過表達和 ∝ -Syn異常 積聚

∝ -Syn是一種由SNCA基因編碼的，140個氨基酸組成的親脂性神經(jīng)元蛋白，主要在突觸前端聚集，參與調節(jié)神經(jīng)元突觸傳遞和突觸可塑性。研究表明，SNCA基因不僅影響帕金森等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，還參與抑郁癥等情緒障礙的發(fā)生，在MDD患者和抑郁動物模型中均可觀察到 SNCA表達上調和異常積聚[3]。脂質膜的組成和結構對的結合具有重要影響，特定脂質如磷脂（PL）、神經(jīng)酰胺、鞘脂（SL）、膽固醇等與 ∝ -Syn 的結合會影響 ∝ -Syn 的構象，并促進其異常聚集，加速神經(jīng)元損傷和抑郁進程。研究表明，神經(jīng)酰胺和某些PL成分如磷酸甘油酯、磷酸肌醇可以參與細胞信號轉導，通過激活或抑制蛋白激酶C（PKC）、PI3K/AKT等信號通路，影響轉錄因子的活性，進而調節(jié) SNCA 基因的轉錄和表達［28]。SL中包括較多的二十碳 SL 和較少的十六碳 SL， ∝ -Syn與脂質膜的結合受SL含量的影響，脂質膜上二十碳SL的比例越高， ∝ -Syn越容易結合并形成較大的聚集體[29]。膽固醇能夠調節(jié)脂質膜的流動性和穩(wěn)定性，其含量對 ∝ -Syn的結合也有影響，膽固醇含量較高的脂質膜能促進 ∝ -Syn與膜的結合，并且有助于形成穩(wěn)定的聚集體［30]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，脂質膜的酸堿性（pH）可以通過調節(jié)膜表面的電荷狀態(tài)影響與膜的結合方式和親和力。在低 pH 條件下，脂質膜表面帶有更多的正電荷，更容易與帶有負電荷的 ∝ -Syn結合[29]。脂質代謝異常通過以上方式導致 ∝ -Syn的病理性積聚和膠質增生，進而損害杏仁核和海馬體的功能。在杏仁核和海馬體中，神經(jīng)細胞核內過表達的 ∝ -Syn和脂質代謝異常會影響突觸蛋白的水平，降低突觸末端的Syn1、Syn2和囊泡相關膜蛋白2（Vamp2）的水平，導致突觸丟失和神經(jīng)元細胞死亡[31]。同時 SNCA的過表達會激活補體系統(tǒng)，誘導膠質細胞特別是小膠質細胞的增生。小膠質細胞的增生進一步導致促炎細胞因子如白介素（ IL-1β ！IL-6）和腫瘤壞死因子 ∝ （ TNF-α ）的產生增加，誘導神經(jīng)炎癥，影響神經(jīng)元的存活[3]。

研究表明，哈氏疏肝健脾湯可以通過下調 ∝ -Syn水平和升高Syn1水平治療圍絕經(jīng)期抑郁癥[32]；硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）抑制劑通過減少油酸的產生可以減少 ∝ -Syn 細胞毒性[33]，基于此，靶向參與脂質代謝的酶或脂質轉運蛋白可以減少 ∝ -Syn的異常聚集，從而發(fā)揮抗抑郁作用的潛在策略。脂質代謝異常通過介導SNCA的過表達和 ∝ -Syn異常積聚，在抑郁癥的發(fā)生和進展中發(fā)揮作用，此外，脂質組學分析可以作為一種研究抑郁癥脂質變化的有用工具，評估其對 ∝ -Syn依賴性突觸活性的影響，并幫助預測和改善抑郁癥的預后。

3.2 脂質代謝與鐵死亡

鐵死亡是指細胞因鐵離子的異常積累而引起的細胞死亡現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者中，鐵元素在海馬體和前額葉皮質（PFC）的含量會出現(xiàn)異常增加［34］此外，抑郁癥患者還會出現(xiàn)與鐵代謝紊亂相關的脂質代謝異常，包括脂質結構和組成的改變、脂質過氧化反應增加等，這提示鐵死亡可能參與抑郁癥的發(fā)病過程[4]。鐵的異常積聚會導致血清中脂蛋白含量和比例的改變，脂蛋白在腦內發(fā)揮重要作用，其含量和比例改變會影響腦部脂質代謝和神經(jīng)功能，從而影響抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展[35]。同時，脂蛋白是膽固醇的主要運載蛋白，通過改變膽固醇水平影響神經(jīng)細胞膜的穩(wěn)定性和功能維持，進而引起情緒的變化。脂質過氧化是鐵死亡的主要特征之一，脂質過氧化物的過度積累主要通過兩種機制發(fā)生：酶促和非酶促途徑。酶促途徑涉及脂肪酸酶催化PUFA轉化為磷脂氫過氧化物（PLOOH），由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）調控的GPX4通路通過清除細胞內過氧化脂質，維持細胞膜的完整性，當GPX4活性受到抑制或失活時，過氧化脂質的清除能力下降，使得細胞膜的損傷加劇，最終導致細胞死亡［36]。PUFA由于其化學結構中含有多個不飽和雙鍵，在鐵死亡過程中是最敏感的脂質，更容易受到氧化損傷[37]，從而導致抑郁癥患者中PUFA ω_ω（0）-3 和 ω_{ωωωωωωω} 水平較低［16]。此外，PUFA的氧化產物也是GPX4的底物，因此PUFA的氧化程度會影響GPX4通路的活性。非酶促途徑為鐵代謝紊亂導致的芬頓反應，游離 Fe²⁺ 通過芬頓反應促進氧自由基的生成，進而引發(fā)脂質過氧化反應，導致體內如氧化脂質醛、羥基脂質等氧化脂質代謝產物水平增加，引起脂質的氧化損傷，破壞細胞膜的完整性和穩(wěn)定性，最終導致細胞死亡［37]。因此，抑制鐵死亡可能會對抑郁癥的治療有效，鐵死亡抑制劑可以通過減少游離 Fe²⁺ 和抑制脂質過氧化物的沉積發(fā)揮抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)硫氫化鈉可以減少鐵沉積和脂質過氧化，增加GPX4和谷氨酸逆向轉運蛋白SLC7A11的表達，顯著減輕1型糖尿病引起的小鼠抑郁樣行為「38]。鐵離子螯合劑去鐵胺可以明顯逆轉小鼠由慢性不可預知溫和刺激（CUMS）引起的損傷[39]。自由基清除劑依達拉奉可以通過增加鐵死亡相關蛋白沉默信息調節(jié)因子1（Sirt1）、核因子E2相關因子2（Nrf2）、血紅素加氧酶1（HO-1）和GPX4的表達，改善慢性社會失敗應激（CSDS）小鼠抑郁樣行為［40」。綜上，鐵死亡通過改變脂質結構與組成、通過酶促和非酶促途徑增加脂質過氧化反應促進抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展，為抑郁癥的治療提供了新思路。

3.3脂質代謝與腸道菌群失調

基于“腦－腸軸”理論，腸道菌群的數(shù)量、構成及代謝發(fā)生變化，通過腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等通路調節(jié)大腦的情緒。抑郁癥患者與正常人相比，體內毛螺菌科、乳桿菌科、鏈球菌科、丹毒絲菌科和瘤胃球菌科發(fā)生紊亂，菌群多樣性降低[5]。脂質代謝紊亂導致腸道菌群失調，進而影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。ZOU等［41]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6周高膽固醇飲食的小鼠體內嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK）相對豐度下降，并出現(xiàn)抑郁樣行為。在人類研究中發(fā)現(xiàn)，在嚴重肥胖患者中，可以觀察到擬桿菌豐度降低，并且與血清谷氨酸水平呈負相關，較高水平的谷氨酸通過改變神經(jīng)遞質的代謝和神經(jīng)元興奮性產生抑郁情緒［42]。相反，腸道菌群失調也會影響脂質代謝，導致抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。嚙齒類動物研究表明，AKK能減少脂肪堆積、改善血脂水平、增加脂肪氧化等，對脂質代謝具有正向調節(jié)作用［43］。同時，AKK能顯著改善小鼠的抑郁樣行為，并恢復抑郁相關神經(jīng)遞質，如5-HT、皮質酮、多巴胺（DA）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等異常變化［44]。JIANG等[45]發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁大鼠的腸道微生物出現(xiàn)紊亂，其中厚壁菌門屬變化最為顯著，這會促使大鼠體內短鏈脂肪酸（SCFAs）發(fā)生變化進而影響PFC中的脂質代謝，其中甘油磷脂（GP）中的磷脂酰膽堿（PC）和甘油酯（GL）中的TG變化最為顯著，通過“厚壁菌門-SCFAs-脂質代謝”機制最終誘導了抑郁樣行為。CHEN等［46］發(fā)現(xiàn)在老年抑郁癥患者中，患者的抑郁程度和認知功能與AKK呈正相關，AKK與非酯化脂肪酸（FFA）呈負相關，并且通過中介分析得出，AKK通過介導FFA使G蛋白偶聯(lián)受體過度活化從而誘導神經(jīng)炎癥反應，對抑郁進程產生影響。此外，脂質中的一些脂肪酸和膽汁酸具有抗菌活性，例如PUFA中的 ω-3 、中鏈脂肪酸中的辛酸和膽汁酸中的膽酸、膽酮，可以抑制腸道致病菌和腐敗菌等有害菌的生長，維持腸道微生物群落的穩(wěn)態(tài)［47]。這提示飲食結構在脂質穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，包含水果、堅果、蔬菜和魚類的地中海飲食因其富含α-3PUFA、抗氧化劑、多酚、膳食纖維和花青素等，能夠在體內形成良好的腸道菌群環(huán)境，從而有助于維持健康的脂質代謝并降低抑郁癥的風險?；凇澳X－腸軸”理論，通過脂質代謝異常與腸道菌群失調的相互作用，可以對抑郁情緒和心理健康產生負面影響，而健康的飲食結構有助于抑郁情緒的恢復。

3.4脂質代謝與線粒體質量控制系統(tǒng)障礙

線粒體質量控制系統(tǒng)包括線粒體生物發(fā)生、線粒體自噬、線粒體修復等，對鈣穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)可塑性、細胞存活和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關重要［48］。研究表明，線粒體質量控制系統(tǒng)的紊亂，如線粒體生物發(fā)生減少、線粒體自噬障礙以及線粒體結構破壞等，會導致編碼線粒體蛋白的基因表達受損、線粒體膜蛋白和脂質受損、電子傳遞鏈（ETC）中斷、線粒體結構的氧化程度增加等，最終導致抑郁癥[6]。線粒體生物發(fā)生是在細胞內形成新線粒體的過程，核基因組和線粒體基因組有助于該生物合成功能的實現(xiàn)。 PGC-1α 等被稱為“線粒體生物發(fā)生的主要調節(jié)因子”，通過調節(jié)線粒體相關基因的轉錄，從而影響線粒體的生物合成和功能，在抑郁癥的病因學中起著重要作用。YANG等［49］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可以通過影響海馬線粒體生物發(fā)生和抑制cAMP反應元件結合蛋白（CREB） /PGC-1α 信號通路誘導小鼠抑郁樣行為。線粒體自噬是神經(jīng)細胞保護的早期反應，通過清除受損和老化的線粒體來適應細胞應激「50]。PTEN誘導的PINK1/Parkin系統(tǒng)是最為熟知的線粒體自噬機制，線粒體受損后，PINK1會迅速發(fā)生自身磷酸化，并通過涉及Parkin蛋白激活的前饋機制誘導去極化線粒體自噬「51]。載脂蛋白E（ApoE）在脂質代謝中扮演重要的角色，影響膽固醇的運輸、代謝和清除，同時ApoE4等位基因與抑郁癥的風險增加有關。研究表明ApoE4小鼠的 p62 、Parkin1蛋白增加， p-AMPKα 和LC3BI減少，說明對線粒體功能產生不利影響，此外還發(fā)現(xiàn)ApoE4首先引起線粒體功能障礙，使其容易受到刺激進而導致線粒體自噬缺陷，增加抑郁癥的發(fā)生風險[52] 。線粒體修復是指對受損的線粒體進行修復和維護的過程，以恢復其正常結構和功能。線粒體出現(xiàn)脂質代謝嚴重紊亂、嚴重氧化損傷、重度DNA損傷、內外膜結構的嚴重破壞等情況是難以修復的。CHEN等[53]在具有抑郁樣行為弼猴的腸道中發(fā)現(xiàn)脂肪?；?、SL和GP的顯著代謝紊亂，這與線粒體功能紊亂密切相關，此外，還發(fā)現(xiàn)存在線粒體結構破壞，這是由于向線粒體供應磷脂酰乙醇胺（PE）的磷脂酰絲氨酸脫羧酶（PSD）途徑受到抑制，從而導致PE含量降低，腸內穩(wěn)態(tài)遭到破壞，對線粒體功能造成致死性損傷。

白藜蘆醇作為一種天然的多酚抗氧化劑，能夠增加CUMS小鼠 PGC-1α 水平和mtRNA的表達，進而促進線粒體生物發(fā)生并發(fā)揮抗抑郁作用[54］。程文靜等［55]研究發(fā)現(xiàn)針刺上星、風府穴可以通過PINK1/Parkin通路介導自噬以消除受損線粒體從而改善CUMS大鼠的抑郁樣行為。綜上，線粒體質量控制系統(tǒng)障礙會導致脂質代謝異常，并且在抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，因此維持線粒體質量控制系統(tǒng)穩(wěn)定能為抑郁癥的治療提供新的思路與方法。

3.5脂質代謝與慢性應激

慢性應激導致抑郁癥的發(fā)生主要通過兩個途徑：HPA軸的過度活化和炎癥反應的加劇[7]。脂質的變化會影響與慢性應激有關的神經(jīng)遞質的合成、釋放和再攝取，通過調節(jié)神經(jīng)遞質的水平影響HPA軸的活化。嚙齒類動物研究表明，長期的高脂飲食會觸發(fā)與中腦邊緣DA功能遲鈍相關的神經(jīng)行為缺陷并增加HPA反應，引起代謝功能障礙并增加抑郁樣行為[7]。KIM等[56]研究發(fā)現(xiàn)給抑郁癥大鼠補充 ω_ω-3 PUFA可以調節(jié)腦磷脂脂肪酸濃度，增加BDNF、CREB、5-HT和糖皮質激素受體的表達并調節(jié)HPA軸，起到抗抑郁的作用。另一方面，脂質代謝異常可以導致炎癥反應的加劇，小鼠肝臟脂肪中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TC、TG顯著增加會上調外周炎癥因子如 IL-1β 、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）和IL-17A等神經(jīng)炎癥因子[41]。過量的炎癥因子會增加磷脂酶A2（PLA2）的水平，PLA2活性增強加速亞油酸向花生四烯酸（AA）的轉化，AA進一步誘導脂質過氧化產生促炎介質，如前列腺素（PG）和白三烯（LT）[57]，最終加劇炎癥反應。實驗研究表明，長期高脂飲食會增加大腦中的飽和脂肪酸（SFA）水平，并顯著降低PUFA水平[58]，較低水平的 ω-3 PUFA在人類和嚙齒類動物中被證明能刺激神經(jīng)炎癥并增加抑郁癥風險，而補充 ω-3 PUFA可以抑制神經(jīng)炎癥并減輕情緒缺陷的行為指標[17]。因此， ω-3 PUFA既可以影響神經(jīng)遞質系統(tǒng)又可以減少神經(jīng)炎癥來減輕抑郁癥癥狀。CHEN等［53]研究發(fā)現(xiàn)，長期食用油炸食品會使 SL和PL代謝失調，具體表現(xiàn)為：PE和PC的顯著增高和磷脂酰絲氨酸的顯著降低，導致脂質過氧化和氧化應激，從而誘發(fā)腦脂質代謝紊亂和腦神經(jīng)炎癥，這一機制在抑郁癥癥狀的發(fā)展中起著重要作用。

研究表明，甘草苷可以通過調節(jié)大鼠AA、GP和SL代謝，抑制炎癥、維持膜結構和滲透壓、恢復海馬神經(jīng)對HPA軸的控制，從而發(fā)揮抗抑郁作用[59]。黃蜀葵花總黃酮可以通過調節(jié)小鼠GP代謝途徑抑制TNF- ∝ 等炎性因子發(fā)揮抗抑郁作用[60]。因此，脂質代謝紊亂可以通過過度活化HPA軸和加劇炎癥反應兩個途徑引起慢性應激從而誘導抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展，而動物實驗表明，某些中藥成分可以通過脂質代謝途徑減輕慢性應激從而逆轉抑郁進程。

4未來方向

本文總結歸納了脂質代謝異常影響抑郁進程的5個內在聯(lián)系機制，并發(fā)現(xiàn)其中存在一些局限性，因此未來還可以加強以下5個方面的研究：（1）目前關于 ∝ -Syn的多數(shù)研究集中在 ∝ -Syn140亞型上，大腦中的其他主要亞型 α-Syn112 和 α-Syn 98 以及 ∝ -Syn片段α-Syn1-96 和 α-Syn65-140 與不同類別脂質的關系仍處于起步階段，需要進一步的研究以確定不同類型的∝ -Syn形式與脂質的相互作用。（2）目前關于鐵死亡抑制劑治療抑郁癥的相關研究較少，且均為動物實驗，研究鐵死亡抑制劑抗抑郁作用的可行性和安全性，更多的動物實驗和臨床實驗是必要的。（3）PINK1/Parkin通路中相關自噬蛋白的表達水平對線粒體自噬水平的影響尚不明確，需要進行深入研究。（4）已在患有抑郁癥的患者、猴和嚙齒類動物中發(fā)現(xiàn)存在GP代謝紊亂，并且已經(jīng)在嚙齒類動物中證明黃蜀葵花總黃酮可以通過GP代謝通路發(fā)揮抗抑郁作用，未來GP代謝可能是抑郁癥治療的一個潛在靶點，需要開展更多的脂質組學研究來探明GP通路的抗抑郁作用。（5）未來可以開展相關實驗靶向參與脂質代謝的酶或脂質轉運蛋白，以研究對脂質水平的調節(jié)作用，為抑郁癥患者提供新的治療策略。

5小結

雖然脂質是神經(jīng)生理學和病理學的核心參與者，但其對于抑郁癥的潛在影響較少受到關注。因此，本文首先探討了抑郁癥患者的脂質代謝變化，其次闡述了脂質代謝相關疾病包括超重、肥胖以及代謝綜合征與抑郁癥的共病關系，接著總結歸納了脂質代謝異常參與抑郁癥發(fā)展進程的5個內在聯(lián)系機制，脂質代謝異常通過SNCA基因的過表達和 ∝ -Syn異常積聚、鐵死亡、腸道菌群紊亂、線粒體質量控制系統(tǒng)障礙和慢性應激等機制對抑郁進程產生影響。脂質代謝組學是當今的一大熱點，也是探索精神病學分子通路的一種寶貴工具，本文為抑郁癥的診斷和治療方案提供了新的可行性視角，為未來進一步探索脂質代謝與抑郁癥之間的關系提供理論基礎。

作者貢獻：李欣悅負責文章的構思與設計、論文撰寫；吳民民負責論文修訂、文章的質量控制；朱路文負責資金支持、項目管理、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

李欣悅Dhttps：//orcid.org/0009-0009-4313-669X

參考文獻

［1］世界衛(wèi)生組織．“抑郁障礙（抑郁癥）”［EB/OL］.（2023- 03-31）[2024-07-31].https：//www.who.int/zh/news-room/factsheets/detail/depression.

[2]ESTRELAM，HERDEIROMT，F(xiàn)ERREIRAPL，etal.Theuseof antidepressants，anxiolytics，sedativesand hypnoticsinEurope： focusing on mental health care in Portugal and prescribing in older patients[J].IntJEnvironRes Public Health，2O2O，17（22）： 8612.DOI： 10.3390/ijerph17228612.

[3]DUTF，LIGX，LUOHY，etal.Hippocampal alpha-synuclein mediates depressive-likebehaviors[J].BrainBehav Immun， 2021，95：226-237.D0I： 10.1016/j.bbi.2021.03.020.

[4]ZHANGGH，LV SM，ZHONG X，etal.Ferroptosis：a new antidepressant pharmacological mechanism[J].Front Pharmacol， 2023，14：1339057.DOI：10.3389/fphar.2023.1339057.

[5]LIULX，WANGHY，CHENXY，etal.Gut microbiotaand its metabolitesin depression：from pathogenesis to treatment [J].EBioMedicine，2023，90：104527.DOI：10.1016/ j.ebiom.2023.104527.

[6]JIANG MR，WANG LY，SHENG H.Mitochondria in depression： the dysfunction of mitochondrial energy metabolism and quality control systems[J].CNS NeurosciTher，2024，30（2）：e14576. DOI：10.1111/cns.14576.

[7]FULTON S，DECARIE-SPAINL，F(xiàn)IORAMONTIX，etal. The menace of obesity to depression and anxietyprevalence[J].Trends EndocrinolMetab，2022，33（1）：18-35.D0I：10.1016/ j.tem.2021.10.005.

[8]YOONJH，SEO Y，JOYS，et al.Brain lipidomics：from functional landscape to clinical significance[J].Sci Adv，2O22，8 （37）：eadc9317.DOI：10.1126/sciadv.adc9317.

[9]TREVINO-ALVAREZ A M， SANCHEZ-RUIZ JA，BARRERA F J，et al. Weight changes in adults with major depressive disorder： a systematic review and meta-analysis of prospective studies ?J?.J （204號 Affect Disord，2023，332：1-8.D01：10.1016/j.jad.2023.03.050.

[10］ GAFOOR R， BOOTH HP，GULLIFORD M C. Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 1O years'follow-up： population based cohort study[J].BMJ，2018，361：k1951. DOI：10.1136/bmj.k1951.

[11]KIMEY，LEEYB，LEEGN，et al.Associations between body weight change and incidence of major depressive disorder in patients with type 2 diabetes melltus：a nationwide longitudinal follow-up cohort studyof1.1million［J].Psychol Med，2024：1-9.DOI： 10.1017/S0033291724000515.

[12] LING JJ，KEILP JG，GALFALVY H C，et al.Plasma phospholipid polyunsaturated fatty acid associations with neurocognition［J].Nutrients，2023，15（21）：4542.DOI： 10.3390/nu15214542.

[13]BHARTI V，BHARDWAJ A，HOOD K，et al.A systematic reviewand meta-analysis of lipid metabolomic signaturesof Major Depressive Disorder[J].JPsychiatr Res，2021，139：197-205. DOI：10.1016/j.jpsychires.2021.05.036.

[14］HUMMELJ，WESTPHAL S，WEBER-HAMANN B，et al. Serum lipoproteins improve after successful pharmacologic antidepressant treatment：a randomized open-label prospective trial ?J?.J Clin Psychiatry，2011，72（7）：885-891.D0I：10.4088/ JCP.09m05853blu.

[15] ZORKINA Y，USHAKOVAV，OCHNEVA A，et al. Lipids in psychiatric disorders：functional and potential diagnostic role as blood biomarkers［J].Metabolites，2024，14（2）：80.DOI： 10.3390/metabo14020080.

[16]VAN DER HEIJDEN A R，HOUBEN T. Lipids in major depressive disorder：newkidson theblock orold friendsrevisited ？ [J].Front Psychiatry，2023，14：1213011.DOI：10.3389/ fpsyt.2023.1213011.

[17］ CUSSOTTO S，DELGADO I，ORIOLO G，et al. Low omega-3 polyunsaturated fatty acids predict reduced response to standard antidepressants in patients with major depressive disorder[J]. Depress Anxiety，2022，39（5）：407-418.D0I：10.1002/ da.23257.

[18]AYYASH A，HOLLOWAY A C. Fluoxetine-induced hepatic lipid accumulation ismediated by prostaglandin endoperoxide synthase1 and is linked to elevated 15-deoxy-△12，14 PGJ2[J].JAppl Toxicol，2022，42（6）：1004-1015.D0I：10.1002/jat.4272.

[19]PINTO B，CONDE T，DOMINGUES I，et al. Adaptation of lipid profiling in depression disease and treatment：a critical review [J].IntJMol Sci，2022，23（4）：2032.DOI：10.3390/ ijms23042032.

[20]DREGAN A，RAYNER L，DAVIS K A S，et al. Associations between depression， arterial stiffness，and metabolic syndrome among adults in the UK biobank population study： a mediation analysis[J].JAMA Psychiatry，2020，77（6）：598-606. DOI：10.1001/jamapsychiatry.2019.4712.

[21]CHANKL，POLLER WC，SWIRSKIFK，et al. Central regulation of stress-evoked peripheral immune responses [J]. Nat Rev Neurosci，2023，24（10）：591-604.DOI：10.1038/ s41583-023-00729-2.

[22]BREMNER JD，MOAZZAMIK，WITTBRODTMT，et al. Diet， stress and mental health[J].Nutrients，2020，12（8）：2428. DOI：10.3390/nu12082428.

[23]CLARK TD，CREAN AJ，SENIOR A M. Obesogenic diets induce anxiety in rodents：a systematic review and meta-analysis[J]. Obes Rev，2022，23（3）：e13399.D0I：10.1111/obr.13399.

[24]FARLEY G，RIGGS D W，BHATNAGAR A，et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids modify the inverse association between systemic inflammationand cardiovascular fitness[J].Clin Nutr， 2021，40（6）：4097-4105.D0I：10.1016/j.clnu.2021.02.006.

[25]PANA，KEUMN，OKEREKE OI，etal. Bidirectional sociaton between depression and metabolic syndrome：a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies [J].Diabetes Care， 2012，35（5）：1171-1180.D0I：10.2337/dc11-2055.

[26］ ZHANG M，CHENJ，YIN ZQ，et al. The association between depression and metabolic syndrome and its components：a bidirectional two-sample Mendelian randomization study[J]. Transl Psychiatry，2021，11（1）：633.DOI：10.1038/s41398- 021-01759-z.

[27]CHAN KL，POLLER WC，SWIRSKI F K，et al. Central regulation of stress-evoked peripheral immune responses [J]. Nat Rev Neurosci，2023，24（10）：591-604.D01：10.1038/ s41583-023-00729-2.

[28]SVANBERGSSONA，EKF，MARTINSSON I，et al.FRETbased screening identifies p38 MAPK and PKC inhibition as targets for prevention of seeded α -synuclein aggregation[J]. Neurotherapeutics，2021，18（3）：1692-1709.D0I：10.1007/ s13311-021-01070-1.

[29] SARCHIONE A，MARCHAND A，TAYMANS JM，et al. Alphasynuclein and lipids：the elephant in the room？[J].Cells， 2021，10（9）：2452.D0I：10.3390/cells10092452.

[30］BATTIS K， XIANG W，WINKLER J. The bidirectional interplay of α -synuclein with lipids in the central nervous system and its implications for the pathogenesis of Parkinson's disease [J]. Int JMol Sci，2023，24（17）：13270.D0I：10.3390/ ijms241713270.

[31]PANY，ZONGQL，LIGX，etal.Nuclearlocalization of alphasynuclein induces anxiety-like behavior in mice by decreasing hippocampal neurogenesis and pathologically affecting amygdala circuits［J].Neurosci Lett，2023，816：137490.DOI：10.1016/ j.neulet.2023.137490.

［32］張林鳳.哈氏疏肝健脾湯治療圍絕經(jīng)期抑郁的療效研究及對 α-突觸核蛋白、突觸素1的影響［D］.天津：天津中醫(yī)藥大 學，2023.

[33] INGOLFSSON HI，CARPENTER T S，BHATIA H，et al. Computational lipidomics of the neuronal plasma membrane [J]. Biophys J，2017，113（10）：2271-2280.D01：10.1016/ j.bpj.2017.10.017.

[34］BERTHOU C，ILIOUJP，BARBA D. Iron，neuro-bioavailability and depression［J].EJHaem，2021，3（1）：263-275.DOI： 10.1002/jha2.321.

[35]REICHERT C O，DE FREITASFA，SAMPAIO-SILVAJ，et al. Ferroptosis mechanisms involved in neurodegenerative diseases [J].IntJMol Sci，2020，21（22）：8765.DOI：10.3390/ ijms21228765.

[36]CAPELLETTI MM，MANCEAUH，PUY H，et al.Ferroptosis in liverdiseases：an overview[J].Int JMol Sci，2020，21（14）： 4908.DOI：10.3390/ijms21144908.

[37]ANGELOVA PR，CHOI M L，BEREZHNOV A V，et al. Alpha synuclein aggregation drives ferroptosis： an interplay of iron， calcium and lipid peroxidation[J].Cell Death Differ，2020， 27（10）： 2781-2796.D0I： 10.1038/s41418-020-0542-z.

[38]WANG Y，WANG SW，XINY，et al. Hydrogen sulfide alleviates theanxiety-like and depressive-likebehaviorsof type1diabetic mice via inhibiting inflammation and ferroptosis[J].Life Sci， 2021，278：119551.D0I： 10.1016/j.Ifs.2021.119551.

[39]ZHANGWX，YU MQ，ZHANGQY，et al.DFO treatment protectsagainst depression-like behaviors and cognitive impairment in CUMS mice［J].BrainResBull，2022，187：75-84.DOI： 10.1016/j.brainresbull.2022.06.016.

[40]DANGRZ，WANGMY，LIXH，et al. Edaravone ameliorates depressive and anxiety-like behaviors via Sirt1/Nrf2/HO-1/Gpx4 pathway［J].JNeuroinflammation，2022，19（1）：41.DOI： 10.1186/s12974-022-02400-6.

[41]ZOULL，TIANYL，WANGYF，et al. High-cholesterol diet promotes depression- and anxiety-like behaviors in mice by impact gut microbe and neuroinflammation[J].JAffect Disord，2023， 327：425-438.DOI： 10.1016/j.jad.2023.01.122.

[42］AGUS A，CLEMENT K，SOKOL H. Gut microbiota-derived metabolitesascentral regulatorsinmetabolic disorders［J].Gut， 2021，70（6）：1174-1182.D0I： 10.1136/gutjnl-2020-323071.

[43]HIGARZA S G，ARBOLEYA S， ARIAS JL，et al. Akkermansia muciniphila and environmental enrichment reverse cognitive impairment associated with high-fat high-cholesterol consumption in rats［J].Gut Microbes，2021，13（1）：1-20.DOI： 10.1080/19490976.2021.1880240.

[44]GUO HJ，LIU X X，CHEN T，et al. Akkermansia muciniphila improves depressive-like symptoms by modulating the level of 5-HT neurotransmitters in the gut and brain of mice[J].Mol Neurobiol， 2024，61（2）： 821-834.D0I：10.1007/s12035-023-03602-6.

[45]JIANGWX，CHENJJ，GONGL，et al.Microbiota-derived short-chain fatty acids may participate in post-stroke depression by regulating host's lipid metabolism [J].JPsychiatr Res，2023， 161：426-434. DOI：10.1016/j-jpsychires.2023.03.032.

[46]CHEN Y，LIJR，LED S，et al.A mediation analysis of the role of total free fatty acids on pertinence of gut microbiota composition and cognitive function in late life depression[J].Lipids Health Dis， 2024，23（1）：64.D0I：10.1186/s12944-024-02056-6.

[47]DE VOS W M，TILG H，VAN HUL M，et al. Gut microbiome and health：mechanistic insights[J].Gut，2022，71（5）：1020- 1032. DOI： 10.1136/gutjnl-2021-326789.

[48]SURMAM，ANBARASUK，DUTTAS，etal.Enhanced mitochondrial biogenesis promotes neuroprotection in human pluripotent stemcell derived retinal ganglion cells[J].Commun Biol，2023，6（1）：218.D0I：10.1038/s42003-023-04576-w.

[49]YANGCX，SUIGH，LID，etal.Exogenous IGF-1alleviates depression-like behavior and hippocampal mitochondrial dysfunction inhigh-fat diet mice［J].Physiol Behav，2021，229：113236. DOI：10.1016/j.physbeh.2020.113236.

[50]LOUGF，PALIKARASK，LAUTRUPS，etal.Mitophagy and neuroprotection[J].TrendsMol Med，2020，26（1）：8-20. DOI：10.1016/j.molmed.2019.07.002.

[51]SONGY，CAOH，ZUOCC，etal.Mitochondrial dysfunction：a fatalblowindepression[J].BiomedecinePharmacother，2023， 167：115652.DOI： 10.1016/j.biopha.2023.115652.

[52]LIWF，ALIT，HEKW，etal.ApoE4dysregulationincites depressive symptoms and mitochondrial impairments in mice[J]. JCellMolMed，2024，28（7）：e18160.DOI：10.1111/ jcmm.18160.

[53]CHENXP，LIUYY，PUJC，etal.Proteomicsreveals mitochondrial dysfunction and energy metabolism disturbance of intestine ina nonhuman primate model of depression[J].JAffect Disord，2023，333：562-570.D01：10.1016/j.jad.2023.04.031.

[54]SHENJD，ZHANGYW，WANGBY，etal.Effects of resveratrol onthelevelsofATP，5-HTand GAP-43inthehippocampusof miceexposed to chronic unpredictable mild stress[J].Neurosci

[55］程文靜，李鵬，陳文婕，等.針刺對抑郁大鼠海馬PINK1-Parkin信號通路介導線粒體自噬表達的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2023，38（1）：361-366.

[56]KIMEY，CHOIJE，KIMM，etal.N-3PUFAhaveantidepressant-likeeffectsvia improvement ofthe HPA-axisandneurotransmission in rats exposed to combined stress[J」.MolNeurobiol，2020，57（9）：3860-3874.D0I：10.1007/s12035-020-01980-9.

[57]WANGB，WULJ，CHENJ，etal.Metabolismpathwaysofarachidonic acids：mechanismsand potential therapeutic targets[J].Signal Transduct Target Ther，2021，6（1）：94.DOI：10.1038/s41392-020-00443-w.

[58]DEMERSG，ROYJ，MACHUCA-PARRAAI，etal.Fishoilsupplementation alleviatesmetabolicand anxiodepressive effectsofdiet-induced obesity and associated changesinbrainlipidcompositioninmice[J].IntJObes，2020，44（9）：1936-1945.D0I： 10.1038/s41366-020-0623-6.

［59］楊吉娜.甘草苷抗抑郁作用擬靶向代謝組學和脂質組學研究[D］.廣州：華南理工大學，2020.

[60］周巧.基于甘油磷脂代謝探討黃葵總黃酮治療伴抑郁狀態(tài)潰瘍性結腸炎機制研究［D］.南京：南京中醫(yī)藥大學，2023.（收稿日期：2024-05-16；修回日期：2024-07-18）（本文編輯：賈萌萌）