Abstract：Metabolicassociatedfaty liverdisease（MAFLD）isaliverdiseaseasociated withmetabolicdisorders，and itis characterizedbyexcesivefatdepositioninhepatoctesandiscloselyasociatedwithinsulinresistanceandgeneticsuscetibility. Aging isanimportantfactorintheprogressionof MAFLDandispositivelycorrelatedwiththemortalityrateof patients with MAFLD.The pathophysiological mechanismsofMAFLDinvolve lipid metabolismdisorders，nsulinresistance，inflammation，and oxidativestress，andaging exacerbates thepathological processofMAFLDbyfurtheraffecting these keymechanisms.Cell senescence isanimportantfactorinorganismalaging，ndtherapeuticstrategies targetingsenescentcelscanrducetheumberof senescentcelsorinhibittheiflammatoryfactorsseretedbysuchcells，therebyhelping toslowdowntheprogressionofMAFL. Inaddition，thescreeningofnovelregulatoryfactorsprovidesnewtargetsforthedevelopmentofnewdrugsforMAFLDtreatment. Althoughseveralantiagingterapieshaveenteredclinicaltrials，furtherstudiesareneededtovalidatethespecificityandpotetial liverdamageof these therapiesduetothecomplex mechanismsof agingonthe liver.Transforming multisystemmetabolic dysfunction therapies for MAFLD into specialized therapies for aging may provide new ideas for MAFLDdrug development.

Key words：Non-alcoholic Fatt Liver Disease；Celular Senescence；Aging；Lipid Metabolism Disorders；Insulin Resistance Inflammation

非酒精性脂肪性肝病是一種以除外酒精和其他明確的損肝因素所致的以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，近期國際共識將其更名為代謝相關脂肪性肝?。╩etabolicassociated fatty liver disease，

MAFLD），更關注脂肪肝與代謝之間的雙向作用。MAFLD在中國的流行率達 20% ，是目前最為常見的肝病之一，現代生活方式與行為習慣的改變使其流行率得到進一步上升。當前的趨勢顯示，由MAFLD進展而來的非酒精性脂肪性肝炎在未來可能取代丙型肝炎，成為肝移植的主要原因[1]。近日，有隊列研究發(fā)現衰老與MAFLD患者死亡率呈正相關性[2]，本文將從病理生理機制入手，闡述衰老與MAFLD之間的關聯。

1MAFLD的病理生理機制

1.1脂質代謝紊亂與MAFLD脂質代謝的調控因子在MAFLD發(fā)病過程中起著重要作用。脂肪酸轉位酶、脂肪酸轉運蛋白（fattyacidtransportprotein，FATP）和脂肪酸結合蛋白（fatty acid-binding proteins，FABP）的表達水平升高導致肝臟攝取游離脂肪酸（freefattyacid，FFA）增多，這些FFA參與脂質的從頭合成（de novo lipogenesis，DNL），Donnelly等3指出這可能是MAFLD發(fā)展的關鍵因素，多余的FFA也可以通過脂毒性引起肝細胞的脂肪變性、損傷和死亡。肝X受體、固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c、碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrate response elementbinding protein，ChREBP）、法尼醇X受體、叉頭轉錄因子1（forkhead box transcription factor O1，FOXO1）等轉錄因子可以上調多個脂肪酸合成相關酶，如乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase，ACC）和脂肪酸合成酶，從而導致脂肪酸的從頭合成增多。肉堿棕櫚酰轉移酶1（carmitinepalmitoyltransferase，CPT-1）、過氧化物酶體增殖物激活受體 ∝ （peroxisome proliferator-activated receptor，PPARα）腺苷酸活化蛋白激酶（Amp-activated protein kinase，AMPK）等調控因子則影響脂質在線粒體中的氧化分解，當脂肪酸過量導致的代謝毒性產物在線粒體中沉積時，線粒體功能發(fā)生紊亂，過氧化物酶體和內質網對脂肪酸的代謝增強，生成的活性氧（reactive oxygen specie，ROS）和脂質過氧化物都會直接造成肝細胞損傷[4]。因此，調節(jié)脂肪酸合成相關酶活性或直接影響脂質代謝的調控因子是治療MAFLD的關鍵環(huán)節(jié)。近期 Xu 等5發(fā)現E3泛素連接酶TRIM56通過泛素化修飾脂肪酸合成關鍵蛋白FASN延緩MAFLD的進展。而Qiu等則發(fā)現低聚半乳糖可以通過調節(jié)肝脂肪細胞的脂肪分解及加速甘氨酸和膽固醇代謝有效改善MAFLD進程。這些都為預防和治療MAFLD提供了潛在治療靶點。

1.2胰島素抵抗與MAFLD胰島素作為一種合成代謝激素，主要介導體液穩(wěn)態(tài)、離子轉運及脂肪組織中甘油三酯的儲存，促進脂肪酸在脂滴中的酯化和儲存，并抑制脂肪分解。Younossi等[7]研究顯示，全球2型糖尿病患者中MAFLD的患病率為 55.5% ，胰島素抵抗與MAFLD存在明顯正相關。當脂肪組織對生理水平下的胰島素反應不佳時，FFA釋放增加，進一步導致全身胰島素信號傳導受損。而胰島素抵抗也可通過直接和間接途徑激活肝星狀細胞以促進MAFLD患者肝纖維化的進展[8]。因此，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）類等糖尿病治療藥物被證明可以有效治療MAFLD并控制其發(fā)展[9]。

1.3炎癥與氧化應激對MAFLD進展的影響脂質代謝紊亂引起的ROS與脂質過氧化物的過度生成和積累刺激氧化應激，導致促炎因子如腫瘤壞死因子 α（TNF-α. ）白細胞介素6（IL-6）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達增加，激活炎癥細胞，加劇炎癥反應。胰島素抵抗引起的循環(huán)FFA增加可以促進肝臟中促炎核因子 ??κB（NF-κB） 通路的激活[10]，從而導致其在異位組織中積聚產生脂毒性。同時，在MAFLD的發(fā)展過程中，炎癥反應反饋性加重脂質代謝紊亂和胰島素抵抗，增加肝臟脂肪沉積。長期的炎癥和氧化應激狀態(tài)可以導致肝細胞死亡和肝星狀細胞激活[1]，這些細胞在肝纖維化和肝硬化的發(fā)展中起著關鍵作用。基于上述理論，改善MAFLD患者的炎癥和氧化應激狀態(tài)對干預MAFLD后續(xù)發(fā)展有著重要意義，如 Zhu 等[12]發(fā)現，運動誘導產生的鳶尾素通過與骨髓分化蛋白2競爭性結合來減少炎癥并改善MAFLD，因此類似的抗炎治療有著較高的研究價值。

2衰老與MAFLD的關聯

雖然目前針對衰老與MAFLD的流行率統(tǒng)計中并未揭示兩者之間存在明確的線性相關關系，但是Ogrodnik等[13]研究發(fā)現肝衰老細胞的清除可以減少肝臟脂肪堆積，相應地，誘導肝細胞特異性衰老可以增加肝臟脂肪堆積，這一研究結果表明肝細胞衰老是MAFLD發(fā)生發(fā)展的一個重要驅動因素。

2.1衰老與脂質代謝衰老通過影響FFA氧化的各個環(huán)節(jié)中的某些酶或細胞因子引起脂質代謝紊亂，從而加劇MAFLD的病理過程（圖1）。雖然有體外研究指出衰老會導致機體吸收脂肪酸能力下降[14]，但是大多數研究仍支持膳食脂肪的吸收變化對MAFLD的進展幾乎沒有影響[15]。FFA進入肝細胞后與FABP-1結合，通過與轉錄因子如PPARα的相互作用進行代謝或調節(jié)基因表達。研究發(fā)現FABP-1和PPARα的水平會隨著衰老的進

注：HFD，高脂飲食;FFA，游離脂肪酸;CD36，脂肪酸轉位酶;DNL，脂質從頭合成;FABP-1，脂肪酸結合蛋白1;PPARα，過氧化物酶體增殖物激活受體 ∝ ;FACS，脂肪酸酰輔酶A合成酶;CPT-1，肉堿棕櫚酰轉移酶1;ROS，活性氧;TG，甘油三酯;VLDL，極低密度脂蛋白;apoB，載脂蛋白B;MTTP，微粒體三酰甘油轉移蛋白;GH，生長激素。

展而降低[16]，導致線粒體的β氧化功能受損，脂毒性增強。PPARα激動劑的應用已被證實可以有效降低MAFLD患者的氧化應激、炎癥和脂毒性[17]，因此許多此類藥物已經進入臨床試驗。而FABP-1作為一個潛在的目標靶點，有研究表明由于其在調節(jié)自噬-溶酶體機制中的特異作用，運動療法下沉默FABP-1對改善MAFLD有良好的效果[18]，因此需要更多的研究來確定FABP-1在MAFLD病理過程中起正性還是負性作用，其針對性藥物的研發(fā)依舊道阻且長。

FFA也可以在脂肪酸酰輔酶A合成酶的作用下以FA-CoA的形式被運送到線粒體，在CPT-1的作用下生成酰肉堿，并通過肉堿轉位盒通過線粒體內膜[16]。衰老會導致CPT-1的活性降低[19]，使線粒體脂肪酸氧化受損。近期Hammoud等[20]發(fā)現誘導管狀CPT-1A的缺失對腎功能損傷與纖維化的影響很小，提示腎臟可能通過其他代償機制維持脂肪酸代謝穩(wěn)態(tài)。鑒于肝臟與腎臟在代謝調控中的相似性，探索此類代償機制是否在肝臟中同樣存在，并利用其開發(fā)靶向CPT-1活性缺陷的干預策略（如激活替代代謝通路或增強代償效應），可能為改善衰老相關的肝損傷及肝纖維化提供新方向。

衰老還可以通過影響生長激素、瘦素、脂聯素等脂質代謝的介質加劇MAFLD的病理過程。生長激素/IGF-1軸在衰老相關疾病中得到了廣泛的研究，顯示出生長激素隨著年齡的增長水平穩(wěn)步下降的特點。生長激素可以加速脂肪分解使FFA進入系統(tǒng)循環(huán)，并增加FFA的β氧化，此外還可以抑制 DNL 。衰老時生長激素信號的受損增加了 PPARγ 的表達，從而增加了肝臟DNL與脂肪酸吸收[21]，促進了MAFLD的發(fā)生。為了探究生長激素對

MAFLD的直接促進作用和通過IGF-1的改變導致肝脂代謝紊亂的間接促進作用，Sarmento-Cabral等[22構建了成年發(fā)病的肝細胞特異性生長激素受體敲除小鼠，發(fā)現重組IGF-1能夠使全身代謝正?；⒉荒茴A防小鼠的高脂血癥與肝損傷，表明生長激素獨立于IGF-1直接作用于肝細胞。因此，針對性地提高肝細胞生長激素信號可以防止MAFLD的發(fā)生與發(fā)展。目前，已有臨床試驗（NCT02217345）用于測試生長激素治療對MAFLD患者肝脂肪含量降低的有效性。

Guo等23通過孟德爾隨機化研究指出，瘦素對MAFLD具有獨立于身體成分及脂肪組織的直接保護作用。瘦素主要通過JAK/STAT途徑發(fā)揮作用，它促進FFA氧化和酮體生成，同時抑制DNL，從而降低肝脂肪含量。除了對肝臟的直接作用外， Sam 等[24]發(fā)現瘦素可以通過PI3K途徑使胰島素敏感性升高，間接減少肝臟脂肪的積累。衰老是一種耐瘦素狀態(tài)，隨著胰島素抵抗的發(fā)生和肝脂代謝的損傷，肝臟脂肪積累與日俱增。Akinci等[25]就基于這一理論基礎驗證了瘦素的替代治療（美曲列?。κ菟厝狈π椭緺I養(yǎng)不良MAFLD患者的有效性。但是針對體內瘦素含量不低的肥胖患者，這一療法并不適用，因此未來研究或需聚焦于如何特異性提高瘦素受體敏感性，以拓展其在脂質代謝疾病治療中的應用。

脂肪細胞產生的脂聯素Acrp30是另一種對肝脂代謝進行關鍵調節(jié)的激素[16]，通過細胞表面受體AdipoR1和AdipoR2激活AMPK途徑，從而誘導PPARα表達其靶基因如FATP和ACOX以催化FFA氧化，AMPK途徑的激活還會導致ACC的磷酸化和失活，并改善MAFLD進展與炎癥。但是Adamczak等[26]發(fā)現在衰老過程中 Acrp30 水平反而顯著增高，提示這種升高可能是與年齡相關的穩(wěn)態(tài)失衡、代謝功能障礙和慢性炎癥加劇的潛在補償機制。

2.2衰老與胰島素抵抗衰老通過內臟脂肪增加、慢性炎癥狀態(tài)維持、線粒體功能障礙、骨骼肌減少等機制導致胰島素抵抗狀態(tài)。甘油三酯以極低密度脂蛋白的形式從肝臟分泌，與載脂蛋白B（apoB）組裝，在這個過程中微粒體三酰甘油轉移蛋白（microsomaltriglyceridetransferprotein，MTTP）是關鍵的限速酶，而胰島素通過Akt和FOXO1途徑抑制MTTP的活性，同時也可以使apoB合成減少、降解增多[16]。細胞衰老時的胰島素抵抗狀態(tài)導致MTTP活性及apoB含量的受抑制作用被減弱，極低密度脂蛋白的分泌增加，使動脈粥樣硬化、冠心病、MAFLD的風險明顯升高[27]。基于此，Napoleao等[28]研究證明卡路里限制的飲食可以通過減少脂肪改善胰島素抵抗，從而改善MAFLD，這對當前MAFLD的治療有一定的指導意義。Liu等[29]研究發(fā)現西利馬林（Silibinin）通過調節(jié)CFLAR-JNK途徑提高了MTTP的活性與表達，從而改善MAFLD小鼠的肝脂質積累與氧化應激。這種藥物已在臨床中用于MAFLD患者的治療，但是起效較慢，也許類似的、基于該通路的、更為特異高效的新藥研發(fā)能夠彌補這一不足。

胰島素還會通過mTORC1途徑激活SREBP-1c，同時肝葡萄糖-6-磷酸水平升高而激活ChREBP，使ACC轉錄上調[30]。當胰島素抵抗發(fā)生時，ACC缺失帶來的肝脂肪存儲補償機制使得肝臟脂肪含量增加[31]，促進了MAFLD的發(fā)生與發(fā)展。針對這一靶點，目前利拉魯肽已被證實可以通過激活AMPK/ACC信號和抑制鐵凋亡有效改善2型糖尿病相關的MAFLD[32]。

2.3衰老與炎癥單細胞數據顯示炎癥因子在衰老細胞中上調[33]，這可能與端?？s短和DNA損傷等誘導衰老的刺激因素隨年齡的增長而增加相關。衰老的肝細胞釋放細胞因子（如IL-6、TNF- α_?α∝ 和IL-8）可以激發(fā)年齡相關的炎癥，減弱線粒體的氧化作用并增加ROS的產生。衰老還可以直接影響線粒體的結構與功能，包括線粒體生物發(fā)生、氧化磷酸化減少和線粒體的自噬降解、ATP合成酶的解離、ROS的積累增加。衰老細胞中線粒體膜電位下降，電子傳遞鏈功能障礙，導致線粒體ROS產生增多，加速MAFLD進展[34]。由于衰老細胞中線粒體結構功能障礙的復雜性，很難找到高度特異性的針對改善衰老線粒體功能的干預措施。目前，飲食限制是被廣泛認可的改善線粒體功能的干預措施，可以通過維持線粒體網絡穩(wěn)態(tài)和與過氧化物酶體的功能協(xié)調來降低ROS，延緩衰老[35]。二甲雙胍也有類似的改善作用，Moiseeva等[36]研究發(fā)現，二甲雙胍通過干擾IKK/NF- σ_κB 通路激活，抑制線粒體電子傳遞鏈，從而抑制衰老，但該效應僅在遠高于臨床治療濃度時顯現。因此，未來需進一步解析二甲雙胍調控線粒體的分子靶點，并基于其作用機制開發(fā)低濃度下高效的治療方案，以突破現有濃度限制，推動其在衰老相關MAFLD治療中的應用。

3潛在的治療新思路

3.1細胞衰老標志物的研究與潛在治療策略

細胞衰老本身是一種細胞周期停止的永久性狀態(tài)，可以產生一種復雜的分泌蛋白組，即與衰老相關的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），包括促炎細胞因子、趨化因子、蛋白酶、生物活性脂質和抑制分子等。生物衰老的主要特征為衰老細胞的積累。目前的抗衰老治療根據機制的不同主要分為以下兩個方向。3.1.1Senolytics（衰老細胞清除劑）迄今為止，大多數衰老細胞清除劑通過靶向調控細胞存活和抗凋亡過程的關鍵蛋白來誘導衰老細胞凋亡，如p53、p21、Bcl-2家族蛋白、Akt、PI3K、FOXO4等。達沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）的藥物組合是第一個研發(fā)出來的Senolytics藥物[37]，達沙替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制細胞增殖和遷移，并誘發(fā)細胞凋亡；槲皮素是一種天然存在的類黃酮，具有多種生物活性，如與PI3K同構體和Bcl-2家族成員相互作用。動物實驗證明，達沙替尼與獬皮素的聯合用藥可以有效改善小鼠的肝臟脂肪變性及胰島素抵抗狀態(tài)[38]，這一藥物組合目前也已經進入相關臨床試驗。轉錄因子p53在細胞周期控制、DNA修復、細胞應激反應及細胞凋亡中發(fā)揮著重要作用。針對這一靶點，FOXO4-DRI作為一種FOXO4-p53抑制劑，阻斷了FOXO4與 p53 的相互作用，允許 p53 易位到細胞質上，誘發(fā)細胞內在凋亡[39]。雙微體同源基因 2（mouse double minute 2，MDM2）可以對 p53 進行負調節(jié)，而UBX0101作為MDM2的抑制劑，則能夠有效提高p53活性，誘導衰老細胞凋亡[40]。泛素特異性肽酶7去泛素化MDM2，并防止其被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，因此，泛素特異性肽酶7抑制劑通過降低MDM2表達來上調 p53^[41] 。值得注意的是，p53在促進衰老及抑制衰老方面發(fā)揮著雙重作用，這取決于細胞系和細胞應激因素的水平與類型，如何在兩種拮抗作用之間達到最高效益的衰老細胞清除，需要更多的研究來剖析 p53 在調節(jié)衰老中的復雜作用。除此之外，Bcl-2家族蛋白抑制劑、HSP90抑制劑等也是有效的

Senolytics藥物，可以促進分泌 SASP衰老細胞的凋亡[42]一項較新的研究還提出了一種通過阻斷免疫檢查點蛋白編程死亡配體1（PD-L1）改善衰老進程和衰老表型的治療策略，通過清除PD-L1和衰老細胞，增加肝臟的極低密度脂蛋白分泌，從而減少肝臟脂質積累[33]。由于長期的PD-1給藥經常誘發(fā)全身性自身免疫疾病，需要考慮給藥劑量和頻率與免疫清除的強度、急性炎癥的耐受性及組織修復速度之間的平衡。雖然此類靶向藥物的種類豐富、特異性良好，且擁有良好的抗衰老潛力，但目前被報道的Senolytics藥物只能特異性地清除某幾種特定的衰老細胞，在嚴謹與廣泛的實驗驗證之前，很難確認其普遍性與有效性[43]。

3.1.2Senomorphics（SASP 阻滯劑）SASP阻滯劑類抗衰老藥物主要通過靶向轉錄因子NF- σ_κB 、蛋白激酶mTOR、趨化因子 IL-1α 、信號通路p38MAPK等抑制SASP分泌從而抑制衰老。體外研究發(fā)現，雷帕霉素主要通過減少TORC1下游S6K和4E-BP的磷酸化來抑制mTOR信號，從而抑制細胞衰老，同時體內研究揭露了雷帕霉素對年齡相關功能障礙有緩解作用[42.44]。但是其副作用如新陳代謝障礙、高脂血癥等也十分明顯，還需更多研究以找到抗衰老與藥物副作用之間的平衡點。相比之下，二甲雙胍作為一種2型糖尿病的一線藥物，通過多靶點協(xié)同作用（如激活AMPK、抑制mTOR/SIRT1軸、阻斷IKK/NF- κB 炎癥通路、增強自噬清除能力）調控衰老相關信號網絡，同時借助抗炎效應與腸道微生物群重塑效應，成為具有多機制疊加優(yōu)勢的潛在抗衰老藥物。二甲雙胍介導的DICER1蛋白增加也可以調節(jié)微RNA表達和延緩細胞衰老[45-46]。目前，針對二甲雙胍延緩衰老的應用已經進入臨床研究，其適用劑量及安全性仍需進一步確認，而這一藥物在未來的成功應用也將把各種代謝疾病的多樣化治療引向針對衰老的專門化治療。白藜蘆醇是另一種SIRT1激活劑，可以下調 Akt/mTOR 途徑，干擾Nrf2和NF σ_κB 激活并促進抗氧化酶的活性以抑制ROS產生，改善氧化應激和炎癥。除了上述主要Senomorphics藥物外，阿司匹林通過增加NO形成來延緩內皮衰老，他汀類藥物也相似地誘導內皮NO合成酶、SIRT1和過氧化氫酶通過Akt途徑抑制內皮衰老[42]。雖然部分 Senomorphics 被證實可以緩解與年齡相關的脂肪組織功能障礙，但是這些藥物的持續(xù)應用對肝臟的損傷，在MAFLD治療中需要注意。

3.2新型調節(jié)因子的篩選與MAFLD治療新藥物的開發(fā)在上述靶向細胞衰老的諸多化合物中，目前僅有少部分被證實與肝臟細胞及MAFLD存在確切的關系。值得注意的是，近期研究發(fā)現了一系列新型調節(jié)因子，為MAFLD治療藥物的開發(fā)提供了一些新思路。比如Qi等[47]研究發(fā)現，在MAFLD中，姜黃醇可以通過YAP/NCOA4信號通路抑制鐵蛋白吞噬，以抑制肝細胞衰老。Baboota等[48]研究發(fā)現，骨形態(tài)發(fā)生蛋白4具有抗衰老、抗脂肪、抗炎和抗纖維化作用，其拮抗劑Gremlin1在人類內臟脂肪中含量較高，促進衰老，兩者可以通過YAP/TAZ信號通路調節(jié)肝細胞衰老。而柚皮素（Naringenin）則被發(fā)現通過肝SIRT1介導信號級聯的激活，緩解MAFLD患者的肝纖維化、脂質代謝紊亂、胰島素抵抗、炎癥、氧化應激以及肝臟的老化[49]。這些都可能是潛在的藥物研究方向。

4總結與展望

“多重打擊理論”是目前獲得多數學者認可的對MAFLD發(fā)病機制的解釋，而衰老主要通過脂質代謝紊亂、胰島素抵抗和炎癥激發(fā)等機制加劇MAFLD的病理過程。目前，尚無針對MAFLD的特異性治療藥物成功應用上市，因此，若能將這一復雜的多系統(tǒng)代謝性功能障礙治療轉化為相對單一的抗衰老治療，將為MAFLD藥物研發(fā)提供可行性較高的新思路。早在2008年，Krizhanovsky等5o研究已發(fā)現活化星狀細胞的衰老可以限制肝損傷后纖維化的發(fā)展，因此，雖然目前已有較多的抗衰老治療已經進入臨床試驗階段，但是由于衰老影響肝臟機制的復雜性，這些特異性不高的抗衰老治療是否會對肝臟產生潛在的損害，仍需要進一步的研究驗證。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：陳睿負責設計論文框架，查閱文獻，撰寫文章；陸倫根負責文章審校。

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收稿日期：2024-10-02：錄用日期：2024-11-11本文編輯：朱晶引證本文： CHEN R，LU LG.Advances in the mechanismofaging-drivenmetabolicassociatedfatty liverdiseaseandrelated targeted therapeuticstrategies[J].J Clin Hepatol，2025，41（6）：1174-1180.陳睿，陸倫根.衰老驅動代謝相關脂肪性肝病的機制及靶向治療策略研究進展[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1174-1180.