【中圖分類號】 R651 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2025）03-0271-07

Abstract： ObjectiveTo investigate the effects long-term high concentration cortisol exposure on cognitive function in patients with Cushing's disease（CD）and the efficacy endoscopic transsphenoidal resection. MethodsA total 1O7 first-time CD patients admitted to the Department Neurosurgery， Hospital from January 2O17 to September 2024， as well as 84 age，gender，and education matched healthy controls were included prospectively.All patients received standard surgical treatment. Cognitive function was meticulously evaluated preoperatively and at three months postoperatively using the minimum mental state examination （MMSE） and Montreal cognitive assessment（ MoCA） scales by independent assessors，comparing the cognitive improvements between the groups. ResultsPatients with CD exhibited lower scores on both MMSE and MoCA assessments compared to the health group， particularly in memory， attention and calculation，recall，and language abilities. Following surgery，which alleviated the high cortisol levels，there was a significant enhancement in cognitive function among CD patients. Postoperatively，patients demonstrated increased scores on both MMSE and MoCA，as well as improved performance in all assessed cognitive domains，with notable advancements in memory， attention and calculation，recall，and language.Conclusions Long-term high concentration cortisol exposure significantly impairs cognitive function，and endoscopic transsphenoidal surgery to mitigate this exposure can lead to substantial cognitive improvements.

Key words： Cushing's disease； cognitive function； transsphenoidal surgery

皮質(zhì)醇作為應激反應中的關(guān)鍵激素，在調(diào)節(jié)生理和心理應激反應中扮演著至關(guān)重要的角色。它影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、細胞信號傳導以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，對維持認知功能至關(guān)重要。隨著年齡的增長和慢性生活壓力的累積，下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸可能會失調(diào)，導致機體持續(xù)分泌高水平的皮質(zhì)醇。這種狀態(tài)超出了正常生理范圍，可能誘發(fā)大腦慢性炎癥和神經(jīng)毒性，損害正常的人腦結(jié)構(gòu)和功能，導致認知功能減退，甚至可能進展為阿爾茨海默癥[1-3]。臨床前研究表明長期高濃度皮質(zhì)醇暴露與海馬體萎縮、神經(jīng)元損傷以及神經(jīng)發(fā)生減少有關(guān)，這些都是認知功能下降的潛在機制[4]。因此，了解長期高濃度皮質(zhì)醇對認知功能的影響，對于制定有效的預防和干預措施具有重要意義。目前，缺乏成熟的慢性應激模型來全面模擬人腦在長期壓力下的反應。CD患者由于HPA軸的異常激活，皮質(zhì)醇持續(xù)處于高水平狀態(tài)，是一個內(nèi)源性皮質(zhì)醇增高的理想人體模型，這為我們提供了一個獨特的機會來探索慢性應激過度激活HPA軸對認知功能的長期影響。本研究前瞻性納入解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科2017年1月—2024年9月收治的107例初次發(fā)病的庫欣病（Cushingdisease，CD）患者作為研究模型，通過在評估手術(shù)前及手術(shù)后3個月患者認知功能的變化，探討長期高濃度皮質(zhì)醇暴露對人腦認知功能的影響，以及手術(shù)解除高濃度皮質(zhì)醇暴露之后認知功能的潛在恢復能力[5-7]。本研究結(jié)果將有望為了解慢性應激相關(guān)的認知障礙提供更深入的理解和開發(fā)潛在治療策略提供來自人體的科學依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料共納入初次發(fā)病的107例CD 患者，所有患者均接受經(jīng)蝶竇手術(shù)（transsphenoidalsurgery，TSS）治療，并經(jīng)病理診斷為垂體腺瘤。其中男10例，女97例；年齡13＼～68歲，平均（ 40.23± 11.97）歲；受教育年限3～20年，平均（ 11.88± 4.14）年;病程1～288個月，平均（ 34.50.29± （204號44.52）個月。納入標準：（1）初次發(fā)病，不限性別；（2）診斷標準：術(shù)前通過內(nèi)分泌檢測和影像學檢查初診為垂體腺瘤；（3）術(shù)后經(jīng)病理診斷為垂體腺瘤；

（4）具有CD的典型臨床表現(xiàn)，如體重增加、紫紋、月經(jīng)不規(guī)律、高血壓等;（5）血清ACTH和/或水平持續(xù)升高，且不符合其他原因引起的高血癥；（6）均為首次接受手術(shù)治療；（7）未接受過垂體手術(shù)或放射治療的患者，或在規(guī)定時間內(nèi)未接受藥物治療；（8）患者及監(jiān)護人知情同意。排除標準：（1）腫瘤直徑大于 10mm 的患者，可能需要不同的治療方案；（2）有其他垂體疾?。ㄈ缟L激素腺瘤、催乳素腺瘤）的患者；（3）非促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）引起的庫欣綜合征（由腎上腺腫瘤或其他非垂體原因引起的庫欣綜合征患者）；（4）嚴重的合并癥：有嚴重的心、肺、肝、腎等器官功能障礙的患者；（5）精神疾病：有嚴重精神病史，可能影響治療和隨訪的患者；（6）懷孕或哺乳期：懷孕或哺乳期婦女，因為治療可能對胎兒或嬰兒產(chǎn)生影響；（7）治療依從性差：預計無法遵守治療計劃和隨訪要求的患者；（8）參與其他研究：在研究期間參與其他臨床研究的患者。本研究方案由解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準（審批號：S2021-677-01）。

1.2設(shè)立對照組同時，本研究納入84例與研究對象的年齡、性別和受教育程度相匹配的健康對照組。為了實現(xiàn)精準地匹配，本研究采用了個體匹配的方法，在匹配完成后通過統(tǒng)計分析對兩組的基本特征進行了均衡性檢驗，表明具有可比性。

1.3治療方法患者在全麻仰臥位下接受手術(shù)，通過神經(jīng)內(nèi)鏡輔助定位蝶竇開口，并準備鼻中隔黏膜瓣。切開蝶竇前壁黏膜，磨除骨質(zhì)形成骨窗，進入蝶竇并擴大鞍底。硬膜切開后，探查鞍內(nèi)病變并取樣送病理。止血后，使用人工硬膜和黏膜瓣重建鞍底，蝶竇殘腔用生物蛋白膠壓迫止血，并填塞可降解止血材料及碘仿紗條。術(shù)后拔管返回病房，進行抗感染、止血和激素替代治療，同時密切監(jiān)測生命體征和激素水平。1.4觀察指標收集患者入院之后的基線資料，包括年齡、性別、婚姻狀況、學歷、身體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）、病程等基本信息。在人院第二個工作日完成激素水平測試，包括血清皮質(zhì)醇（ 0am 8am 和 4pm ）ACTH（Oam，8am和 4pm ）、24小時尿游離皮質(zhì)醇（Urinaryfreecortisol，UFC）及完善大小地塞米松抑制試驗。在術(shù)前和術(shù)后3個月采用智能狀態(tài)檢查量表（minimummental stateexamination，

MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA），評估患者及健康對照組的認知功能，以及患者組治療前后認知功能的變化

1.5統(tǒng)計學分析采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料中，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均值 ± 標準差 表示，兩獨立樣本比較采用 χ_t 檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用兩獨立樣本W(wǎng)ilcoxon符號秩和檢驗。手術(shù)前后正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用配對樣本 χ_t 檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用兩相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比） [n（%）] 表示，采用 χ² 檢驗或Fisher確切概率法。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料和臨床特征比較本研究中，CD患者與對照組的比較分析顯示，CD患者的平均年齡為（ 40，23±11.97 ）歲，與對照組的（41. 52±

13.50）歲相比，差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 。性別差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05） 。受教育程度在兩組間無顯著差異，CD組為（ 11.88±4.14 年，對照組為 （11.11±3.40） 年（ Pgt;0.05） 。CD患者的平均BMI顯著高于對照組，分別為 （26.71±4.18）kg/m² 和 （22.63±3.29）kg/m²（Plt;0.05） 。CD患者的水平在8點時顯著高于對照組，分別為（ 712.92± 267.32）nmol/L和 （343.23±104.31 ）nmol/L（ Plt; 0.05）。ACTH水平在 8am 時CD患者也顯著高于對照組，分別為（ ）pmol/L和 （4.77± 2.95）pmol/L（ Plt;0.05 ）。CD組UFC水平顯著高于對照組，分別為（ 1 986.50±1 293.63）nmol/d 和（238.34±116.83）nmol/d ，這些結(jié)果表明兩組研究對象術(shù)前年齡、性別以及受教育程度等一般資料不存在統(tǒng)計學差異，具有臨床可比性。CD組患者皮質(zhì)醇和ACTH水平顯著高于對照組。見表1。

2.2兩組術(shù)前認知功能比較CD患者與對照組在認知功能測試中表現(xiàn)顯著差異。CD患者的MMSE總分為（ 26. 44± 3. 68 ）分，顯著低于對照組的（29.30±0.88） 分 Plt;0.05） 。在記憶力、注意力與計算能力、回憶能力和語言能力等MMSE子項中，CD患者得分均顯著低于對照組（ Plt;0.05 ）。MoCA總分，CD患者為 （23.02±4.02） 分，同樣低于對照組的（26.99±2.19） 分（ （Plt;0.05） 。在視空間與執(zhí)行功能、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向等MoCA子項中，CD患者得分也顯著低于對照組（ 。這些結(jié)果表明CD患者在多個認知領(lǐng)域表現(xiàn)較差，與對照組相比存在顯著的認知功能損害。見表2。

2.3認知功能評估與影響因素的回歸分析結(jié)果本研究進行了MMSE和MoCA量表的單因素和多因素線性回歸分析結(jié)果。在MMSE分析中，年齡每增加一歲，得分降低0.10分（ Plt;0.001 ）。ACTH8am水平每增加1pmol/L，得分降低0.04分（ P= 0.020）。在多因素分析中，年齡的影響仍顯著（ P= 0.016），而 ACTH8am 的影響不顯著。對于MoCA的線性回歸分析，年齡每增加一歲，得分降低0.08分（ P=0.013^? ），教育年限每增加一年，得分增加0.37分（ Plt;0.001 ）。ACTH8am水平每增加1pmol/L ，得分降低0.05分（ P=0.016 。在多因素分析中，教育的影響仍顯著（ Plt;0.001 ），而年齡的影響無統(tǒng)計學差異（ P=0.057 ）。其他變量如性別、吸煙史、飲酒史、BMI、血壓和皮質(zhì)醇水平在單因素和多因素分析中均未顯示出顯著影響（ Pgt; 0.05），見表3、4。

2.4CD組患者治療前后激素水平及認知功能變化手術(shù)顯著降低了CD患者在不同時間點（ 0am 、8am?4pm ）的皮質(zhì)醇和ACTH濃度（圖1）。術(shù)后皮質(zhì)醇水平在所有時間點均顯著下降， 8am 和 4pm 的下降尤為顯著（分別為約 和500nmol/L，Plt;0.001） 。同樣，術(shù)后ACTH水平在_0am，8 am和 4pm 顯著降低（ Plt;0.05） 。術(shù)前與術(shù)后患者的認知功能比較顯示，術(shù)后患者MMSE總分為 （28.51±2.46） 分，較術(shù)前患者的（ （26.44±3.68） ）分有顯著提高（ ?Plt;0.05） 。在MMSE的子項中，術(shù)后患者的記憶力、注意力與計算能力、回憶能力和語言能力均顯著優(yōu)于術(shù)前患者（ Plt;0.05， 。MoCA總分也顯示術(shù)后患者為（ 26.38±2.91 ）分，高于術(shù)前患者的 （23.02±4.02） 分 （Plt;0.05） 。術(shù)后患者的視覺空間與執(zhí)行功能、注意力和語言能力得分同樣較高（ Plt;0.05） 。此外，術(shù)后患者的延遲回憶和定向能力也顯著改善（ Plt;0.05 ）。這些結(jié)果表明，手術(shù)治療有效改善了CD患者的認知功能。見表5。

3討論

生理劑量的皮質(zhì)醇在維持人體正常生命活動中發(fā)揮著重要的作用，但是過高劑量的皮質(zhì)醇對人體產(chǎn)生損害，既往研究表明長期高濃度皮質(zhì)醇暴露會對人體的認知功能產(chǎn)生負面影響[8]。隨著社會的發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，同時人口老齡化的進一步加重，廣大人群處于長期慢性應激和壓力狀態(tài)下，過度激活HPA軸，進而引起皮質(zhì)醇的升高，導致認知功能減退[9-13]。盡管之前大量的動物研究證明了這一結(jié)論，但存在一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是缺乏能夠全面模擬人類長期應激反應的成熟人體模型。這種模型的缺失限制了本研究對慢性應激病理生理機制的深入理解，尤其是在認知功能損害方面。CD患者HPA軸異常激活，長期處于高濃度皮質(zhì)醇暴露環(huán)境中，是一個天然的內(nèi)源性皮質(zhì)醇增高的理想人體模型，為研究提供了一個獨特的機會去探討HPA軸過度激活引起的內(nèi)源性皮質(zhì)醇增高對人腦認知功能的影響和作用[14-16] O

基于此，本研究以CD患者作為天然活體模型探討長期高濃度對人體認知功能的影響，同時探討高濃度解除之后患者認知功能的改善情況，以期為長期慢性應激及壓力導致的高濃度暴露引起的認知功能的減退提供潛在治療方法及臨床指導。在一般資料的對比分析中，本研究發(fā)現(xiàn)長期高濃度皮質(zhì)醇暴露人群的BMI顯著高于對照組，這似乎為長期應激及壓力導致的過勞肥提供了人體臨床證據(jù)支持[17-18]。此外，CD 患者的血清和 ACTH水平顯著高于對照組，進一步證實了CD患者HPA軸的異常激活。這種異常激活可能是導致CD患者認知功能損害的重要因素，因為長期的高水平已被證實能夠影響大腦結(jié)構(gòu)和功能，進而影響認知能力。在認知功能的對比中，本研究發(fā)現(xiàn)長期高濃度皮質(zhì)醇暴露人群MMSE和MoCA測試中的得分均顯著低于對照組，尤其在記憶力、注意力、執(zhí)行功能和語言能力等關(guān)鍵認知領(lǐng)域。這些結(jié)果與既往研究一致，表明CD患者存在廣泛的認知功能損害，這些損害可能與患者的日常生活能力下降、工作能力降低和社會功能受損有關(guān)，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。手術(shù)治療解除高濃度暴露后，患者的認知功能顯著改善，特別是在記憶力、注意力、執(zhí)行功能和語言能力等方面。結(jié)合先前的研究表明，手術(shù)治療可能通過糾正HPA軸的異常激活，降低水平，從而減輕皮質(zhì)醇對大腦的不良影響，改善認知功能[19]。這些發(fā)現(xiàn)為CD患者的認知障礙治療提供了新的希望，并可能對其他慢性應激相關(guān)的認知障礙有啟示作用[20] C

然而，本研究也存在一些局限性。首先，由于缺乏恰當?shù)穆詰と梭w模型，本研究無法完全模擬人類CD患者的狀況，這可能限制了研究結(jié)果的外推性。其次，本研究樣本量有限，可能影響結(jié)果的統(tǒng)計效力和普遍性。此外，由于研究設(shè)計的限制，本研究無法確定認知功能改善是否完全由手術(shù)治療引起，還是受到其他未控制因素的影響。未來的研究應考慮擴大樣本量，并采用隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）設(shè)計，以增強研究結(jié)果的可靠性和有效性。同時，探索其他潛在的生物標志物和神經(jīng)影像技術(shù)，可能有助于更準確地評估對大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響。此外，長期跟蹤研究將有助于了解手術(shù)治療對CD患者認知功能的長期影響，以及這些改善是否能夠持續(xù)。

綜上所述，本研究基于CD患者的研究發(fā)現(xiàn)，長期高濃度皮質(zhì)醇暴露會對人體多個認知領(lǐng)域產(chǎn)生損害，并表明解除高濃度暴露可能有效改善這些認知功能障礙，為長期慢性應激及壓力的綜合防治提供了新的視角。未來的研究需要進一步探討解除高濃度暴露對認知功能的長期影響，以及認知改善與內(nèi)分泌紊亂改善之間的關(guān)聯(lián)。通過進一步的研究，本研究希望為慢性應激相關(guān)的認知障礙提供更深入的理解和治療策略，從而改善患者的生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：許軍鵬負責文章撰寫；張艷陽、周濤與王鵬負責文字的初步審核與校閱；劉斌、尚國松、馮哲斌負責數(shù)據(jù)的采集與分析；孫宇翔、申浩、彭徐朋負責數(shù)據(jù)采集；毛之奇、余新光負責研究設(shè)計和文字的最終校閱。

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（收稿2024-12-25 修回2025-02-14）