【中圖分類(lèi)號(hào)】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B 【文章編號(hào)】1672-7770（2025）03-0356-05

Abstract：ObjectiveTo explore the molecular features of glioma with NTRK fusionand the effectiveness of Stuppregimen for newlydiagnosed high-grade gliomas withNTRK fusion mutations.MethodsTheclinical dataof oneadulthigh-gradeglioma with SCAPER-NTRK2mutationadmittedto Affiliated HospitalofJining Medical Universityin March2O23wereanalyzedretrospectively.The immunohistochemistryand molecular testing were used， andthe relevantliterature were reviewed.ResultsThe cranial MRI suggesteda tumorous lesion in the left parietal temporal lobe.Surgical resection of the tumour was folowed by simultaneous Stupp regimen treatment.Genetic testing of tumour tissue IIshowed IDH1 P.R132H exon 4 missense mutation，NTRK2（SCAPER-NTRK2） fusion mutation， CDKN2A/2B copy number deletion.At 13-month follw-up，there were no signs andsymptoms of neurological deficits，and there were no signs of recurrence of the tumour on repeat cranial MRI. ConclusionsThe Stupp regimenis an efective treatment option for newlydiagnosed high-grade glioma with NTRK2 fusion mutations，and second-generation genetic testing is recommended as the preferred test for NTRK gene fusions.

Key Words：NTRK fusion；astrocytoma；Stupp regimen；CDKN2A/B；pathological diagnosis

星形細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤之一。目前認(rèn)為，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）融合突變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一個(gè)罕見(jiàn)但有治療價(jià)值的靶點(diǎn)[1-2]。膠質(zhì)瘤患者NTRK融合突變檢出率低于 1% ，其中NTRK2融合更為罕見(jiàn)[3]。NTRK融合突變是多種成人和兒童腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)因子[1，4]。NTRK基因融合是通過(guò)染色體內(nèi)或染色體間重排將NTRK1/2/3的 3^′ 序列（編碼完整的激酶結(jié)構(gòu)域）與伴侶基因的 5^′ 序列（編碼寡聚化或其他蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域）鏈接，產(chǎn)生處于持續(xù)活躍狀態(tài)的TRK融合蛋白而成為真正的致癌驅(qū)動(dòng)因子[1，4]。自從發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）突變?cè)趶浡阅z質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后中的重要性以來(lái)，星形細(xì)胞瘤的分類(lèi)發(fā)生了演變。2021年第5版世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將成人星形細(xì)胞瘤分為IDH突變型和IDH野生型星形細(xì)胞瘤，根據(jù)形態(tài)學(xué)和基因的改變又將IDH突變型星形細(xì)胞瘤分為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和V級(jí)[5]。IDH突變型IV級(jí)星形細(xì)胞瘤表現(xiàn)為細(xì)胞壞死、微血管增生或CDKN2A/2B同源染色體缺失[]。因此，分子病理對(duì)評(píng)估星形細(xì)胞瘤的分級(jí)和預(yù)后至關(guān)重要。隨著二代測(cè)序（nextgenerationsequencing，NGS）檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的罕見(jiàn)NTRK融合突變患者被檢測(cè)出來(lái)，本文現(xiàn)報(bào)道濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2023年3月收治的1例罕見(jiàn)的伴NTRK2融合、IDH1突變、CDKN2A/2B拷貝數(shù)缺失的成人WHOV級(jí)星形細(xì)胞瘤患者，分析其分子特征并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探討NTRK2融合基因的作用機(jī)制和Stupp治療方案的有效性，為臨床治療NTRK融合突變高級(jí)別膠質(zhì)瘤積累經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1臨床資料

患者女性，38歲，因“突發(fā)意識(shí)不清、肢體抽搐急癥”于2023年3月1日收治入濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。既往身體健康。入院時(shí)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computedtomography，CT）提示左側(cè)頂顳葉見(jiàn)團(tuán)片狀混雜密度影，邊界不清，大小約5 5mm×49mm×57mm ，周?chē)?jiàn)大片狀水腫影環(huán)繞。顱腦核磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查示，左側(cè)顳頂葉見(jiàn)團(tuán)塊狀 T₁WI 高信號(hào)影， T₂ -FLAIR呈相對(duì)稍高信號(hào)影，彌散加權(quán)成像（diffusionweighted imaging，DWI）呈不均勻高信號(hào)，相應(yīng)表觀彌散系數(shù)（apparentdiffusioncoefficient，ADC）圖信號(hào)局部稍減低，大小約 55mm× 46mm×57mm ，病變周?chē)?jiàn)片狀 T₁WI 高信號(hào)， T₂WI 高信號(hào)，周?chē)X組織受壓，考慮高級(jí)別膠質(zhì)瘤（圖1）。2023年3月1日行左側(cè)顳頂葉腫瘤切除術(shù)，全切除腫瘤。腫瘤免疫組化： GFAP（+），Olig-2（+），IDH-1（+），ATR-X（-）， P53（-），S-100（+），Vimentin（ + ），BRG1 （+） ，EMA（部分 + ），CD34（-），H3K27me3 Π（Π+Π） ，NF（-）， ，約40% ），見(jiàn)圖2。首次病理診斷為星形細(xì)胞瘤NOS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervoussystem，CNS）WHO 分級(jí)：IⅢ級(jí)。2023年3月30日腫瘤組織NGS檢測(cè)結(jié)果示，IDH1P.R132H第4外顯子錯(cuò)義突變;NTRK2（SCAPER-NTRK2）融合突變（圖3）；CDKN2A/2B拷貝數(shù)缺失，MGMT甲基化陽(yáng)性， 1p19q 缺失情況未檢測(cè)到，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）擴(kuò)增情況未檢測(cè)到，見(jiàn)表1。腦膠質(zhì)瘤治療團(tuán)隊(duì)更正病理診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNSWHO分級(jí)IV級(jí)。腦膠質(zhì)瘤切除以后，2024年3月26日開(kāi)始接受放射治療和6周期替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療等Stupp方案治療。隨訪至2024年4月17日，復(fù)查顱腦MRI腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)（圖1），患者一般狀況良好，無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)13個(gè)月。

圖1患者影像結(jié)果

2討論

本文報(bào)告了1例罕見(jiàn)的攜帶NTRK2融合突變的IDH突變型成人高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者。成人膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)NTRK融合突變并不常見(jiàn)，其中NTRK2融合尤為罕見(jiàn)。以往的研究表明，NTRK2融合更常見(jiàn)于兒童膠質(zhì)瘤[2-3]，而成人膠質(zhì)瘤往往涉及 NTRK1融合[1-3]。更罕見(jiàn)的是，本病例中與NTRK2融合相關(guān)的伴侶基因是SCAPER，這在以往的文獻(xiàn)中未見(jiàn)報(bào)道。罕見(jiàn)的原因，一方面可能與膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行NTRK基因檢測(cè)的比例低有關(guān)，2021歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)議指出，中國(guó)患者進(jìn)行NTRK基因檢測(cè)的比例僅為 1.3% ，低于日本 （3.4% ）法國(guó) （3.7% ）、德國(guó) （5.6% ）等國(guó)家[7]。另一方面，NTRK融合少見(jiàn)的原因也可能與目前的基因檢測(cè)方法不敏感有關(guān)系，檢測(cè)方法方面，NGS為檢測(cè)NTRK基因融合提供了一種精確的方法，與其他檢測(cè)方法相比具有較高的靈敏度和特異度。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofMedicalOncology，ESMO）指南建議NGS為NTRK基因融合的首選診斷檢測(cè)，特別是對(duì)于檢測(cè)新型融合基因[8]

NTRK基因融合是通過(guò)染色體內(nèi)或染色體間重排多數(shù)是將NTRK1/2/3的 3^′ 序列（編碼完整的激酶結(jié)構(gòu)域）與伴侶基因的 5^′ 序列（編碼寡聚化或其他蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域）鏈接，產(chǎn)生原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）而成為真正的致癌驅(qū)動(dòng)因子[1，4]。NTRK 融合被證明是膠質(zhì)瘤中潛在的驅(qū)動(dòng)突變，功能性NTRK融合導(dǎo)致TRK蛋白的激活，這促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的發(fā)展[1-2，4]。本例NTRK2基因發(fā)生融合突變，由SCAPER基因第8外顯子和NTRK2基因第16外顯子重排組成，保留了NTRK2基因完整的激酶結(jié)構(gòu)域，傾向于該變異具有功能，是有明確意義的。

當(dāng)前，新診斷的高級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案是Stupp方案，即手術(shù)后進(jìn)行同步放化療加TMZ輔助化療[9]本例患者的治療方案選擇的是Stupp方案，隨訪13個(gè)月，影像上顯示腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)，臨床癥狀無(wú)進(jìn)展生存期已經(jīng)13個(gè)月，顯示Stupp方案對(duì)新診斷的NTRK融合突變高級(jí)別膠質(zhì)瘤是有效的。

通過(guò)在PubMed檢索相關(guān)NTRK融合的膠質(zhì)瘤案例報(bào)道，共檢索到18例NTRK融合病例，見(jiàn)表2。其中，Kirishima等[0]報(bào)道了1例初始為彌漫性星形細(xì)胞瘤的病例，該腫瘤經(jīng)歷了兩次復(fù)發(fā)，在復(fù)發(fā)的腫瘤組織中，檢測(cè)到NTRK融合和CDKN2A/B純合缺失，這可能促進(jìn)了腫瘤的高級(jí)別轉(zhuǎn)化。Shepherd等[1]報(bào)道了一例KANK1-NTRK2融合的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，患者接受了TRK抑制劑治療。盡管腫瘤再次復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)的腫瘤組織的NTRK融合檢測(cè)結(jié)果呈陰性，但是研究人員在初始腫瘤中重新檢測(cè)到PDGFRA擴(kuò)增，最終患者因腫瘤進(jìn)展死亡。這一現(xiàn)象展示了NTRK靶向治療的潛在作用以及腫瘤治療的復(fù)雜性。Kim等[12]對(duì)NTRK融合進(jìn)行了治療效果的研究，涉及12例NTRK融合膠質(zhì)瘤患者，其中4例接受了TRK抑制劑治療。接受了TRK抑制劑治療的4例，結(jié)果2例病情穩(wěn)定，2例死亡。有1例SPECC1L-NTRK2融合患者雖然只接受TMZ同步放化療，27個(gè)月后病情仍然穩(wěn)定。NTRK融合的膠質(zhì)瘤可能具有不同的基因突變和融合伙伴，突顯了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分子異質(zhì)性。這一觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了理解和個(gè)性化治療方法的重要性。

TRK抑制劑已被提出作為激活NTRK融合的腫瘤的治療靶點(diǎn)[1]。拉羅替尼是TRK競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以阻斷激酶活性和隨后下游信號(hào)通路的激活，是歐盟批準(zhǔn)（2019年）的第一個(gè)用于治療攜帶NTRK融合基因且無(wú)滿意治療方案的成人和兒童實(shí)體瘤腫瘤靶向藥物。然而，對(duì)這一病例，考慮是新診斷的膠質(zhì)瘤，不是復(fù)發(fā)的，治療團(tuán)隊(duì)仍然選擇了標(biāo)準(zhǔn)的Stupp方案，隨訪13個(gè)月療效良好，但療效需要繼續(xù)觀察。若腫瘤復(fù)發(fā)，且患者對(duì)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案不響應(yīng)或不耐受，可考慮應(yīng)用拉羅替尼。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孫中錢(qián)、申強(qiáng)負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)及分析、解釋數(shù)據(jù)；常雷、王全義、張軍臣負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和論文數(shù)據(jù)采集、分析、解釋數(shù)據(jù)；孟瑋負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)和材料支持；王全義、張軍臣負(fù)責(zé)課題監(jiān)管與指導(dǎo)，文章的審閱及修訂。

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（收稿2024-05-11修回2024-08-02）