關(guān)鍵詞】育齡期女性；垂體催乳素腺瘤；經(jīng)蝶手術(shù)；生化緩解；列線圖 【中圖分類號(hào)】 R651.1⁺3 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1672-7770（2025）03-0291-07

Abstract：ObjectiveTo study the influencing factors of biochemical remission after neuroendoscopic transsphenoidal resection of prolactin adenoma in female patientsof reproductive age and to construct a relevant prediction model. MethodsThe clinical data of 232 patients underwent transsphenoidal prolactin adenoma resection in the Department of Neurosurgery，the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from January 2O15 to May 2O23 were retrospectively analyzed，and they were randomly divided into a training group and a validation group according to the ratio of 7：3. Independent risk factors affecting biochemical remission after surgery were screened using unifactorial and multifactorial analyses and included in the prediction model. ResultsThe patients’ body mass index（BMI），preoperative Knosp classification of pituitary tumors， postoperative prolactinvalue on the first day，and Ki-67 were the independent risk factorsaffecting the patients' postoperative biochemical remisson. The area under the ROC curve of the prediction model built in this way was O.85 and O.94 in the training and validation sets，respectively，and was wellcalibrated and clinically useful. ConclusionsIn this study，a prediction model affecting biochemical remission after neuroendoscopic transsphenoidal prolactin adenoma resection was constructed by multifactorial analysis，which has good clinical utility and can provide clinical reference value for the selection of treatment options for female prolactin adenoma patients in reproductive age.

Key words：female of childbearingage；prolactinadenoma；transepithelial surgery; biochemical remission ； columnar line drawing

垂體腺瘤（pituitaryadenoma，PA）是臨床常見的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，其在顱內(nèi)腫瘤的發(fā)病率約為15% ，僅次于神經(jīng)上皮源性腫瘤和腦膜瘤[1]。其中垂體催乳素腺瘤發(fā)病率最高，約占所有功能性垂體腺瘤的 51%～66%^[2] 。統(tǒng)計(jì)資料顯示，育齡期女性是最常見的受影響人群[3]。目前，經(jīng)鼻神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)（transsphenoidalsurgery，TSS）仍是針對(duì)該病最有效的治療手段之一[4]。雖然口服多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)部分患者有降低催乳素（prolactin，PRL），控制腫瘤生長(zhǎng)的作用，但長(zhǎng)期服藥的依從性、藥物不良反應(yīng)等問題仍然困擾很多該類患者[4]。關(guān)于育齡期女性手術(shù)療效分析及預(yù)后預(yù)測(cè)模型的研究較少，本研究收集神經(jīng)外科2015年1月—2023年5月收治的232例育齡期女性垂體催乳素腺瘤患者，旨在探討影響生化緩解的因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料共納入神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)蝶手術(shù)治療的232例育齡期女性垂體催乳素腺瘤患者，其中年齡15～55 歲，平均年齡36歲；首診臨床癥狀為視物重影或視物模糊者64例（ 27.2% ）（經(jīng)術(shù)前眼科檢查視力 lt;1.0 ），頭暈、頭痛者99例（ 42.1% ），月經(jīng)周期改變者56例 （23.8% ）（月經(jīng)周期改變包括術(shù)前停經(jīng)、術(shù)前經(jīng)期周期延長(zhǎng)、術(shù)前經(jīng)期周期縮短），溢乳者31例 （13.1% ）（排除哺乳期女性，術(shù)前出現(xiàn)乳水分泌）；無明顯臨床表現(xiàn)，經(jīng)體檢檢查出患者43例（ 18.5% ）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前PRL檢測(cè)及病理結(jié)果確診為垂體催乳素腺瘤；（2）首次行TSS；（3）育齡期女性患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往垂體腺瘤手術(shù)史或放療史；（2）因懷孕等其他因素導(dǎo)致單純PRL升高的患者；（3）合并其他垂體病變或內(nèi)分泌疾病的患者；（4）臨床資料不完整。所有手術(shù)均由同一個(gè)手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，所有患者均在被告知治療方案后自愿選擇手術(shù)治療，并簽署手術(shù)知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意（審批號(hào)：XYFY2023-KL250-01）。

1.2數(shù)據(jù)采集收集并匯總患者的臨床資料，所有患者術(shù)后隨訪3～108個(gè)月，主要通過電話隨訪或門診復(fù)查收集資料，包括患者的臨床癥狀、內(nèi)分泌學(xué)檢查（PRL、甲狀腺功能5項(xiàng)）以及手術(shù)并發(fā)癥（嗅覺異常、鼻腔出血、腦膜炎、腦脊液漏、尿崩癥）服用藥物情況、月經(jīng)周期、妊娠情況。

1.3內(nèi)分泌學(xué)評(píng)估患者術(shù)前均進(jìn)行完整的激素水平測(cè)定包括PRL、甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢查?；颊咝g(shù)后第1天、1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，以及以后每年進(jìn)行的PRL水平測(cè)定，必要時(shí)行PRL稀釋測(cè)定?；颊叩纳徑舛x為患者術(shù)后2個(gè)月未服用多巴胺受體激動(dòng)劑治療并且血清PRL水平不高于 13.13ng/mL （參考上限）。

1.4影像學(xué)評(píng)估術(shù)前術(shù)后所有患者均行垂體核磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）明確病灶的大小與周圍組織的聯(lián)系；根據(jù)術(shù)前腫瘤最大直徑分3類：微腺瘤（ ?1cm ）、大腺瘤（ （gt;1cm ，?4cm ）、巨大腺瘤（ gt;4cm ）。根據(jù)垂體MRI檢查的結(jié)果對(duì)病灶進(jìn)行Knosp分級(jí)；并行鼻旁竇計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查鼻腔、鼻咽、鼻竇等部位解剖結(jié)構(gòu)；術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月以及每年均進(jìn)行垂體MRI隨訪。

1.5藥物治療效果評(píng)估收集患者服用藥情況，包括術(shù)前是否服用藥物，服用藥物后PRL水平是否得到緩解或者臨床癥狀是否得到明顯改善。以及術(shù)后PRL未生化緩解的患者服用藥物情況。

1.6手術(shù)方法常規(guī)全身麻醉、氣管插管，取仰臥位，頭后仰 20^° ，面部向右旋轉(zhuǎn) 15^° 常規(guī)鼻腔及面部消毒。手術(shù)選右側(cè)鼻腔作為主要工作通道，左側(cè)鼻孔作為輔助通道，內(nèi)鏡下暴露蝶竇開口，自蝶竇開口至后鼻孔處切開鼻黏膜，形成帶蒂黏膜瓣或采取小切口。打開蝶竇前壁，進(jìn)入蝶竇腔，鞍底開適當(dāng)大小骨窗，切開硬膜;辨認(rèn)并沿（假）包膜進(jìn)行分離，分塊切除腫瘤，對(duì)術(shù)中出現(xiàn)腦脊液漏者根據(jù)流量分級(jí)進(jìn)行分層修補(bǔ)，部分患者術(shù)后行腰大池置管引流，術(shù)后將標(biāo)本送病理學(xué)檢查。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以SPSS22.0分析以上數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差 表示，兩組比較采用 Φ_t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 [M（P₂₅，P₇₅）]. 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以 [n（%）] 表示，采用 χ² 檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。將單因素分析中有意義的變量納入多因素分析，并進(jìn)行Logistic多因素回歸分析。通過Rversion4.3.1構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，繪制ROC曲線獲取列線圖模型相關(guān)預(yù)測(cè)價(jià)值，通過Bootstrap重采樣技術(shù)對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。以 Plt;0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基線特征將所有患者按照隨訪PRL水平分為生化緩解組和未生化緩解組，將其相對(duì)應(yīng)的基線 特征繪制成表，見表1。

回顧性分析232例患者術(shù)前服用藥物情況，其中161例（69. 40% ）患者首選藥物治療，71例30.60% ）患者因術(shù)前臨床癥狀明顯影響生活質(zhì)量首選手術(shù)治療。接受藥物治療的161例患者中共有44例 （27.33% ）患者PRL水平獲得生化緩解但因患者個(gè)人意愿拒絕繼續(xù)藥物治療而選擇手術(shù)，共有117例 72.67% ）患者服藥6個(gè)月后未獲得生化緩解歸類為難治性催乳素腺瘤（藥物治療無效選擇手術(shù)），見表2。

單因素分析表明，包括體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）Ki-67、Knosp分級(jí)、術(shù)后第1天高PRL值、月經(jīng)周期改變存在顯著差異，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），多因素分析表明，BMI、Ki-67、Knosp分級(jí)、術(shù)后第1天高PRL值是影響育齡期女性患者TSS術(shù)后生化緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（ Plt;0.05 ），見表3。

2.2列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建本研究按照7：3的比例隨機(jī)將患者分配到訓(xùn)練組（162例）和驗(yàn)證組（70例）中，結(jié)合表2的Logistic多因素回歸分析結(jié)果，納入BMI、Ki-67、Knosp分級(jí)、術(shù)后第1天高PRL值建立4因子預(yù)測(cè)模型，該模型依據(jù)列線圖中的各個(gè)參數(shù)值來確定綜合評(píng)分，并將其映射到相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)上，進(jìn)而推算出患者術(shù)后發(fā)生PRL未生化緩解的風(fēng)險(xiǎn)程度，見圖1。

2.3術(shù)后PRL未生化緩解的列線圖模型驗(yàn)證對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，訓(xùn)練組中列線圖模型的ROC曲線下面積為0.85（ 95% CI=0.77～0.92 ），驗(yàn)證組中AUC為 0.94（95%CI=0.89～1.00） （圖2）表明該模具有良好的預(yù)測(cè)能力。訓(xùn)練組驗(yàn)證得到一致性指數(shù)（C-index）為O.86，驗(yàn)證組驗(yàn)證得到C-index為0.92，校準(zhǔn)曲線與理想曲線較為接近，說明該模型預(yù)測(cè)性能較高（圖3）。對(duì)模型進(jìn)行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，訓(xùn)練組卡方值為3.91， P=0.864 ，驗(yàn)證組 χ² 值為1.9 ^{17，P=0.981} ，均 gt;0.05 ，認(rèn)為擬合的概率值和實(shí)際的概率值基本一致，表明評(píng)分模型工作效果良好。臨床決策曲線顯示，訓(xùn)練組閾值概率范圍約 3%～99% 內(nèi)，驗(yàn)證組閾值概率范圍約 2% ＼～96% 內(nèi)，該預(yù)測(cè)模型的凈獲益均高于ALL線和None線，表明該模型有實(shí)際價(jià)值（圖4）。

2.4術(shù)后長(zhǎng)期隨訪術(shù)后所有患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，隨訪中位數(shù)為22個(gè)月，從3個(gè)月到110個(gè)月不等，隨訪過程中所有的微腺瘤患者，大腺瘤61例患者，巨大腺瘤1例患者得到了生化緩解。術(shù)后第1天的 PRLlt;10mmol/L 的患者，在長(zhǎng)期隨訪的過程中 93% 的患者PRL得到緩解，術(shù)后第1天PRL?10mmol/L 的患者，在隨訪過程中 30% 的患者出現(xiàn)了高催乳素，其中14例患者在沒有接受藥物治療的情況下癥狀得到了緩解。

2.5手術(shù)并發(fā)癥術(shù)后腦脊液漏患者23例，行臥床、腰椎穿刺置管引流術(shù)或再次經(jīng)鼻手術(shù)治療，治療后隨訪過程中未見腦脊液漏。其中2例患者出現(xiàn)了一過性尿崩癥，住院期間予以保守治療，延長(zhǎng)了住院天數(shù)，在隨訪過程中尿量恢復(fù)正常。

2.6垂體功能隨訪過程中，通過患者的臨床表現(xiàn)、內(nèi)分泌學(xué)檢查評(píng)估術(shù)后患者的垂體功能，所有在門診復(fù)查的患者均進(jìn)行了性激素六項(xiàng)、在隨訪過程中，56例術(shù)前月經(jīng)紊亂的患者中有53例術(shù)后恢復(fù)正常的月經(jīng)周期，術(shù)后月經(jīng)未恢復(fù)至正常周期的患者均為巨大催乳素腺瘤，所有患者均未口服避孕藥。本研究中，有47例患者術(shù)前有懷孕意愿，在后續(xù)的隨訪過程中，38例患者成功受孕分娩，未懷孕的患者中，其中1例術(shù)前診斷為侵襲性巨大催乳素腺瘤。

3討論

近年來研究表明，垂體腺瘤是臨床上較常見的顱內(nèi)腫瘤之一，此病較常見的類型為垂體催乳素腺瘤，流行病學(xué)資料顯示，此病在成人垂體腺瘤中患病率高達(dá) 40%^[2] 。女性群體患病后有月經(jīng)紊亂、泌乳、體質(zhì)量增加、頭疼頭暈、視力障礙、不孕等臨床表現(xiàn)，若PRL水平不能夠及時(shí)的控制可能會(huì)造成月經(jīng)失調(diào)、不孕、骨質(zhì)疏松、影響視力等[3]。最近的研究表明，垂體催乳素腺瘤的發(fā)病率可能是以前的3＼～5倍[3]。多巴胺受體激動(dòng)劑作為垂體催乳素腺瘤患者的首選治療，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生了抑制作用，但其仍會(huì)導(dǎo)致患者惡心嘔吐、頭暈頭疼、直立性低血壓等一系列不良反應(yīng)[4]

目前國內(nèi)鮮有關(guān)于育齡期女性垂體催乳素腺瘤手術(shù)療效影響因素的相關(guān)研究，通過研究構(gòu)建的列線圖作為一種統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，可以將復(fù)雜的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化，幫助臨床醫(yī)師更加直觀、便利地了解患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。研究結(jié)果顯示，232 例患者中188例患者術(shù)后獲得生化緩解，占比 81.03% 。經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)BMI、Ki-67、Knosp分級(jí)4級(jí)、術(shù)后第1天PRL水平是影響催乳素腺瘤患者術(shù)后生化緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)前高BMI與術(shù)后高催乳素密切相關(guān)，既往有研究顯示術(shù)前BMI增加（特別是脂肪量增加）、血糖升高和胰島素抵抗、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）-C降低以及低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）-C和甘油三酯（triglyceride，TG）值升高，這表明代謝特征受損可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而導(dǎo)致PRL控制不好[7]。BMI作為影響催乳素腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，既往研究發(fā)現(xiàn)，催乳素腺瘤患者I級(jí)肥胖（BMI?35kg/m² ）的患病率更高，并且術(shù)前肥胖患者1 BMI?31kg/m² ）末次隨訪時(shí)，持續(xù)肥胖的患者PRL水平仍然較高。在相關(guān)動(dòng)物研究中，通過給小鼠外周注射PRL觀察其攝食量和體質(zhì)量增加，這些提示在動(dòng)物研究者高催乳素血癥與肥胖的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[8-9]

近年來，關(guān)于Ki-67與復(fù)發(fā)率之間是否存在相關(guān)性仍然具有爭(zhēng)議，有研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67與復(fù)發(fā)率兩者之間沒有關(guān)聯(lián)[10]。但是本研究結(jié)果表明，Ki-67在垂體催乳素腺瘤預(yù)后中發(fā)揮重要作用，并且是影響生化緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高Ki-67表明增殖率高，術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)的可能性非常大，如果腫瘤再次復(fù)發(fā)，患者的臨床表現(xiàn)不明顯，就會(huì)延誤患者的最佳診療時(shí)期[11]。因此在臨床實(shí)踐中，若患者術(shù)后病理檢查顯示 Ki-67gt;3% ，則要縮短患者的隨訪時(shí)間，積極隨訪可以盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的垂體腺瘤。

Knosp分級(jí)主要根據(jù)垂體腺瘤與頸內(nèi)動(dòng)脈 C₂ ～C₄ 段血管的關(guān)系來劃分，本研究顯示Knosp分級(jí)是術(shù)后PRL水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Knosp分級(jí)較低的垂體催乳素腺瘤緩解率較高[12]。往往Knosp 分級(jí)較高的垂體腺瘤，其對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈包繞較重，術(shù)中難以徹底切除，術(shù)后患者的PRL水平往往難以恢復(fù)到正常水平[13]。基于此，對(duì)于Knosp 分級(jí)高的患者可以在TSS術(shù)后根據(jù)PRL水平繼續(xù)采用藥物治療，以此來改善患者的預(yù)后。

既往研究表明，術(shù)前PRL水平小于 200ng/mL 與術(shù)后長(zhǎng)期緩解呈高度相關(guān)，另有研究顯示術(shù)前PRL水平大于 500ng/mL 手術(shù)治愈率較低，并且術(shù)前 PRLgt;1 000ng/mL 術(shù)后難以達(dá)到生化控制[14]本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1天 PRLlt;10ng/mL 是垂體催乳素腺瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mattogno等[15]的研究表明，幾乎所有垂體催乳素腺瘤術(shù)后1天測(cè)量PRLlt;10ng/mL 的患者都獲得了緩解（ 100% 的微小垂體催乳素腺瘤患者， 93% 的巨垂體催乳素腺瘤患者），并且后續(xù)的隨訪過程中很少發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，這一結(jié)果與本研究結(jié)果一致。因此，術(shù)后第1天PRL 水平 lt;10ng/mL 提示患者預(yù)后良好。

目前藥物治療仍被認(rèn)為部分垂體催乳素腺瘤患者的首選治療方法，但在本研究中，垂體催乳素腺瘤在術(shù)后隨訪的過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的垂體功能障礙及術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥[16-17]。既往研究也表明，腦脊液漏、腦膜炎、垂體前葉功能不全，一過性和永久性尿崩癥（diabetesinsipidus，DI）等術(shù)后并發(fā)癥在垂體催乳素微腺瘤中發(fā)生率非常低[18]。因此，內(nèi)鏡下經(jīng)蝶手術(shù)是治療垂體催乳素微腺瘤患者相對(duì)安全的方法[19]

本研究最關(guān)注的問題是育齡期女性患者術(shù)后月經(jīng)周期是否恢復(fù)正常、是否正常妊娠。在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，通過手術(shù)治療后 90% 的患者恢復(fù)了正常的月經(jīng)周期。有47例患者術(shù)前有懷孕意愿，38例患者成功懷孕并順利分娩，這與另一篇10年的跟蹤隨訪研究，對(duì)于希望懷孕的女性患者，手術(shù)治愈率達(dá)到89%的結(jié)果大致是一樣的[20]

既往研究表明，多巴胺激動(dòng)劑（dopamineagonist，DA）治療可有效降低大多數(shù)催乳素腺瘤患者的PRL水平，但部分患者因不能耐受藥物副作用或耐藥而采取手術(shù)治療[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前是否接受DA治療及其療效對(duì)術(shù)后PRL生化緩解率無顯著影響（ Pgt;0.05， ），提示術(shù)前用藥情況與術(shù)后生化緩解無關(guān)。對(duì)于難治性催乳素腺瘤，單純DA治療的效果較差，而手術(shù)可在腫瘤去除的同時(shí)提高后續(xù)DA 治療的敏感性，使PRL 控制更為穩(wěn)定[22]。因此，針對(duì)藥物難治性催乳素腺瘤，應(yīng)綜合評(píng)估患者的個(gè)體情況，選擇最優(yōu)治療方案。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于垂體催乳素微腺瘤的育齡期女性患者，在手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心TSS是治療其安全有效的方法[23-24]。本研究結(jié)果證實(shí)，經(jīng)蝶垂體手術(shù)是可以長(zhǎng)期緩解控制PRL并且可以避免藥物治療副作用的替代方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：崔博文負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)和分析、解釋數(shù)據(jù)；譚航翼、陳洪福負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和論文數(shù)據(jù)收集；路洋、范月超負(fù)責(zé)獲取經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)及材料支持；苗發(fā)安負(fù)責(zé)課題監(jiān)督與指導(dǎo)，文章的審閱及修訂。

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（收204-11-18修回204-12-25）