【中圖分類號(hào)】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】 1672-7770（2025）03-0330-05

Abstract：Glioblastoma（GBM）isone of the most aggressive and lethal malignancies within thecentral nervous system，with therapeuticeffcacyoften limited bythedevelopmentofresistance.Temozolomide（TMZ）isthe cornerstonechemotherapeuticagentin the standard treatment regimen for GBM.However，the emergenceof TMZ resistance significantlyimpactspatient survival outcomes.Inrecent years，Pentraxin 3（PTX3），akeyregulatory factorwithinthe tumormicroenvironment（TME），has garneredwidespreadatentionforitsrole inthedevelopmentof resistance in GBM.PTX3not only promotes tumor survival and invasion by modulating immunecell polarization， redox balance，and the inhibitionof autophagy withinthe TME，butalso enhancetheresistanceof tumor cells to TMZ through interactions with multiple cellarsignaling pathways.This review discusss thespecificroleof PTX3 in the mechanisms of GBMresistance and explores its potential asa therapeutic target，aiming to provide new strategies and insights for overcoming GBM resistance.

Key words：glioblastoma；Pentraxin 3；tumor microenvironment；resistance mechanisms；redox balance; ：egulation of autophagy inhibition

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一，起源于腦或脊髓中的膠質(zhì)細(xì)胞。根據(jù)2021年第五版世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）腫瘤分類，膠質(zhì)瘤的診斷需整合組織病理學(xué)特征與分子標(biāo)志物。異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）被定義為WHOV級(jí)腫瘤，而IDH突變型高級(jí)別星形細(xì)胞瘤則歸類為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHOIV級(jí)，其生物學(xué)行為和治療反應(yīng)與GBM存在顯著差異[1]。盡管目前膠質(zhì)瘤的治療主要依賴于手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療的綜合方案，但由于膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性、強(qiáng)浸潤(rùn)性和耐藥性，這些治療方法的效果仍然有限[2]。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種常用的口服烷化劑，已成為膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的核心部分[3]。TMZ通過在DNA的 0⁶ -位鳥嘌呤上引入甲基基團(tuán)，導(dǎo)致DNA鏈斷裂，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)展[4-5]。然而，盡管TMZ在治療初期能夠顯著減少腫瘤體積并改善患者的生活質(zhì)量，其長(zhǎng)期療效卻受到耐藥性的限制。這種耐藥性不僅導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，還顯著縮短了患者的生存期，降低了總體治療效果。

TMZ耐藥性的重要機(jī)制之一是腫瘤細(xì)胞內(nèi) 0⁶ -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（ 0⁶ -methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）的高表達(dá)。MGMT是一種能夠修復(fù)TMZ引起的DNA損傷的酶，通過去除由TMZ引入的甲基化損傷來修復(fù)DNA鏈，從而使腫瘤細(xì)胞能夠抵抗TMZ的殺傷作用。MGMT的表達(dá)水平直接影響腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性，高表達(dá)MGMT的腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)出強(qiáng)耐藥性，而MGMT低表達(dá)或其啟動(dòng)子區(qū)域甲基化沉默的腫瘤細(xì)胞則對(duì)TMZ更為敏感[6]

除MGMT外，近年來，正五聚蛋白3（pentraxin3，PTX3）在TMZ耐藥性中的作用也引起了廣泛關(guān)注。PTX3屬于Pentraxin蛋白家族，作為炎癥反應(yīng)基因參與先天免疫，其表達(dá)和分泌受到炎癥和組織損傷的強(qiáng)烈誘導(dǎo)。PTX3可以通過激活核因子 κB （nuclearfactor κB ，NF- ?×B ）信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)基因的表達(dá)，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活能力。這一機(jī)制可能通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力，進(jìn)一步推動(dòng)TMZ耐藥性的形成。PTX3還可能通過與補(bǔ)體系統(tǒng)的相互作用，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與宿主免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系，從而在免疫逃逸和耐藥性中發(fā)揮作用[7]。

鑒于PTX3在GBM中的多重功能及其在TMZ耐藥性形成中的潛在作用，深入研究PTX3與TMZ耐藥性之間的關(guān)系，對(duì)于開發(fā)新的GBM治療策略具有重要意義。通過靶向PTX3或相關(guān)信號(hào)通路，有望克服TMZ耐藥性，改善GBM患者的預(yù)后。此外，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的TMZ耐藥機(jī)制還體現(xiàn)在通過增強(qiáng)堿基切除修復(fù)（BER）和DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）等DNA修復(fù)機(jī)制、通過上調(diào)抗凋亡蛋白或下調(diào)促凋亡蛋白改變細(xì)胞凋亡途徑，以及通過改變細(xì)胞外基質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)來限制化療藥物的滲透[8]

膠質(zhì)瘤的復(fù)雜性和耐藥性給治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，而PTX3作為一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控因子，在腫瘤微環(huán)境中的作用愈發(fā)受到關(guān)注。本綜述將深入探討PTX3在GBM耐藥機(jī)制中的具體作用機(jī)制，包括其在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、維持氧化還原平衡以及影響細(xì)胞自噬抑制方面的功能。此外，本文還將探討PTX3作為潛在治療靶點(diǎn)的臨床應(yīng)用前景，旨在為提高GBM的治療效果提供新的思路和策略。

1PTX3在膠質(zhì)瘤耐藥機(jī)制中的具體作用

PTX3屬于Pentraxin超家族，該蛋白質(zhì)超家族共享同一結(jié)構(gòu)域[9]，由C端的205個(gè)氨基酸長(zhǎng)保守序列鑒定[10]。PTX3是可溶性模式識(shí)別分子，具有介導(dǎo)體液宿主反應(yīng)的能力，是先天免疫和炎癥的主要參與者[11]。在GBM的復(fù)雜耐藥機(jī)制中，PTX3介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）的調(diào)節(jié)，氧化還原平衡的維持，以及細(xì)胞自噬的調(diào)控，共同促進(jìn)了腫瘤的生存、侵襲性和耐藥性。

1.1PTX3介導(dǎo)TME的調(diào)節(jié)PTX3參與GBM的生長(zhǎng)，還能夠預(yù)測(cè)患者的生存結(jié)局[12]。PTX3在IDH野生型GBM中的表達(dá)顯著高于IDH突變型星形細(xì)胞瘤（CNSWHOV級(jí)）及低級(jí)別膠質(zhì)瘤，特別是在靠近血管網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞或壞死區(qū)域的細(xì)胞中，PTX3的免疫反應(yīng)性更為強(qiáng)烈[13]。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了PTX3作為GBM微環(huán)境重要組成部分的作用，并表明其由腫瘤細(xì)胞和與高級(jí)別膠質(zhì)瘤相關(guān)的CD68陽性巨噬細(xì)胞共同產(chǎn)生。PTX3在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）極化中的作用尤其值得關(guān)注。TAMs在GBM的復(fù)雜TME中具有雙重作用，既可以通過M1型極化抗腫瘤，也可以通過M2型極化促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃逸。PTX3在腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵作用體現(xiàn)在誘導(dǎo)TAMs向M2型極化從而激活補(bǔ)體系統(tǒng)[14]

在其他癌癥類型中，PTX3的高表達(dá)同樣與TAMs的M2型極化密切相關(guān)。PTX3在肝細(xì)胞癌中促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），從而增強(qiáng)腫瘤的血管生成和生存能力[15]。在乳腺癌中，PTX3通過激活C3/CCL2通路導(dǎo)致M2型巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中的聚集，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲能力，同時(shí)通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞能夠更有效地逃避免疫系統(tǒng)的攻擊[16]。在GBM中，M2型巨噬細(xì)胞的富集與血管生成的增加密切相關(guān)。當(dāng)通過基因敲除或藥物抑制PTX3的表達(dá)時(shí)，體內(nèi)模型中觀察到M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著減少，血管生成受到抑制，腫瘤生長(zhǎng)明顯減緩[14]。此外，M2型巨噬細(xì)胞不僅通過增強(qiáng)血管生成和提供營(yíng)養(yǎng)支持腫瘤的生長(zhǎng)，還通過分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β （transforming growth factor β ，TGF- β.β_β ）等免疫抑制因子抑制T細(xì)胞的活性，進(jìn)一步助長(zhǎng)腫瘤的免疫逃逸[17]

研究發(fā)現(xiàn)，M2型巨噬細(xì)胞能夠分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulingrowthfactor1，IGF-1）和其他生長(zhǎng)因子，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PI3K/AKT信號(hào)通路，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活能力并促進(jìn)其對(duì)TMZ的耐藥性。這一過程在PTX3表達(dá)高的腫瘤中尤為明顯[18]，進(jìn)一步表明PTX3在GBM耐藥性發(fā)展中的重要性。

1.2PTX3介導(dǎo)氧化還原平衡的維持在GBM中，PTX3不僅在TME調(diào)節(jié)中扮演關(guān)鍵角色，還通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，對(duì)其生存和耐藥性產(chǎn)生一定影響?；钚匝酰╮eactiveoxygenspecies，ROS）在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出雙刃劍的特性，一方面，ROS能夠通過誘導(dǎo)DNA損傷促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；另一方面，在特定條件下，ROS能夠激活腫瘤細(xì)胞的抗氧化機(jī)制，從而保護(hù)它們免受氧化應(yīng)激的損傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖[19]

PTX3在這一復(fù)雜的氧化還原調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中起到核心作用。PTX3的高表達(dá)能夠通過多種機(jī)制調(diào)控ROS水平，從而維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡。在乳腺癌細(xì)胞中，PTX3過表達(dá)顯著提高了抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶的表達(dá)水平[20]。這些抗氧化酶的上調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS水平顯著降低，從而減少了氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷[21]。這種抗氧化機(jī)制不僅增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的存活能力，還在一定程度上提高了它們對(duì)化療藥物的耐受性[22]

此外，PTX3不僅通過降低ROS水平來保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，還能夠削弱TMZ等化療藥物的細(xì)胞毒性[23]。TMZ通常通過誘導(dǎo)DNA損傷來發(fā)揮抗腫瘤作用，而PTX3的抗氧化效應(yīng)能夠減少DNA損傷的積累，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性[24]。這一機(jī)制在耐藥性GBM細(xì)胞系中尤為明顯，隨著PTX3表達(dá)水平的增加，細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性顯著降低[25]。此外，這些高表達(dá)PTX3的細(xì)胞在TMZ治療后表現(xiàn)出更低的DNA損傷累積和更強(qiáng)的DNA修復(fù)能力[26]。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了 PTX3 通過調(diào)控氧化還原平衡，減少ROS引發(fā)的DNA損傷，從而增強(qiáng)GBM細(xì)胞耐藥性的假設(shè)。

PTX3在調(diào)控氧化還原平衡中的作用并不僅限于腫瘤內(nèi)部的直接抗氧化反應(yīng)，還可能通過影響腫瘤微環(huán)境中的氧化應(yīng)激狀態(tài)，間接促進(jìn)腫瘤的生存和進(jìn)展。研究表明，PTX3在血液透析（hemodialysis，HD）患者中，與中性粒細(xì)胞釋放的ROS生成密切相關(guān)，并且這種效應(yīng)與NADPH氧化酶依賴的超氧化物生成機(jī)制密切聯(lián)系[27]。這一機(jī)制可能在腫瘤微環(huán)境中也發(fā)揮類似作用，PTX3通過激活NADPH氧化酶途徑，調(diào)節(jié)周圍免疫細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而間接影響腫瘤細(xì)胞的生存和耐藥性。

PTX3可能通過 I_KB 激酶（ I_KB kinase，IKK）/IkBα/NF-κB 信號(hào)通路和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）及一氧化氮（nitricoxide，NO）的過表達(dá)，加劇內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙[28]。這一機(jī)制提示，PTX3在腫瘤中的抗氧化作用可能是多層次的，既通過直接的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，也通過影響腫瘤微環(huán)境中的免疫和內(nèi)皮細(xì)胞，維持腫瘤細(xì)胞的氧化還原平衡，促進(jìn)其生存和耐藥性。

1.3PTX3介導(dǎo)細(xì)胞自噬抑制自噬是一種進(jìn)化上保守的細(xì)胞降解途徑，通過吞噬并降解受損的細(xì)胞器、長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)和其他細(xì)胞成分，從而維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和生存。自噬的發(fā)生和調(diào)控受到Beclin-1和LC3B兩個(gè)關(guān)鍵分子的調(diào)控。Beclin-1是自噬體形成的必需蛋白，LC3B則在自噬體的擴(kuò)展和封閉過程中起著重要作用[29]。研究表明，PTX3通過多種機(jī)制調(diào)控自噬過程。

首先，PTX3通過下調(diào)Beclin-1的表達(dá)來抑制自噬體的形成，從而阻斷了自噬的起始階段[30]。Beclin-1是自噬體核形成過程中重要的調(diào)控蛋白，它通過與VPS34形成的復(fù)合體來激活PI3K途徑，從而促進(jìn)自噬體的組裝。然而，當(dāng)PTX3高表達(dá)時(shí)，Beclin-1的表達(dá)被抑制，導(dǎo)致自噬體的形成受阻，自噬活動(dòng)顯著降低[31]。此外，PTX3通過影響LC3B的轉(zhuǎn)化過程進(jìn)一步抑制自噬。LC3B是微管相關(guān)蛋白 1A/1B 輕鏈3（MAP1LC3）的一種修飾形式，是自噬體膜上特有的標(biāo)志分子。LC3B的活化過程包括磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）的結(jié)合，從而促進(jìn)自噬體與靶標(biāo)細(xì)胞器的融合[32]。當(dāng) PTX3 高表達(dá)時(shí)，LC3B 的轉(zhuǎn)化受阻，導(dǎo)致自噬體與溶酶體的融合效率下降，自噬物質(zhì)的降解受到抑制。

PTX3的這種負(fù)調(diào)控作用在GBM中表現(xiàn)得尤為突出。PTX3通過JUN調(diào)控軸抑制GBM自噬途徑，避免GBM細(xì)胞過度的自噬激活，從而維持其存活和增殖[33]。JUN 是一種促增殖和抗凋亡因子，其表達(dá)水平的升高往往與腫瘤的侵襲性和耐藥性相關(guān)。JUN可以通過結(jié)合PTX3基因啟動(dòng)子區(qū)域，增強(qiáng)PTX3 的轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致 PTX3 的高表達(dá)[34-35]。JUN通過調(diào)控PTX3的表達(dá)，間接影響自噬相關(guān)基因Beclin-1和LC3B的表達(dá)水平。Beclin-1的表達(dá)下調(diào)阻斷了自噬的起始階段，抑制自噬體的形成。抑制LC3B的轉(zhuǎn)化過程，進(jìn)一步阻礙自噬體與溶酶體的融合，導(dǎo)致自噬活動(dòng)的顯著下降[12]

此外，JUN不僅作為PTX3表達(dá)的調(diào)控因子，還通過與其他促腫瘤信號(hào)通路的交互作用，進(jìn)一步放大了PTX3對(duì)自噬的抑制效應(yīng)。當(dāng)JUN和PTX3同時(shí)高表達(dá)時(shí)，PI3K/AKT/mTOR通路的活性顯著增加，自噬過程受到更為明顯的抑制[36]。c-JUN是MAPK/JNK 通路的下游靶標(biāo)，因此調(diào)控PTX3進(jìn)一步影響細(xì)胞自噬過程。星形膠質(zhì)細(xì)胞升高基因1[37]、microRNA-4476[38]、3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）[39]等多種因子，都可以通過上調(diào)JUN的表達(dá)，間接增強(qiáng)PTX3對(duì)自噬的抑制效果。這些信號(hào)通路和因子的交互作用，進(jìn)一步強(qiáng)化了PTX3在腫瘤微環(huán)境中的功能，使其能夠更有效地抑制自噬過程，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和耐藥性。

2臨床研究與應(yīng)用

在GBM患者中，PTX3表達(dá)水平顯著升高，并且這種升高與更差的預(yù)后密切相關(guān)。癌癥基因組圖譜（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）和中國(guó)腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃（ChineseGliomaGenomeAtlas，CGGA）等多中心數(shù)據(jù)分析顯示，PTX3的高表達(dá)與較短的無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）和總生存期（overallsurvive，OS）直接相關(guān)，臨床研究表明，PTX3的表達(dá)水平在復(fù)發(fā)性GBM患者中顯著升高[40]

在不同臨床樣本中的分析表明，與IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHOV級(jí)）患者相比，IDH野生型GBM患者的PTX3表達(dá)水平更高[16]。此外，染色體 1p/19q 共缺失與PTX3 的低表達(dá)相關(guān)，這一群體的患者通常對(duì)放療和化療更敏感，預(yù)后較好[4I]。這些研究結(jié)果提示，PTX3的表達(dá)水平不僅可以作為GBM患者預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，還可以幫助識(shí)別對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法具有高度耐藥性的患者群體。

鑒于PTX3在GBM中的重要作用，針對(duì)PTX3的治療干預(yù)成為一個(gè)前沿的研究領(lǐng)域。目前，研究人員正致力于開發(fā)PTX3的抑制劑，以期通過抑制其功能來提高GBM的治療效果。NSC12等PTX3衍生的抑制劑在斑馬魚胚胎和癌細(xì)胞中展現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性[42]。這些抑制劑通過阻斷PTX3與其配體的相互作用，抑制了腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的募集，削弱了腫瘤的免疫逃逸能力，并抑制了腫瘤相關(guān)的血管生成[43]。

3結(jié)論

PTX3作為GBM中關(guān)鍵的分子調(diào)控因子，在腫瘤耐藥性、免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境調(diào)控中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。研究表明，PTX3通過多種機(jī)制促進(jìn)了GBM對(duì)常規(guī)療法的耐藥性，包括激活補(bǔ)體系統(tǒng)、誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化、調(diào)控氧化還原平衡以及影響腫瘤細(xì)胞自噬抑制的進(jìn)程。這些機(jī)制使得GBM細(xì)胞在面對(duì)化療和放療時(shí)能夠保持更強(qiáng)的生存能力，并加劇了腫瘤的進(jìn)展。

臨床研究顯示，PTX3的高表達(dá)與IDH野生型GBM患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，提示其作為預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力。當(dāng)前針對(duì)PTX3的抑制劑研究已經(jīng)初見成效，在體內(nèi)外模型中展現(xiàn)了顯著的抗腫瘤活性，尤其是在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，其協(xié)同效應(yīng)更加顯著。然而，這些研究仍處于早期階段，PTX3抑制劑在臨床應(yīng)用中的療效和安全性仍需通過進(jìn)一步的研究加以驗(yàn)證。

未來的研究方向應(yīng)著眼于深入解析PTX3在GBM中的分子機(jī)制，開發(fā)更加精準(zhǔn)的PTX3抑制劑，并評(píng)估其在不同分子亞型GBM中的應(yīng)用潛力。通過這些研究，PTX3有望成為改善GBM患者治療效果的重要靶點(diǎn)，進(jìn)而提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李陽洋負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)及分析、解釋數(shù)據(jù)；金朝暉負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和論文數(shù)據(jù)采集、分析、解釋；湯磊、王再負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)；楊坤負(fù)責(zé)課題監(jiān)管與指導(dǎo)及文章的審閱與修訂。

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（收稿2025-02-01修回2025-02-24）