【摘要】 狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者發(fā)病和死亡的主要原因。既往研究表明，LN的病理類型是可以轉(zhuǎn)化的，為制定SLE患者個體化的治療方案和預測病情的重要依據(jù)，有助于提高患者的生存率及提高其生活質(zhì)量。腎臟病理仍然是診斷LN的“金標準”，可用于監(jiān)測疾病進展和評估治療效果。然而腎臟病理需通過有創(chuàng)性的腎穿刺活檢來獲得，無創(chuàng)性的生物標志物在診斷LN及監(jiān)測病情、療效方面的需求日益迫切。目前關于監(jiān)測病情的生物標志物的研究大多著重于源自血液的生物標志物，而尿液中的生物標志物具有方便獲取、無創(chuàng)及在短期內(nèi)可連續(xù)監(jiān)測的優(yōu)勢。與腎臟病理以及血液生物標志物相比，尿液生物標志物在診斷和監(jiān)測LN方面具有明顯的優(yōu)勢。目前有關LN預后的尿液生物標志物研究正在興起。文章就尿液生物標志物在LN預后評估中的作用研究進展進行綜述，為臨床診治LN提供參考。

【關鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；狼瘡性腎炎；尿液；生物標志物；預后

Role of urinary biomarkers in the prognostic assessment of lupus nephritis

HUANG Biyao1， LI Wengen2

（1. Affiliated Meizhou Hospital of Shantou University Medical College， Meizhou 514000， China； 2. Department of Rheumatology and Immunology， Meizhou City People’ s Hospital， Meizhou 514000， China）

Corresponding author： LI Wengen， E-mail： ligen0072008@163.com

【Abstract】 Lupus nephritis （LN） is a major cause of mortality and morbidity in patients with systemic lupus erythematosus （SLE）. Previous studies have shown that the pathological types of LN can transform， and these types serve as critical bases for formulating individualized treatment plans and predicting disease progression in SLE patients， thereby improving survival rates and quality of life. Renal pathology remains the “gold standard” for diagnosing LN and can be used to monitor disease progression and assess the therapeutic efficacy. However， renal pathology requires invasive renal biopsy， creating an urgent need for non-invasive biomarkers for LN diagnosis， disease activity monitoring， and treatment evaluation. Current research on biomarkers for disease monitoring primarily focuses on blood-derived biomarkers. In contrast， urinary biomarkers offer advantages such as ease of collection， non-invasiveness， and the ability for continuous short-term monitoring. Compared to renal biopsy and blood biomarkers， urinary biomarkers demonstrate significant advantages in diagnosing and monitoring LN. Emerging studies on urinary biomarkers for LN prognosis are on the rise. This review summarizes recent advances in the role of urinary biomarkers for LN prognosis assessment， thereby providing a reference for the clinical diagnosis and treatment of LN.

【Key words】 Systemic lupus erythematosus； Lupus nephritis； Urine； Biomarkers； Prognosis

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種免疫系統(tǒng)攻擊自身細胞和組織的疾?。?］。SLE患者產(chǎn)生的抗體與自身抗原形成的復合物沉積在眾多器官的組織中，它們會激活補體進而產(chǎn)生免疫反應［2］。腎臟是SLE最常受累的臟器之一，SLE患者中38.8%的初發(fā)癥狀為狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）［3］。腎功能不全是SLE患者生活質(zhì)量降低的主要因素，LN與患者的終末期腎臟病變及死亡相關［3］。

LN的發(fā)病機制涉及免疫復合物的沉積、細胞異常凋亡和補體激活［4］。非腎源性的免疫復合物可通過血液循環(huán)沉積在腎小球，腎小球原位免疫復合物由自身抗體與腎小球的固有抗原、凋亡過程釋放的抗原、未完全清除的凋亡碎片結(jié)合而成［5］。這些免疫復合物通過激活補體、白細胞中的Fc受體（Fc receptor，F(xiàn)cR），導致腎內(nèi)炎癥進而造成腎損傷［5］。

LN處于活動期與否是制定個體化治療方案的重要依據(jù)［6］。24 h尿蛋白定量及血清肌酐等指標是臨床監(jiān)測LN病情有無緩解的傳統(tǒng)檢查方法［5］，僅能反映當下病情，但不能鑒別LN與其他腎小球疾病、活動性炎癥和腎臟慢性瘢痕形成［7］，無法預測未來的病情變化。腎穿刺活組織檢查（活檢）獲得的組織病理是診斷LN的“金標準”，2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會（International Society of Nephrology/Renal Pathology Society，ISN/RPS）制定的LN分類系統(tǒng)可以幫助臨床評估病情的活動性，指導治療方案的制定，甚至提供預后信息［4］。然而，腎穿刺活檢是有創(chuàng)性檢查手段，而且短期內(nèi)重復操作性差，不適用于短期連續(xù)監(jiān)測病情。與之相比，生物標志物易采集、微創(chuàng)或無創(chuàng)，短期可連續(xù)頻繁監(jiān)測，故探索更多的生物標志物具有重要的臨床價值。與血液生物標志物相比，尿液生物標志物具有無侵入性、易獲得的優(yōu)勢，且直接來自處于炎癥的腎臟組織［7］。足細胞、近端小管和集合管等細胞，幾乎所有的腎細胞類型都可以在尿液中識別出來［8］。因此，尿液生物標志物有重要的臨床研究價值。

尿液生物標志物可通過非侵入性方法獲得，相較于有創(chuàng)性的腎穿刺活檢，更有助于提高LN的早期診斷、早期治療效率，還有助經(jīng)治LN患者的定期隨訪檢查，以監(jiān)測疾病活動度、評估治療效果、預防復發(fā)、減緩腎功能惡化。LN后期死亡與疾病的進展和治療的不良反應有關［9］，制定個性化的治療策略、及時監(jiān)測治療反應是必要的。本文就LN的尿液生物標志物進行論述，旨在為使用尿液生物標志物評估LN疾病預后提供參考。

1 活化的白細胞黏附分子

活化的白細胞黏附分子（activated-leukocyte cell adhesion molecule， ALCAM）在活化的白細胞、成纖維細胞和神經(jīng)細胞上表達，它是T細胞分化抗原CD6的配體，ALCAM-CD6相互作用可在T細胞和B細胞與活化白細胞的結(jié)合中起作用，尤以T細胞在LN的發(fā)病機制中起重要作用［10］。Chalmers等［10］的研究通過使用抗體阻斷CD6，在SLE和急性腎小球腎炎的小鼠模型中驗證了CD6/ALCAM信號通路在LN和SLE中發(fā)病機制的作用，這項研究為尿液ALCAM（urinary ALCAM， uALCAM）用作LN生物標志物和治療靶點提供了支持。

關于uALCAM與傳統(tǒng)臨床指標的相關性，Soliman等［11］的研究發(fā)現(xiàn)活動性兒童LN患者的uALCAM濃度明顯高于活動性但無腎臟受累的SLE、非活動性SLE和健康對照組；uALCAM與SLE疾病活動度評分（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）及腎臟SLE疾病活動度評分（renal systemic lupus erythematosus disease activity index，rSLEDAI）相關性較好，而且uALCAM在識別患者并發(fā)SLE患者疾病活動性方面優(yōu)于常規(guī)實驗室指標，如抗雙鏈DNA、補體C3（complement 3，C3）和C4，其受試者操作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.75；uALCAM評估LN的rSLEDAI的臨床意義超過了蛋白尿的傳統(tǒng)生物標志物（AUC為0.83）。Amer等［12］研究發(fā)現(xiàn)，活動性LN患者uALCAM水平顯著高于非活動性LN患者、活動性和非活動性無LN的SLE以及對照組；uALCAM水平在增生性LN（Ⅲ、Ⅳ和Ⅳ/V型）中高于非增生性LN（Ⅱ和V型）（P lt; 0.001）；uALCAM與SLEDAI、rSLEDAI呈高度正相關，與C3、C4呈負相關。國內(nèi)Ding等［13］的研究亦發(fā)現(xiàn)，與無腎臟受累的活動性SLE患者、非活動性LN患者、非活動性SLE患者和健康對照組相比，活動性LN患者uALCAM水平顯著升高；uALCAM與SLEDAI（r = 0.487，P lt;

0.001）、rSLEDAI（r = 0.552，P lt; 0.001）和SLE國

際臨床協(xié)助組腎活動評分（specification language for implementing cache coherence renal activity score，SLICC RAS）（r = 0.584，P lt; 0.001）均呈正相關，且uALCAM與24 h尿蛋白也呈正相關，提示uALCAM可能是評價LN腎損害的指標之一；此外，uALCAM水平在Ⅲ型和Ⅳ型（增生性）LN中高于V型（膜性）LN（AUC為0.81，P lt; 0.001），優(yōu)于傳統(tǒng)的生物標志物［抗雙鏈DNA抗體（AUC為0.58）、C3（AUC為0.77）、C4（AUC為0.58）和24 h尿蛋白（AUC為0.59）］；在腎組織病理學上，uALCAM水平與活動性指數(shù)呈正相關（r = 0.405，P lt; 0.001），卻與慢性指數(shù)無關（r = 0.079，P = 0.448）。Parodis等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，與無LN病史的患者相比，有LN病史的SLE患者uALCAM與肌酐的比值較高。

目前已有關于uALCAM在不同種族LN的臨床意義的研究報道。Chalmers等［10］的研究檢測了1 038例LN患者uALCAM及腎細胞中CD6和ALCAM的表達水平，研究群體包含非洲裔美國人、白人、亞洲人和西班牙裔，結(jié)果顯示uALCAM在不同種族人群中均可以作為區(qū)分SLE患者活動性LN的生物標志物。Stanley等［15］的研究亦發(fā)現(xiàn)，尿液ALCAM與非裔美國人、亞洲人SLE疾病活動度相關，并且在識別活動性LN方面優(yōu)于傳統(tǒng)指標，具有更高的靈敏度和特異度。

前述研究提示，uALCAM是一種有前景的、可用于監(jiān)測病情、評估療效以及預測LN病情變化的生物標志物。其優(yōu)勢在于有研究支持其可應用于不同種族人群，uALCAM甚至可能作為腎臟組織病理學的替代標志物，但其與具體的腎臟病理分型的相關性有待進一步研究。關于支持uALCAM作為生物標志物潛力的橫斷面研究較多，但目前尚缺乏縱向研究。

2 血紅蛋白清道夫受體

血紅蛋白清道夫受體CD163是巨噬細胞特異性蛋白，炎癥反應發(fā)生時，CD163在腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）切割酶作用后脫落成為可在血清中檢測到的可溶性CD163（soluble CD163，sCD163），sCD163可溶于尿液中，而且表達CD163（M2）的活化M2巨噬細胞是LN患者腎臟組織中最豐富的巨噬細胞亞型［16］。來自日本的一項研究顯示，尿液sCD163水平與腎小球的巨噬細胞數(shù)量存在相關性［17］，表明尿sCD163可以作為LN患者腎臟炎癥的生物標志物。

國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)，LN患者血清sCD163水平與血清肌酐、血尿素氮、腎臟病理分級的活動性指數(shù)評分及慢性指數(shù)評分均呈正相關，與腎小球濾過率呈負相關，sCD163高水平組患者的腎臟存活率低于sCD163正常水平組，以上結(jié)果表明，血清sCD163水平與LN病情嚴重程度相關，高水平血清sCD163還是LN患者腎臟預后不良的重要指標。sCD163可溶于尿液中，可見尿sCD163作為LN患者腎臟預后不良的生物標志物具有巨大潛力［18］。Inthavong等［19］的研究發(fā)現(xiàn)兒童SLE尿sCD163與SLEDAI、rSLEDAI、尿蛋白與肌酐的比值（urine protein to creatinine ratio，uPCR）均呈正相關，相關系數(shù)為0.67～0.72，尿sCD163水平與組織間質(zhì)炎癥和纖維化相關（rs=0.77，P lt; 0.05）。Gupta等［16］的研究發(fā)現(xiàn)活動期LN患者尿sCD163水平升高，且與腎臟SLEDAI呈中度相關性（r = 0.47，P lt; 0.001）。Zhang等［20］的研究受試者涵蓋了非裔美國人、白種人和亞洲人不同種族人群，該研究結(jié)果顯示，與活動性無腎臟受累的SLE患者、非活動性SLE患者和健康對照者相比，活動性LN患者的尿液sCD163升高（均P lt; 0.001）；在腎臟病理方面，與非增生型LN患者相比，增生型LN患者的尿液sCD163升高（P lt; 0.001）。尿液sCD163與SLEDAI、rSLEDAI、腎病理活動性指數(shù)（activity index，AI）、纖維蛋白樣壞死、細胞新月形、腎臟組織間質(zhì)炎癥均密切相關。

在評估LN的療效方面，已有研究表明尿sCD163具有很大的潛在的臨床意義。Gupta等［16］的隨訪研究結(jié)果顯示，活動性LN患者在接受治療3個月（22.07 pg/mg）、6個月（12.7 pg/mg）、9個月（11.09 pg/mg）和12個月（7.2 pg/mg）時尿sCD163質(zhì)量分數(shù)下降（P lt; 0.001）。Weeding等［21］研究亦發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療完全緩解組LN患者的尿液CD163水平（中位數(shù)1.8 pg/mgcr）較無緩解組（中位數(shù)8.2 pg/mgcr）下降（P lt; 0.001）。這揭示了尿sCD163水平有助于監(jiān)測LN患者的治療效應。Mejia-Vilet等［17］的研究發(fā)現(xiàn)尿sCD163在活動期LN患者的水平高于無腎臟受累的SLE患者及其他腎小球疾病患者；LN患者的尿sCD163的水平與疾病嚴重程度呈正相關，尿CD163在LN患者發(fā)病前12個月中的前6個月逐漸升高，這表明尿sCD163可能是預測LN發(fā)病的潛在標志物。

目前關于尿sCD163在LN的臨床意義，不少是前瞻性研究，研究人群涵蓋多種族，結(jié)果顯示尿sCD163的水平與LN的SLEDAI、rSLEDAI密切相關，且可用于評估療效?？梢?，尿sCD163是LN病情的評估及預后的潛在生物標志物，但尿sCD163與LN病理類型的相關性的研究，目前國內(nèi)外報道尚少，這可能是未來研究的方向。

3 補體3d

補體激活是LN的核心發(fā)病機制之一［22］。腎小球內(nèi)免疫復合物可以激活補體，補體可引起腎損傷［6］。Wang等［23］的研究發(fā)現(xiàn)伴有間質(zhì)纖維化和管狀萎縮（interstitial fibrosis tubular atrophy，IFTA）的中/重度LN患者的尿補體C3水平高于無/輕度IFTA患者。C3d是C3降解的穩(wěn)定產(chǎn)物，其可經(jīng)腎小球濾過進入尿液［22］。鄧敏等［24］研究發(fā)現(xiàn)，LN患者C3d沿真皮表皮交界處沉積的陽性率為85.2%，提示尿液中的C3d作為反映腎臟的炎癥生物標志物有一定的潛力。Ganguly等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，LN患者的尿C3d與肌酐的比值與SLEDAI-2000評分、rSLEDAI、uPCR呈負相關；經(jīng)誘導治療3個月后，尿C3d與肌酐的比值中位數(shù)由388.20 ng/mg降至62.69 ng/mg，差異有統(tǒng)計學意義（P lt; 0.01）；而且在誘導治療的第3個月時尿C3d水平出現(xiàn)下降的患者，在第6個月時病情完全緩解或部分緩解，而第3個月時尿C3d水平無改變者則病情無變化，可見尿C3d對LN具有潛在的療效評估價值。

目前已有研究者發(fā)現(xiàn)，尿C3d水平具有監(jiān)測LN疾病活動、評價療效的臨床價值，可能是預測LN病情變化的潛在生物標志物。尿液C3d水平作為LN生物標志物的靈敏度及特異度，與傳統(tǒng)臨床指標相比孰高孰低亦有待進一步深入驗證。關于尿液C3d在LN不同病理類型及治療方式下、在不同種族人群中應用作為生物標志物的潛力也是未來研究的方向。

4 血管細胞黏附分子1

血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）已被證實在LN小鼠模型的腎小球系膜和內(nèi)皮中高度表達［25］。白細胞通過黏附血管內(nèi)皮細胞上的分子，并沿著內(nèi)皮細胞表面滾動，進而外滲到鄰近組織，在炎癥反應中發(fā)揮重要作用。VCAM-1是外周最豐富的細胞黏附分子，存在腎小球壁上皮細胞，而且可以分泌到尿液中。VCAM-1已被觀察到在LN的近端腎小管上皮細胞中表達［14， 26］。Soliman等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，與其他生物標志物如血清胱抑素C、血紅素結(jié)合蛋白、腎損傷分子、人體重組型PF-4（recombinant platelet factor 4，PF-4）及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1相比較，尿VCAM-1與SLEDAI和rSLEDAI相關性更好；尿VCAM-1在識別患者并發(fā)SLE疾病活動性方面（AUC為0.81，P = 0.009）優(yōu)于常規(guī)實驗室指標（抗雙鏈DAN抗體、補體C3和C4，AUC分別為0.75、0.81和0.81），而尿VCAM-1是患者腎臟疾病活動性的最佳鑒別指標；兒童SLE超過了包括蛋白尿在內(nèi)的傳統(tǒng)生物標志物（AUC=0.88）。Soliman等［26］的研究顯示，與傳統(tǒng)的腎臟疾病指標如抗雙鏈DNA抗體、補體C3和C4水平、uPCR、血清肌酐水平和eGFR相比，尿VCAM-1在預測腎活檢活動指數(shù)評分≥7分、長期預后差時與傳統(tǒng)的腎臟疾病指標相比更敏感，AUC為0.98，傳統(tǒng)的指標包括抗dsDNA、補體C3和C4水平、uPCR、血清肌酐水平和eGFR，其中尿VCAM-1與纖維新月型相關性最高，尿VCAM-1可預測并發(fā)LN腎活檢的特定組織學變化，這意味著尿VCAM-1在無創(chuàng)預測LN患者的腎臟病理活動中有著巨大潛力。Khamchun 等［27］的研究發(fā)現(xiàn)SLE患者尿液樣本中VCAM1水平與uPCR呈正相關（r = 0.738，P =

0.038），尿VCAM-1水平與腎功能不全的嚴重程度呈顯著相關。尿VCAM-1可能是SLE患者腎炎嚴重程度可靠預后的新型尿液生物標志物。

Fasano等［28］的研究對61例患者進行為期8個月的隨訪中，8例患者出現(xiàn)腎炎復發(fā)，尿VCAM-1水平在隨后腎炎復發(fā)的患者中升高。Parodis等［14］通過10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)尿液VCAM-1具有區(qū)分估算腎小球濾過率（epidermal growth factor receptor，eGFR）惡化患者和未惡化患者的能力（P = 0.004）；尿VCAM-1/肌酐值亦可作為10年隨訪期間eGFR惡化的預測指標，靈敏度為90.9%，特異度為75.9%；傳統(tǒng)臨床標志物，如抗雙鏈DNA抗體和抗c1q抗體，卻無法預測eGFR惡化。Costa-Reis等［29］的通過研究涵蓋多種族，包含非裔美國人、高加索人、西班牙人、亞洲人和其他多種族，其發(fā)現(xiàn)尿VCAM-1的水平在新發(fā)蛋白尿前的時間點升高，升高的VCAM-1可預測即將發(fā)生的蛋白尿。Stanley等［15］的研究針對標志物在不同人種中的應用進行了研究，結(jié)果顯示尿VCAM-1與非裔美國人、白種人、亞洲人SLE疾病活動度相關。前述研究提示，尿VCAM-1有支持應用多種族的研究，其縱向研究跨度時間遠比其他生物標志物長，尿VCAM-1在無創(chuàng)預測LN患者出現(xiàn)蛋白尿、腎小球濾過率有著巨大的潛力，但與LN病理具體類型有待進一步研究。

5 中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)鈣蛋白

中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)鈣蛋白（neutrophil

gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是脂質(zhì)鈣蛋白超家族的一員，在急性和慢性腎損傷中均有升高［25］。在LN中呈現(xiàn)高度表達，其可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞和腎小管細胞的凋亡起到對腎臟的保護

作用［30］。

Choi［25］通過研究SLE小鼠模型發(fā)現(xiàn)尿NGAL水平與一些臨床指標如尿蛋白質(zhì)量濃度、uPCR、血尿素氮和總膽固醇水平呈正相關。LN治療的目標是減少尿蛋白［31］。基于先前的研究結(jié)果，尿液中NGAL水平可被用于監(jiān)測LN療效，進而評估預后。Mirioglu等［32］研究發(fā)現(xiàn)處于活動期SLE患者尿液NGAL質(zhì)量濃度高于非活動期SLE患者。Ibrahim 等［33］的研究采用ROC曲線分析表明，尿NGAL質(zhì)量濃度為59 ng/mL時，診斷活動性腎炎的靈敏度為95%，特異度為100%，AUC為0.996，可見尿NGAL是良好的生物標志物。Ibrahim等［33］的研究亦顯示，尿液NGAL治療后的水平較治療前下降。Gao等［34］通過meta分析發(fā)現(xiàn)尿NGAL可用于預測腎炎復發(fā)，靈敏度為80%，特異度為67%，AUC值為0.74，診斷增生性LN的靈敏度為87%，特異度為69%。Liu等［35］的研究發(fā)現(xiàn)尿液NGAL可以預測活動期LN患者經(jīng)過6個月的誘導治療后有無緩解。

前述研究提示，尿NGAL與尿蛋白定量及血清肌酐等監(jiān)測LN病情的傳統(tǒng)臨床指標具有相關性，揭示其是LN的疾病活動度及療效評估、預測復發(fā)的潛在生物標志物，尿NGAL對LN具體的不同病理類型的相關性有待進一步研究。

6 腫瘤壞死因子相關弱凋亡誘導因子

腫瘤壞死因子相關弱凋亡誘導因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）是一種蛋白水解裂解膜糖蛋白和TNF超家族成員，多種組織均可分泌TWEAK，它還是FN14受體的配體。通過中和抗體靶向TWEAK或其他方法抑制TWEAK/FN14信號，可以減緩LN鼠模型的腎損害，這證實了TWEAK/FN14信號通路參與炎癥反應［36］。Elsaid等［37］的研究發(fā)現(xiàn)SLE患者的尿液TWEAK水平與傳統(tǒng)的臨床指標蛋白尿、抗雙鏈DNA抗體、SLEDAI、r-SLEDAI呈正相關，與補體C3、C4呈負相關，尿液TWEAK鑒別SLE活動性和LN活動性的靈敏度分別為80.43%和100%，特異度分別為50%和100%。Ma等［36］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TWEAK診斷活動性LN的靈敏度為69%，特異度為77%?？梢娔蛞篢WEAK是鑒別活動性LN的一種高靈敏度和高特異度的生物標志物。Mirioglu等［32］的研究發(fā)現(xiàn)，活動性SLE組的尿液中TWEAK水平高于非活動性SLE組。Dong等［38］的研究發(fā)現(xiàn)，尿液TWEAK與rSLEDAI存在較強的相關性，也與LN腎臟病理活動性指數(shù)評分顯著相關，然而與腎臟病理慢性指數(shù)評分之間的相關性不明顯，這表明尿液TWEAK與急性腎損傷的相關性更強，而且腎臟病理活動性指數(shù)評分gt;7分被視為LN預后不良的危險因素，其對區(qū)分預后不良的LN患者的靈敏度優(yōu)于傳統(tǒng)臨床指標如血清肌酐、血尿素氮、血胱抑素C，特異度優(yōu)于血清肌酐及尿素氮。以上研究結(jié)果表明，尿液TWEAK可作為評估急性腎損害及其預后的潛在預測因子。

Costa-Reis等［29］的研究中，將新發(fā)蛋白尿定義為患者首次就診時發(fā)現(xiàn)蛋白尿且既往的時間點至少有1個時間點沒有蛋白尿，但隨訪時發(fā)現(xiàn)蛋白尿，研究涵蓋了非裔美國人、高加索人、西班牙人、亞洲人。結(jié)果顯示，兒童尿液TWEAK水平與血清肌酐升高、新發(fā)蛋白尿有關，表明TWEAK是適合監(jiān)測多種族LN患者病情變化的生物標志物。Moloi等［39］的研究發(fā)現(xiàn)，尿液TWEAK水平在活動性LN患者中升高，經(jīng)誘導治療結(jié)束后病情處于緩解狀態(tài)時顯著下降，可見尿液TWEAK與LN患者對治療的反應存在相關性，但尿液TWEAK與腎臟組織學特征之間無關聯(lián)。前述研究提示，生物標志物作為LN尿液生物標志物有一定的潛力，相比其他生物標志物，尿液TWEAK在預測LN預后不良的靈敏度優(yōu)于傳統(tǒng)臨床指標，但尿TWEAK對LN腎臟組織學特征的研究有待進一步研究。

7 單核細胞趨化蛋白-1

單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1），屬于廣泛的趨化因子家族，它可誘導淋巴細胞和自然殺傷細胞的歸巢、遷移、活化、分化和發(fā)育，是先天免疫過程和組織炎癥的重要介質(zhì)，當腎臟組織受到刺激或重大損傷時，MCP-1的水平會升高［40］。腎小管上皮細胞產(chǎn)生MCP-1，MCP-1可致細胞因子和黏附分子表達增加，進一步激活腎小管上皮細胞，促進其炎癥反應［41］。Dong等［38］發(fā)現(xiàn)尿液MCP-1與患者rSLEDAI、24 h尿蛋白、抗雙鏈DNA抗體均相關，uMCP-1與LN損傷呈正相關，uMCP-1和尿液TWEAK（urine TWEAK，uTWEAK）的聯(lián)合應用可能作為LN蛋白尿的潛在預測因子。Pérez-Arias等［42］的研究發(fā)現(xiàn)，活動性LN組尿液MCP-1水平高于慢性LN組，尿MCP-1水平與細胞新月形、毛細血管內(nèi)細胞增多、間質(zhì)炎癥、腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和小管萎縮的組織學表現(xiàn)相關。無反應組的尿液MCP-1平均估計值高于完全緩解組，完全/部分緩解組的尿液MCP-1平均估計值在第3個月時下降，而對治療無反應組的尿液MCP-1仍然升高。作為一種尿液生物標志物，MCP-1水平已被證明在LN預后的潛力。其不僅能預測疾病的發(fā)生、進展、預后，而且與腎病的嚴重程度和分期密切相關。尿液MCP-1作為其他人種的生物標志物的研究領域目前空白，未來需要更多大樣本量的橫斷面、縱向隊列的研究以驗證其在LN預后評估中的作用。

8 結(jié)語與展望

LN是影響SLE預后的并發(fā)癥之一，其診斷及治療對SLE的預后至關重要。目前臨床上用于診斷LN的腎穿刺活檢術具有侵入性，且短期內(nèi)不可連續(xù)監(jiān)測，這對臨床治療方案的制定及調(diào)整存在局限性。血液生物標志物如血肌酐、抗雙鏈DNA抗體、補體C3和C4等較易獲取，可短期內(nèi)連續(xù)監(jiān)測，但仍有一定的創(chuàng)傷性；尿液生物標志物具有無創(chuàng)性、易獲取的優(yōu)勢，已成為研究熱點。多種尿液生物標志物均被證實與LN疾病活動性存在相關性，但尿C3d、尿NGAL、尿TWEAK與腎臟組織病理特征的相關性有待進一步研究。相比其他尿液生物標志物，尿ALCAM與LN療效監(jiān)測及病情變化的預測，尤其前瞻性的研究目前仍比較缺乏。納入研究既存在經(jīng)活檢證實的LN患者，也存在只調(diào)查血清學生物標志物、尿液生物標志物的LN患者，這會對研究結(jié)果造成一定的影響，但LN的金標準目前仍是腎穿刺活檢，擴大經(jīng)活檢證實的LN樣本容量研究是未來研究的方向。盡管兒童SLE長期腎臟預后有相當大的改善，但LN在兒童和青少年中仍然有較高的發(fā)病率和病死率。除此之外，目前的研究大多缺乏兒科的具體數(shù)據(jù)，以致臨床醫(yī)師完全依賴于成人治療方案。尿液sCD163和尿液VCAM-1相比其他生物標志物率先有兒童SLE橫斷面的研究，但目前各生物標志物有關兒童SLE橫斷面及前瞻性的研究比較缺乏，有關尿液生物標志物應用于兒童LN還需要進行研究驗證。尿液ALCAM、尿液CD163、尿液TWEAK、尿液VCAM-1已有支持多種族應用的研究，但尿液生物標志物有關多種族應用的研究數(shù)量仍較少，多中心多種族的研究亦是未來研究的方向。這些生物標志物的臨床應用仍需進一步的大規(guī)模臨床研究來驗證其有效性和可靠性。目前尚無公認的尿液生物標志物應用于臨床，而且當前大多數(shù)有關尿液生物標志物的研究方法局限于橫斷面研究。因此，擴大研究規(guī)模、展開更多的縱向隨訪研究、跨越不同年齡段、跨越不同國家種族是未來研究的方向。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責任編輯：林燕薇）