【摘要】 1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）的發(fā)病率在全球呈上升趨勢，環(huán)境因素在T1DM的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。已有研究表明，腸道菌群紊亂可能通過改變腸道通透性、改變菌群代謝產(chǎn)物豐度及調(diào)節(jié)免疫等機制引起T1DM。胰島素仍然是目前主要的治療手段，以腸道菌群為靶點干預(yù)T1DM成為當下的研究熱點。文章綜述了腸道菌群與T1DM的關(guān)系，討論了益生菌對T1DM的防治作用及其機制，旨在為T1DM的防治研究拓寬思路。

【關(guān)鍵詞】 1型糖尿??；腸道菌群；益生菌；預(yù)防；治療

Research on the prevention and treatment of type 1 diabetes based on the mechanism of gut microbiota

LI Ying， XU Ping， XUE Meng， LIANG Zhen ， WANG Jiasen

（The Second Clinical Medical College， Jinan University， Shenzhen 518020， China）

Corresponding author： LIANG Zhen， E-mail： liang.zhen@szhospital.com

【Abstract】 The incidence of type 1 diabetes mellitus （T1DM） is increasing globally， with environmental factors playing a significant role in its onset and progression. Studies have shown that gut microbiota dysbiosis may lead to T1DM through mechanisms such as altering intestinal permeability， modifying the abundance of microbial metabolites， and regulating immune responses. While insulin remains the primary therapeutic means， targeting the gut microbiota has emerged as a promising research focus for T1DM intervention. This article reviews the relationship between gut microbiota and T1DM， discusses the preventive and therapeutic effects of probiotics on T1DM and their underlying mechanisms， aiming to provide new insights for T1DM prevention and treatment research.

【Key words】 Type 1 diabetes mellitus； Gut microbiota； Probiotics； Prevention； Treatment

隨著環(huán)境的變化及人們生活方式的改變，1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）的發(fā)病率在全球呈上升趨勢。據(jù)2022年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，全球有超過120萬兒童和青少年患T1DM，其中半數(shù)以上患兒年齡低于15歲［1］。中國T1DM的發(fā)病率從2007年的2.72%增加至2017年的3.60%，且預(yù)測在2022至2031年，T1DM新病例將繼續(xù)增加1.57倍［2］。環(huán)境因素在T1DM的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色。近年研究顯示，腸道菌群作為一個重要的環(huán)境因素參與T1DM的病程。出生喂養(yǎng)方式、抗生素使用、加工食品攝入、地理及衛(wèi)生條件等因素均可能通過改變腸道菌群穩(wěn)態(tài)參與T1DM的發(fā)生和發(fā)展，其機制與腸道菌群紊亂改變了腸道通透性、腸道菌群及其產(chǎn)物相互作用、調(diào)節(jié)先天性免疫與適應(yīng)性免疫等相關(guān)［3］。以腸道菌群為靶點治療T1DM成為當下的研究熱點。已有大量基礎(chǔ)研究顯示益生菌治療可以預(yù)防T1DM的發(fā)生、延緩甚至逆轉(zhuǎn)T1DM的進展，近年來臨床干預(yù)研究的證據(jù)也在逐步積累，有望為T1DM治療提供新思路。

1 腸道菌群的構(gòu)成與功能

腸道菌群是腸道微生物群落的總稱，其中細菌占比超過99%，歸為4個菌門，分別是厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門。厚壁菌門和擬桿菌門是人類腸道菌群的優(yōu)勢菌門，約占90%，厚壁菌門為革蘭陽性菌，數(shù)量最多，約占80%，主要分布在黏液層，包括乳桿菌屬、支原體、芽孢桿菌屬、梭菌屬等200多種菌屬；擬桿菌門占15%～30%，為革蘭陰性菌，主要分布在腸腔內(nèi)［4-5］。放線菌門在母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道中占主導(dǎo)地位，其中雙歧桿菌數(shù)量最多，被認為是益生菌［6］。變形菌門具有高度的異質(zhì)性，能呈現(xiàn)出不同形狀，常見于人類病原體，如布魯菌、立克次菌、埃希菌、志賀菌、沙門菌、幽門螺桿菌等［7］。乳酸桿菌、雙歧桿菌和丁酸梭菌等為常見的腸道益生菌，其數(shù)量增加可降低T1DM發(fā)病率［8-9］。

腸道菌群參與人體多種重要的生理功能，包括食物的消化吸收，提供營養(yǎng)物質(zhì)，分解發(fā)酵食物產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），調(diào)節(jié)腸上皮細胞生長、分化及炎癥反應(yīng)和調(diào)控黏膜免疫等［10］。生理狀態(tài)下，共生菌和病原菌相互制衡，與免疫系統(tǒng)相互作用來維持腸道穩(wěn)態(tài)［11］。當腸道菌群的構(gòu)成和功能發(fā)生了改變，則可能影響腸道免疫功能，誘發(fā)自身免疫性疾病，如T1DM、炎癥性腸病等。

2 T1DM中腸道菌群構(gòu)成和功能的變化

近年研究顯示，T1DM動物模型及患者的腸道菌群構(gòu)成及功能均發(fā)生改變。動物模型研究方面，Roesch等［12］分別收集生物育種的糖尿病易發(fā)（bio-breeding diabetes-prone，BBDP）大鼠和糖尿病抵抗（bio-breeding diabetes-resistant，BBDR）大鼠的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)BBDR糞便樣品中乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐度較高，而BBDP糞便中乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐度下降，存在較高豐度的擬桿菌屬、真桿菌及瘤胃球菌屬。Lai等［13］從BBDR和BBDP大鼠的糞便樣本中分離出乳酸菌種群并進一步分析，證實具有肉桂酰酯酶活性的乳酸菌菌株——約氏乳桿菌N6.2和羅氏乳桿菌的豐度與T1DM發(fā)病率呈負相關(guān)。SCFA是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物，包括丁酸酯、乙酸酯、丙酸酯等，對維持腸道屏障功能和免疫功能具有重要作用［14］。Ma等［15］發(fā)現(xiàn)T1DM大鼠腸道菌群中，與感染和炎癥相關(guān)的致病菌，如瘤胃球菌科、志賀菌、腸球菌、鏈球菌等豐度上調(diào)，而產(chǎn)生SCFA的細菌豐度降低。Hu等［16］等對8周齡非肥胖糖尿?。╪on-obese diabetic，NOD）小鼠的腸道菌群進行分析，發(fā)現(xiàn)NOD小鼠腸道菌群α多樣性下降，革蘭陽性菌與革蘭陰性菌比值增加，擬桿菌門和丹毒絲菌科的相對豐度減少，并且這些指標變化可以作為預(yù)測T1DM發(fā)生的標志。與動物研究結(jié)果類似，Huang等［17］發(fā)現(xiàn)T1DM患者腸道菌群中擬桿菌門與厚壁菌門比值明顯增加。Leiva-Gea等［18］比較了T1DM兒童和健康對照兒童的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)T1DM兒童腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性較低，擬桿菌屬、芽孢菌屬、瘤胃球菌屬、腸桿菌屬、鏈球菌屬的相對豐度顯著高于健康兒童，而維持腸道完整性所必需的乳酸菌、丁酸菌和黏液降解菌的數(shù)量明顯低于健康兒童，厚壁菌屬、雙歧桿菌屬、糞桿菌屬等的相對豐度也較低。

除了細菌類別與豐度發(fā)生改變，T1DM患者的腸道菌群在功能上也存在差異。Leiva-Gea等［18］對T1DM兒童及健康對照兒童腸道細菌16S rRNA基因V2～V3區(qū)域的條形碼引物進行分析，發(fā)現(xiàn)T1DM兒童腸道細菌基因中與碳水化合物和能量代謝等代謝途徑相關(guān)的基因豐度減少；與脂質(zhì)和氨基酸代謝、三磷酸腺苷結(jié)合盒式（ATP binding cassette，ABC）蛋白轉(zhuǎn)運、脂多糖生物合成、花生四烯酸代謝、抗原加工與遞呈、炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)的趨化因子信號通路相關(guān)的基因增加，而某種途徑相關(guān)基因的豐度增加，表明微生物群在該途徑的代謝能力增強。Yuan等［19］通過分析T1DM小鼠腸道菌群發(fā)現(xiàn)，T1DM小鼠腸道菌群的特點是丁酸鹽生成、碳水化合物代謝和膽汁酸代謝減少，脂多糖生物合成增加，揭示了T1DM小鼠存在腸道菌群功能紊亂。楊洪生等［20］發(fā)現(xiàn)，T1DM小鼠帕內(nèi)特細胞分泌的溶菌酶不足，導(dǎo)致腸道防御能力下降。

3 腸道菌群參與T1DM發(fā)生和發(fā)展的機制

腸道菌群參與T1DM的機制復(fù)雜，目前尚不完全明確。越來越多的研究表明，腸道微生態(tài)失調(diào)通過改變腸道通透性、免疫系統(tǒng)、腸道菌群代謝產(chǎn)物來促進T1DM的發(fā)生和發(fā)展。

3.1 破壞腸黏膜屏障，增加腸道通透性

腸黏膜屏障將腸腔內(nèi)抗原與身體內(nèi)部隔離，當腸黏膜屏障被破壞時，腸道通透性升高，腸道毒素、抗原、感染因子等從胃腸腔轉(zhuǎn)移到腸黏膜，促進炎癥反應(yīng)，最終誘發(fā)或加重T1DM［21-22］。Harbison等［23］研究發(fā)現(xiàn)，T1DM患兒的腸道菌群失調(diào)，產(chǎn)生SCFA的抗炎普雷沃菌和丁酸梭菌屬的數(shù)量較少，損害腸道上皮屏障功能，增加腸道通透性，從而導(dǎo)致T1DM的發(fā)生。Maffeis等［24］對意大利健康兒童和T1DM風(fēng)險兒童進行了病例對照研究，發(fā)現(xiàn)T1DM風(fēng)險兒童乳果糖尿排泄量、尿液中乳果糖及甘露醇比例高于健康兒童，表明有T1DM風(fēng)險兒童腸道通透性較健康兒童增加，并發(fā)現(xiàn)戴阿利斯特菌、血雙歧桿菌和長雙歧桿菌存在于大部分T1DM風(fēng)險兒童中，而在健康兒童中含量較少，而這3種微生物的相對豐度與兒童腸道通透性明顯相關(guān)。

3.2 調(diào)節(jié)固有免疫與適應(yīng)性免疫

腸道菌群主要通過toll樣受體（toll like receptors，TLR）調(diào)節(jié)固有免疫。腸道菌群具有多種病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），如脂多糖、核酸、肽聚糖等。TLR是一種模式識別受體，通過識別PAMP誘導(dǎo)細胞因子的表達，在調(diào)控微生物引起的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［25-26］。髓樣分化初級應(yīng)答基因88（myeloid differentiation factor88，MyD88）依賴型信號傳導(dǎo)通路是TLR信號傳導(dǎo)的其中一條重要路徑，TLR通過激活該途徑介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞因子釋放。由干擾素-β TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）聯(lián)接的信號通路被稱為Myd88非依賴途徑。Luo等［27］發(fā)現(xiàn)，攜帶T1DM易感基因的NOD小鼠可自發(fā)發(fā)展為T1DM，而MyD88缺陷型NOD小鼠在常規(guī)條件下不會發(fā)展為T1DM。相反，無菌MyD88缺陷型NOD小鼠可發(fā)展為T1DM。當給予其特定的細菌環(huán)境時，小鼠發(fā)生T1DM的風(fēng)險降低，表明MyD88基因缺陷可阻止T1DM的發(fā)生，但這種保護作用需要腸道菌群來觸發(fā)。研究結(jié)果提示，調(diào)節(jié)腸道菌群能抑制TLR4-MyD88/TRIF通路，從而阻止T1DM的發(fā)生。

腸道菌群主要通過T細胞調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。大量研究表明，腸道菌群與輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）的平衡有關(guān)［28］。Treg的成熟對于免疫穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)耐受至關(guān)重要，叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box protein 3，F(xiàn)OXP3）是Treg發(fā)育成熟和發(fā)揮功能的必要因素，是Treg細胞成熟的標志，F(xiàn)OXP3+ Treg是預(yù)防糖尿病發(fā)生的保護因素。Ostadmohammad等［29］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)Treg的發(fā)育中起關(guān)鍵作用，SCFA中的丁酸鹽可誘導(dǎo)Treg增殖并上調(diào)FOXP3+，而乙酸鹽和丙酸鹽在Treg向腸道遷移中起重要作用，此外微生物群也可以直接激活效應(yīng)細胞、分泌細胞因子并促進Treg增殖。Fabbri等［30］研究發(fā)現(xiàn)，T1DM易感小鼠Th17數(shù)量增加，Treg數(shù)量減少。由此提示，腸道菌群能通過調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫來影響T1DM的發(fā)生和發(fā)展。

3.3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物相互作用

腸道菌群與其代謝產(chǎn)物之間通過相互作用來維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)定。腸道菌群能通過發(fā)酵碳水化合物影響宿主代謝，其代謝產(chǎn)物可直接對宿主產(chǎn)生影響，也可作為關(guān)鍵的介質(zhì)間接影響宿主［31］。研究表明，在T1DM中脂多糖生物合成增加，丁酸鹽產(chǎn)量減少，脂多糖和丁酸鹽分別對胰島結(jié)構(gòu)和功能具有破壞作用和保護作用［19］。脂多糖是革蘭陰性桿菌細胞壁的主要成分，也稱為內(nèi)毒素，能夠刺激炎癥因子的產(chǎn)生并損害胰島β細胞［32］，T1DM患者腸道通透性增加，脂多糖及脂肪酸透過腸道屏障進入宿主體內(nèi)，激活TLR4導(dǎo)致胰島炎癥反應(yīng)［33］。丁酸酯和乙酸酯是腸道中產(chǎn)生的主要SCFA，丁酸鹽激活了胰島素1和胰島素2基因的表達，對T1DM具有保護作用［19］，而產(chǎn)SCFA細菌豐度在T1DM患者中發(fā)生改變，NOD鼠SCFA降低，尤其是丁酸鹽的產(chǎn)生減少［34］。Mari?o等［35］發(fā)現(xiàn)，高乙酸鹽飲食的NOD小鼠脾臟和胰腺淋巴結(jié)的胰島自身抗原反應(yīng)性T細胞的數(shù)量減少，高丁酸鹽飲食的NOD小鼠Treg數(shù)量增加，抑制炎癥反應(yīng)的功能增強。因此，脂多糖及SCFA等細菌代謝產(chǎn)物的變化也可以說明腸道菌群參與了T1DM的發(fā)生。

正常情況下，共生菌和病原菌相互制衡，通過免疫系統(tǒng)維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)；當腸道菌群失調(diào)時，其細菌構(gòu)成和功能發(fā)生改變，免疫系統(tǒng)失調(diào)，誘發(fā)自身免疫性疾病。腸道菌群失調(diào)可能通過多種機制參與T1DM的發(fā)生和發(fā)展，如通過改變腸道通透性、調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫及與其代謝產(chǎn)物相互作用促進T1DM的發(fā)生和發(fā)展，因此以腸道菌群為切入點或許是防治T1DM的有效途徑。

4 以腸道菌群為靶點干預(yù)T1DM

以腸道菌群為靶點干預(yù)T1DM是目前的研究熱點，主要包括增加后代微生物接觸的母體治療、補充益生菌、將健康供體腸道微生物群移植給T1DM傾向的個體等方式。其中，補充益生菌通過多種機制發(fā)揮對T1DM的保護作用，尤其受到研究者的廣泛關(guān)注。

4.1 調(diào)節(jié)腸黏膜屏障

益生菌對腸黏膜屏障完整性具有調(diào)節(jié)作用，包括促進黏液產(chǎn)生、降低腸道通透性、改善腸道上皮完整性、調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂、抑制病原菌生長等。VSL#3是由8種產(chǎn)乳酸的菌株組成的復(fù)合益生菌制劑，富含乳桿菌、雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌。研究表明，經(jīng)VSL#3治療的NOD小鼠，腸黏膜中緊密連接蛋白1的表達增加，該蛋白在組織與腸道緊密連接中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［8］。Jia等［9］研究發(fā)現(xiàn)，每天給予3～45周齡的NOD小鼠補充益生菌丁酸梭菌CGMCC0313.1，可延遲T1DM的發(fā)生，這與其上調(diào)了厚壁菌門/擬桿菌門的比例，增加了梭狀芽孢桿菌亞群和產(chǎn)生丁酸鹽的細菌亞群有關(guān)。Hanninen等［36］研究發(fā)現(xiàn)嗜黏蛋白阿克曼菌可促進NOD小鼠結(jié)腸杯狀細胞產(chǎn)生黏液，使細菌與腸上皮分離，同時促進抗菌肽Reg3γ表達，抑制病原菌的生長，降低血清內(nèi)毒素水平。因此，補充益生菌有利于增加腸道益生菌群的比例、抑制病原菌的生長、加強腸黏膜保護屏障，從而延緩T1DM的發(fā)生和發(fā)展。

4.2 調(diào)節(jié)免疫

多項研究在不同動物模型中均顯示益生菌可以通過調(diào)節(jié)免疫來防治T1DM。有報道指出，VSL#3治療NOD小鼠可促進耐受性CD103+樹突狀細胞分化，減少腸黏膜和自身免疫部位Th1和Th17的增殖與分化，即在NOD小鼠的胰腺淋巴結(jié)內(nèi)調(diào)節(jié)腸道免疫，從而預(yù)防T1DM［8， 37］。補充益生菌丁酸梭菌CGMCC0313.1可使腸道啟動的Treg向胰腺遷移增加，重新平衡腸道、胰腺淋巴結(jié)和胰腺中Th1、Th2和Th17的水平［9］。Groot等［38］將結(jié)腸來源的微生物群糞便移植到新發(fā)T1DM患者的腸道中，在0、2、6、9、12個月時進行混合餐試驗（針對殘余β細胞功能）、腸道微生物群分析和免疫學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)糞便菌群移植有效延長殘余β細胞的功能。研究同時行菌群分析，鑒定出具有治療潛力的新型細菌菌株，包括糞腸球菌、十二指腸普雷沃菌和口腔鏈球菌。這些菌群通過其代謝產(chǎn)物抑制T細胞活性，從而保護患者的殘余胰島細胞。還有研究發(fā)現(xiàn)［36］，嗜黏蛋白阿克曼菌可降低NOD小鼠血清TLR2和TLR4的水平，促進胰島FOXP3+ Treg的表達，減少胰島中單核細胞的總體浸潤，抑制胰島自身免疫。因此，補充益生菌可降低TLR4水平、增加FOXP3+ Treg的表達，通過調(diào)節(jié)固有免疫及適應(yīng)性免疫來防治T1DM。

4.3 改善胰島炎癥狀態(tài)

補充益生菌還通過改善胰島炎癥狀態(tài)，延緩T1DM的發(fā)生及發(fā)展。Calcinaro等［37］發(fā)現(xiàn)，NOD小鼠口服VSL#3可誘導(dǎo)腸相關(guān)淋巴組織中產(chǎn)生IL-10的淋巴細胞增多，再循環(huán)到胰島，發(fā)揮抗炎細胞因子的作用，抑制抗原遞呈及炎性細胞因子的產(chǎn)生，減少胰島炎癥反應(yīng)和胰島β細胞破壞，降低胰島自身免疫。此外，VSL#3治療抑制了促炎細胞因子IL-1的表達，同時促進炎癥小體的前耐受成分的釋放，通過在腸道水平上影響炎癥小體來保護NOD小鼠［8］。Jia等［9］發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌CGMCC0313.1通過調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)胰腺Treg，改善腸道、胰腺淋巴結(jié)以及胰腺內(nèi)的促炎性免疫反應(yīng)狀態(tài)。T1DM模型小鼠服用腸系膜乳桿菌EH-1后，體內(nèi)丁酸產(chǎn)生增加，IL-6水平降低，胰島炎癥減輕，T1DM小鼠的血糖濃度下降［39］。Wang等［40］用含有唾液乳桿菌AP-32、約氏乳桿菌MH-68和動物雙歧桿菌亞種CP-9的混合益生菌聯(lián)合胰島素干預(yù)T1DM患者6個月，其血清中IL-8、IL-17、MIP-1β和TNF-α水平較單純使用胰島素干預(yù)的T1DM患者明顯降低，且抗炎細胞因子TGF-β1表達增加。嗜黏蛋白阿克曼菌也可促進NOD小鼠胰腺淋巴結(jié)中Treg相關(guān)細胞因子IL-10和TGF-β的表達，同時降低巨噬細胞的標志物Emr1的表達，增加抗炎巨噬細胞Ym1的表達，減少炎癥反應(yīng)［36］。另有臨床研究也顯示，予T1DM患者健康兄弟姐妹每日補充多菌株益生菌（其中包括雙歧桿菌、短芽孢桿菌、嗜酸乳桿菌、德爾布魯乳桿菌保加利亞亞種、植物乳桿菌等），6周后采集糞便標本進行分析，發(fā)現(xiàn)其丁酸水平升高，復(fù)合炎癥指數(shù)顯著降低，多種炎癥介質(zhì)被抑制以及IL-10被激活，減輕了這種家族性炎癥［41］。因此，補充益生菌在減輕胰島炎癥方面發(fā)揮了重要作用，更有利于預(yù)防T1DM的發(fā)生及延緩T1DM病程的進展。

5 結(jié)語與展望

盡管腸道菌群和T1DM之間相互作用的詳細機制尚不完全明確，但目前眾多研究已證實T1DM動物模型及患者體內(nèi)腸道菌群的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生了改變，同時，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物破壞了腸黏膜的屏障作用、改變了腸道的通透性、調(diào)節(jié)了固有免疫和適應(yīng)性免疫，使其發(fā)生T1DM的風(fēng)險升高，因此腸道菌群紊亂被視為參與T1DM疾病進程的一個重要環(huán)境因素。

目前，以腸道菌群為靶點預(yù)防及治療T1DM在動物研究中顯示出了初步成果，補充益生菌對T1DM的保護作用已在眾多動物研究中得到了證實，未來需更多的動物模型進一步驗證，以為開展更多的臨床研究奠定基礎(chǔ)。益生菌的種類繁多，在T1DM患者中的療效尚不明確，以腸道菌群為靶點防治T1DM的臨床研究仍不成熟，需要更多、更大規(guī)模的前瞻性研究證實不同類別益生菌對T1DM的干預(yù)效果。益生菌治療對T1DM患者的血糖波動、糖化血紅蛋白水平、C肽水平及血脂水平等影響的研究也較少，筆者研究團隊在近年發(fā)現(xiàn)，使用含有長雙歧桿菌、乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌的多物種益生菌補充劑干預(yù)T1DM患者12周，可以改善T1DM患者的空腹血糖、餐后血糖及血脂水平［42］。然而，益生菌對T1DM患者胰島功能及糖尿病自身抗體的影響及作用機制還有待進一步研究。以腸道菌群為靶點防治T1DM仍面臨著新的機遇及挑戰(zhàn)，補充益生菌及糞菌移植等方法有望成為預(yù)防和治療T1DM的新方案。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

［1］ SUN H， SAEEDI P， KARURANGA S， et al. IDF Diabetes Atlas： Global， regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2022， 183： 109119. DOI： 10.1016/j.diabres.2021.109119.

［2］ LIU C， YUAN Y C， GUO M N， et al. Incidence of type 1 diabetes may be underestimated in the Chinese population： evidence from 21.7 million people between 2007 and 2017［J］. Diabetes Care， 2021， 44（11）： 2503-2509. DOI： 10.2337/dc21-0342.

［3］ DEDRICK S， SUNDARESH B， HUANG Q， et al. The role of gut microbiota and environmental factors in type 1 diabetes pathogenesis［J］. Front Endocrinol， 2020， 11： 78. DOI： 10.3389/fendo.2020.00078.

［4］ GOODRICH J K， WATERS J L， POOLE A C， et al. Human genetics shape the gut microbiome［J］. Cell， 2014， 159（4）： 789-799. DOI： 10.1016/j.cell.2014.09.053.

［5］ QIN J， LI R， RAES J， et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing［J］. Nature， 2010， 464（7285）： 59-65. DOI： 10.1038/nature08821.

［6］ HIDALGO-CANTABRANA C， DELGADO S， RUIZ L， et al. Bifidobacteria and their health-promoting effects［J］. Microbiol Spectr， 2017， 5（3）. DOI： 10.1128/microbiolspec.BAD-0010-2016.

［7］ RIZZATTI G， LOPETUSO L R， GIBIINO G， et al. Proteobacteria： a common factor in human diseases［J］. Biomed Res Int， 2017， 2017： 9351507. DOI： 10.1155/2017/9351507.

［8］ DOLPADY J， SORINI C， DI PIETRO C， et al. Oral probiotic VSL#3 prevents autoimmune diabetes by modulating microbiota and promoting indoleamine 2， 3-dioxygenase-enriched tolerogenic intestinal environment［J］. J Diabetes Res， 2016， 2016： 7569431. DOI： 10.1155/2016/7569431.

［9］ JIA L， SHAN K， PAN L L， et al. Clostridium butyricum CGMCC0313.1 protects against autoimmune diabetes by modulating intestinal immune homeostasis and inducing pancreatic regulatory T cells［J］. Front Immunol， 2017， 8： 1345. DOI： 10.3389/fimmu.2017.01345.

［10］ ADAK A， KHAN M R. An insight into gut microbiota and its functionalities［J］. Cell Mol Life Sci， 2019， 76（3）： 473-493. DOI： 10.1007/s00018-018-2943-4.

［11］ PAGLIARI D， SAVIANO A， NEWTON E E， et al. Gut microbiota-immune system crosstalk and pancreatic disorders［J］.

Mediators Inflamm， 2018， 2018： 7946431. DOI： 10.1155/

2018/7946431.

［12］ ROESCH L F W， LORCA G L， CASELLA G， et al. Culture-independent identification of gut bacteria correlated with the onset of diabetes in a rat model［J］. ISME J， 2009， 3（5）： 536-548. DOI： 10.1038/ismej.2009.5.

［13］ LAI K K， LORCA G L， GONZALEZ C F. Biochemical properties of two cinnamoyl esterases purified from a Lactobacillus johnsonii strain isolated from stool samples of diabetes-resistant rats［J］. Appl Environ Microbiol， 2009， 75（15）： 5018-5024. DOI： 10.1128/AEM.02837-08.

［14］ MCBRIDE D A， DORN N C， YAO M， et al. Short-chain fatty acid-mediated epigenetic modulation of inflammatory T cells in vitro［J］. Drug Deliv Transl Res， 2023， 13（7）： 1912-1924. DOI： 10.1007/s13346-022-01284-6.

［15］ MA Q， LI Y， WANG J， et al. Investigation of gut microbiome changes in type 1 diabetic mellitus rats based on high-throughput sequencing［J］. Biomed Pharmacother， 2020， 124： 109873. DOI： 10.1016/j.biopha.2020.109873.

［16］ HU Y， PENG J， LI F， et al. Evaluation of different mucosal microbiota leads to gut microbiota-based prediction of type 1 diabetes in NOD mice［J］. Sci Rep， 2018， 8（1）： 15451. DOI： 10.1038/s41598-018-33571-z.

［17］ HUANG Y， LI S C， HU J， et al. Gut microbiota profiling in Han Chinese with type 1 diabetes［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2018， 141： 256-263. DOI： 10.1016/j.diabres.2018.04.032.

［18］ LEIVA-GEA I， SáNCHEZ-ALCOHOLADO L， MARTíN-TEJEDOR B， et al. Gut microbiota differs in composition and functionality between children with type 1 diabetes and MODY2 and healthy control subjects： a case-control study［J］. Diabetes Care， 2018， 41（11）： 2385-2395. DOI： 10.2337/dc18-0253.

［19］ YUAN X， WANG R， HAN B， et al. Functional and metabolic alterations of gut microbiota in children with new-onset type 1 diabetes［J］. Nat Commun， 2022， 13（1）： 6356. DOI： 10.1038/s41467-022-33656-4.

［20］ 楊洪生， 盧錫基， 于濤， 等. 1型糖尿病小鼠腸道潘氏細胞的殺菌功能改變［J］. 新醫(yī)學(xué)， 2016， 47（1）： 22-26. DOI： 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.01.005.

YANG H S， LU X J， YU T， et al. Changes in bactericidal function of intestinal Paneth cells in type 1 diabetic mice［J］. J New Med， 2016， 47（1）： 22-26. DOI： 10.3969/j.issn.0253-

9802.2016.01.005.

［21］ BIBBò S， DORE M P， PES G M， et al. Is there a role for gut microbiota in type 1 diabetes pathogenesis［J］. Ann Med， 2017， 49（1）： 11-22. DOI： 10.1080/07853890.2016.1222449.

［22］ MCGUCKIN M A， LINDéN S K， SUTTON P， et al. Mucin dynamics and enteric pathogens［J］. Nat Rev Microbiol， 2011， 9（4）： 265-278. DOI： 10.1038/nrmicro2538.

［23］ HARBISON J E， ROTH-SCHULZE A J， GILES L C， et al. Gut microbiome dysbiosis and increased intestinal permeability in children with islet autoimmunity and type 1 diabetes： a prospective cohort study［J］. Pediatr Diabetes， 2019， 20（5）： 574-583. DOI： 10.1111/pedi.12865.

［24］ MAFFEIS C， MARTINA A， CORRADI M， et al. Association between intestinal permeability and faecal microbiota composition in Italian children with beta cell autoimmunity at risk for type 1 diabetes［J］. Diabetes Metab Res Rev， 2016， 32（7）： 700-709. DOI： 10.1002/dmrr.2790.

［25］ GERRIETS V A， KISHTON R J， JOHNSON M O， et al. Foxp3 and Toll-like receptor signaling balance Treg cell anabolic metabolism for suppression［J］. Nat Immunol， 2016， 17（12）： 1459-1466. DOI： 10.1038/ni.3577.

［26］ JR J C A. Approaching the asymptote： evolution and revolution in immunology［J］. Cold Spring Harb Symp Quant Biol， 1989， 54 Pt 1： 1-13. DOI： 10.1101/sqb.1989.054.01.003.

［27］ LUO C， YANG D， HOU C， et al. Paeoniflorin protects NOD mice from T1D through regulating gut microbiota and TLR4 mediated myD88/TRIF pathway［J］. Exp Cell Res， 2023， 422（1）： 113429. DOI： 10.1016/j.yexcr.2022.113429.

［28］ TAI N， WONG F S， WEN L. The role of gut microbiota in the development of type 1， type 2 diabetes mellitus and obesity［J］.

Rev Endocr Metab Disord， 2015， 16（1）： 55-65. DOI： 10.1007/s11154-015-9309-0.

［29］ OSTADMOHAMMADI S， NOJOUMI S A， FATEH A， et al. Interaction between Clostridium species and microbiota to progress immune regulation［J］. Acta Microbiol Immunol Hung， 2022：

2022.01678. DOI： 10.1556/030.2022.01678.

［30］ FABBRI M， FRIXOU M， DEGANO M， et al. Type 1 diabetes in STAT protein family mutations： regulating the Th17/Treg equilibrium and beyond［J］. Diabetes， 2019， 68（2）： 258-265. DOI： 10.2337/db18-0627.

［31］ DEBNATH N， KUMAR R， KUMAR A， et al. Gut-microbiota derived bioactive metabolites and their functions in host physiology［J］. Biotechnol Genet Eng Rev， 2021， 37（2）： 105-153. DOI： 10.1080/02648725.2021.1989847.

［32］ ALLIN K H， NIELSEN T， PEDERSEN O. Mechanisms in endocrinology： gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Eur J Endocrinol， 2015， 172（4）： R167-R177. DOI： 10.1530/EJE-14-0874.

［33］ VELLOSO L A， FOLLI F， SAAD M J. TLR4 at the crossroads of nutrients， gut microbiota， and metabolic inflammation［J］. Endocr Rev， 2015， 36（3）： 245-271. DOI： 10.1210/er.2014-1100.

［34］ SUN J， FURIO L， MECHERI R， et al. Pancreatic β-cells limit autoimmune diabetes via an immunoregulatory antimicrobial peptide expressed under the influence of the gut microbiota［J］. Immunity， 2015， 43（2）： 304-317. DOI： 10.1016/j.immuni.2015.

07.013.

［35］ MARI?O E， RICHARDS J L， MCLEOD K H， et al. Gut microbial metabolites limit the frequency of autoimmune T cells and protect against type 1 diabetes［J］. Nat Immunol， 2017， 18： 552-562. DOI： 10.1038/ni.3713.

［36］ H?NNINEN A， TOIVONEN R， P?YSTI S， et al. Akkermansia muciniphila induces gut microbiota remodelling and controls islet autoimmunity in NOD mice［J］. Gut， 2018， 67（8）： 1445-1453. DOI： 10.1136/gutjnl-2017-314508.

［37］ CALCINARO F， DIONISI S， MARINARO M， et al. Oral probiotic administration induces interleukin-10 production and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the non-obese diabetic mouse［J］. Diabetologia， 2005， 48（8）： 1565-1575. DOI： 10.1007/s00125-005-1831-2.

［38］ DE GROOT P， NIKOLIC T， PELLEGRINI S， et al. Faecal microbiota transplantation halts progression of human new-onset type 1 diabetes in a randomised controlled trial［J］. Gut， 2021， 70（1）： 92-105. DOI： 10.1136/gutjnl-2020-322630.

［39］ TRAISAENG S， BATSUKH A， CHUANG T H， et al. Leuconostoc mesenteroides fermentation produces butyric acid and mediates Ffar2 to regulate blood glucose and insulin in type 1 diabetic mice［J］. Sci Rep， 2020， 10（1）： 7928. DOI： 10.1038/s41598-020-64916-2.

［40］ WANG C H， YEN H R， LU W L， et al. Adjuvant probiotics of Lactobacillus salivarius subsp. salicinius AP-32， L. johnsonii MH-68， and Bifidobacterium animalis subsp. lactis CP-9 attenuate glycemic levels and inflammatory cytokines in patients with type 1 diabetes mellitus［J］. Front Endocrinol， 2022， 13： 754401. DOI： 10.3389/fendo.2022.754401.

［41］ CABRERA S M， COREN A T， PANT T， et al. Probiotic normalization of systemic inflammation in siblings of type 1 diabetes patients： an open-label pilot study［J］. Sci Rep， 2022， 12（1）： 3306. DOI： 10.1038/s41598-022-07203-6.

［42］ ZHANG X， ZHANG Y， LUO L， et al. The beneficial effects of a multispecies probiotic supplement on glycaemic control and metabolic profile in adults with type 1 diabetes： a randomised， double-blinded， placebo-controlled pilot-study［J］. Diabetes Metab Syndr Obes， 2023， 16： 829-840. DOI： 10.2147/DMSO.S400119.

（責任編輯：林燕薇）