［摘要］目的本研究旨在通過孟德爾隨機化（MR）分析，探討毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）病對妊娠期高血壓疾病的因果影響，并揭示其潛在的生物學(xué)機制。 方法本研究從芬蘭生物銀行（FinnGen）獲得妊娠期高血壓數(shù)據(jù)，從IEU open GWAS數(shù)據(jù)庫獲取Graves病遺傳變異數(shù)據(jù)，采用四種孟德爾隨機化統(tǒng)計方法（逆方差加權(quán)法、MR-Egger法、加權(quán)中位數(shù)法、加權(quán)模式法）對Graves病與妊娠期高血壓的因果關(guān)系進行分析。使用與Graves病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）作為工具變量，以減少混雜因素和反向因果關(guān)系的影響。 結(jié)果本研究共得到25個符合MR假設(shè)的工具變量。逆方差加權(quán)法分析顯示Graves病降低了妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險（OR=0.951，95%CI：0.926～0.976，P=0.001）。MR-egger（OR=0.927，95%CI：0.861～0.998）、加權(quán)中位數(shù)法（OR=0.943，95%CI：0.909～0.977）和加權(quán)模式法（OR=0.938，95%CI：0.899～0.979）的結(jié)果均支持這一結(jié)論（均P＜0.05）。Cochrans Q檢驗顯示納入的SNPs存在異質(zhì)性，異質(zhì)性為4.377%（Q=24.536，P=0.375）。研究納入的25個工具變量均為強工具變量，SNP的F值均＞10（30.42～306.74）。 結(jié)論本研究通過孟德爾隨機化方法顯示，歐洲人群中Graves病降低了妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險。

［關(guān)鍵詞］Graves??；妊娠期高血壓；孟德爾隨機化；因果關(guān)系；歐洲人群

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.04.006

［中圖分類號］R173［文獻標(biāo)識碼］A［文章編號］1673-5293（2025）04-0040-08Causal effect of Graves disease on risk of hypertensive disorders during

pregnancy in European：a mechanistic analysis based on Mendelian randomization

WANG meng JIANG wen XU Lina MENG Wenbin QI Muge

（1.Department of Reproductive Medicine，Inner Mongolia Autonomous Region Maternal and Child Health Hospital，

Inner Mongolia Hohhot 010020，China;2.Department of Health center，Affiliated Hospital of Inner Mongolia

Medical University，Inner Mongolia Hohhot 010020，China;3.Department of Obstetrics and Gynecology，

Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Hohhot 010020，China）［Abstract］ Objective This study aims to investigate the causal effect of toxic diffuse goiter （Graves disease） on hypertensive disorders during pregnancy （HDP） through Mendelian randomization （MR） analysis and to elucidate its potential biological mechanisms. Methods This study obtained data on hypertensive disorders during pregnancy from the Finnish Biobank （FinnGen） and genetic variation data for Graves disease from the IEU Open GWAS database.We employed four MR statistical methods including Inverse-Variance Weighted （IVW），MR-Egger，Weighted Median，and Weighted Mode to analyse the causal relationship between Graves disease and HDP during pregnancy.Single nucleotide polymorphisms （SNPs） associated with Graves disease were used as instrumental variables to minimize the influence of confounding factors and reverse causality. Results A total of 25 instrumental variables consistent with the MR assumptions were identified in this study.The IVW analysis showed that Graves disease reduced the risk of HDP during pregnancy （OR=0.951，95%CI：0.926-0.976，P=0.001）.The results from MR-Egger （OR=0.927，95%CI：0.861-0.998），Weighted Median （OR=0.943，95%CI：0.909-0.977），and Weighted Mode （OR=0.938，95% CI：0.899-0.979） all supported this conclusion （all P＜0.05）.Cochrans Q test indicated heterogeneity among the included SNPs，with heterogeneity at 4.377% （Q=24.536，P=0.375）.All 25 instrumental variables used in the study were strong instruments，with SNP F-values＞10 （ranging from 30.42 to 306.74）. Conclusion This study using Mendelian randomization demonstrates that Graves disease reduces the risk of hypertensive disorders during pregnancy in European populations.

［Key words］ Graves disease，hypertensive disorders of pregnancy，Mendelian randomization，causal relationship，European population妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）包括妊娠期高血壓、子癇前期和子癇，是全球孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率的主要原因之一［1］。這些疾病不僅威脅孕產(chǎn)婦的生命健康，還可能對新生兒產(chǎn)生長期不良影響。因此，了解這些疾病的潛在風(fēng)險因素和可能的保護機制，對于改善母胎健康結(jié)局至關(guān)重要［2］。母體甲狀腺功能對于妊娠期并發(fā)癥起著重要作用，但既往研究對于甲狀腺功能異常與妊娠期高血壓之間的關(guān)系結(jié)果不一。一項Meta研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥與先兆子癇的高風(fēng)險有關(guān)［3］，但甲狀腺功能亢進與妊娠期高血壓是否有因果關(guān)系尚不清楚。毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）是一種以甲狀腺功能亢進為主要特征的自身免疫性疾病，其病因通常歸因于刺激甲狀腺刺激激素受體的自身抗體過度生成。該疾病常見于育齡女性，對女性生殖健康產(chǎn)生復(fù)雜的影響［4］。Graves病的系統(tǒng)性效應(yīng)及其與其他疾病的潛在關(guān)聯(lián)，尤其是在妊娠期高血壓疾病中的作用，但具體機制和因果關(guān)系尚不明確［5］。

孟德爾隨機化（Mendelian Randomization，MR）分析是一種新興的流行病學(xué)方法，通過利用基因變異作為工具變量，可以更準(zhǔn)確地評估暴露因素與疾病之間的因果關(guān)系，從而減少混雜因素和反向因果關(guān)系的影響［6］。相比觀察性研究，MR分析的優(yōu)勢在于能夠減少混雜因素和反向因果關(guān)系的干擾，避免傳統(tǒng)隨機對照試驗在倫理或?qū)嵺`上的限制。因此，它是一種理想的工具，特別適合探討復(fù)雜疾病間的潛在因果關(guān)系。本研究采用四種不同的MR方法：逆方差加權(quán)法（inverse variance weighted，IVW）、MR-Egger法、加權(quán)中位數(shù)法和加權(quán)模式法，旨在評估Graves病對妊娠期高血壓風(fēng)險的潛在因果關(guān)系。我們假設(shè)，Graves病可能通過影響母體免疫和代謝狀態(tài)，對妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險產(chǎn)生一定的影響。本研究結(jié)果將為妊娠期高血壓的發(fā)生提供了新的見解。

1資料與方法

1.1研究原理

孟德爾隨機化是一種使用遺傳變異作為工具變量來評估暴露與結(jié)局關(guān)系的因果推斷方法。該方法可以排除觀察性研究中固有混雜因素的影響。如圖1所示，我們采用Graves病為暴露因素，以妊娠期高血壓為結(jié)局。與此同時，本研究遵循孟德爾隨機化3個核心的基本假設(shè)：關(guān)聯(lián)性假設(shè)（假設(shè)1）：工具變量［即單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）］與暴露因素強相關(guān)（P＜5×10-8）；獨立性假設(shè)（假設(shè)2）：工具變量和暴露因素-結(jié)局的混雜因素沒有關(guān)聯(lián)；排他性假設(shè)（假設(shè)3）：工具變量不能直接影響結(jié)果，僅通過暴露因素對結(jié)局產(chǎn)生影響［7］。

1.2數(shù)據(jù)來源

妊娠期高血壓數(shù)據(jù)來自芬蘭生物銀行（FinnGen）（https：//www.finngen.fi/fi），共計254 618個樣本（觀察組：18 345；對照組：236 273）。我們從IEU open GWAS數(shù)據(jù)庫（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ebi-a-GCST90018847/）獲取Graves病數(shù)據(jù)作為兩樣本暴露數(shù)據(jù)，共計458 620個樣本（觀察組：1 678；對照組：456 942）。本項研究數(shù)據(jù)來源均為歐洲樣本人群，這增強了結(jié)果的內(nèi)部一致性，但可能限制其在非歐洲人群中的廣泛適用性。由于樣本主要來自FinnGen和IEU數(shù)據(jù)庫，我們無法完全排除種群分層和潛在的多效性影響。未來研究應(yīng)驗證其他種族群體中的結(jié)果，以提升外部有效性。我們的研究數(shù)據(jù)均開源于已公開的數(shù)據(jù)庫，因此不存在倫理問題和其他利益沖突。

1.3統(tǒng)計分析

本研究通過MR設(shè)計的假設(shè)來減少常見混雜因素干擾，并采用逆方差加權(quán)法、MR-Egger法、加權(quán)中位數(shù)法、以及加權(quán)模式法四種MR分析方法，評估Graves病對妊娠期高血壓疾病風(fēng)險的潛在因果關(guān)系。逆方差加權(quán)法是本研究的主要因果推斷方法，綜合各SNP與暴露和結(jié)局的效應(yīng)量來計算加權(quán)平均值，從而評估Graves病對妊娠期高血壓的因果效應(yīng)；MR-Egger方法可以檢測和校正多效性（即SNP不僅通過暴露影響結(jié)局，還可能通過其他途徑直接影響結(jié)局）；加權(quán)中位數(shù)法在部分SNP存在多效性時，仍能提供穩(wěn)健的因果估計；加權(quán)模式法假設(shè)大多數(shù)SNP符合無多效性的假設(shè)，能在特定情況下提供更可靠的估計。如果四種方法的分析結(jié)果均一致，表明Graves病與妊娠期高血壓之間存在潛在因果關(guān)聯(lián)。

我們輔以敏感性分析來檢測和調(diào)整多效性及潛在偏倚。使用MR-Egger回歸及MR-Egger截距檢驗評估SNP水平多效性，使用MR-PRESSO來識別和刪除SNP水平多效性異常值［8］，并使用留一法檢驗排除單個SNP對整體結(jié)果的潛在影響的孟德爾隨機化研究。使用Cochrans Q檢驗評估SNP的異質(zhì)性，無異質(zhì)性的SNP采用MR-IVW固定效應(yīng)模型，異質(zhì)SNP采用MR-IVW隨機效應(yīng)模型。在協(xié)調(diào)暴露和結(jié)局時，去除了回文或不相容等位基因的SNP。計算F值評估工具變量的強度。

所有數(shù)據(jù)均通過開源軟件R（版本4.3.0）及R軟件包“Two Sample MR”（版本0.5.7）進行分析［9］，P＜0.05的水平代表具有統(tǒng)計學(xué)差異。

1.4工具變量評價

工具變量的強度通過計算F統(tǒng)計量，其公式為F=R2×（N-k-1）/（1-R2）×k。其中R2代表工具變量解釋的變異比例，N為暴露樣本的樣本量，k為工具變量的數(shù)量，而R2=（2×EAF×（1-EAF）×β2）/（N×S.E.2），EAF為等位基因頻率，β為等位基因效應(yīng)值，S.E.為標(biāo)準(zhǔn)誤差［10］。

2結(jié)果

2.1遺傳工具變量確定

本研究設(shè)置參數(shù)為P＜5×10-8，r2=0.001，kb=10 000，以消除連鎖不平衡，匯總數(shù)據(jù)后篩選出滿足假設(shè)的SNP，得到25個符合假設(shè)的SNP。后續(xù)采用Pheno Scanner數(shù)據(jù)庫去除與妊娠期高血壓有關(guān)的SNP（n=0），最終獲取25個SNP與結(jié)局有顯著關(guān)系的SNP（如表2所示）。合并暴露與結(jié)局數(shù)據(jù)集以及剔除回文，得到MR分析的25個工具變量。

2.2 MR分析結(jié)果

本研究的結(jié)果提示Graves病可降低妊娠期高血壓的發(fā)病風(fēng)險，其中，IVW法（OR=0.951，95%CI：0.926～0.976，P=0.001），MR-egger（OR=0.927，95%CI：0.861～0.998，P=0.055），加權(quán)中位數(shù)法（OR=0.943，95%CI：0.909～0.977，P=0.001），加權(quán)模式法（OR=0.938，95%CI：0.899～0.979，P=0.007）。MR分析結(jié)果見表3、圖2和圖3。

2.3敏感性分析

Cochrans Q檢驗顯示納入的SNPs存在異質(zhì)性，異質(zhì)性為4.377%（Q=24.536，P=0.375），如圖4所示。

MR-Egger法截距值為0.006（P=0.475），顯示納入的25個SNPs無明顯水平多效性，符合孟德爾隨機化的三大核心假設(shè)。

留一法敏感性檢驗顯示結(jié)果穩(wěn)健，與Graves病相關(guān)的SNP基本對稱分布，如圖5所示。

2.4工具變量評價

研究納入的25個工具變量均為強工具變量，SNP的F值均＞10（30.42～306.74），即Graves病受到弱工具變量偏倚的影響可能性小。

3討論

3.1 Graves病可能與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險呈負向因果關(guān)系

IVW方法的分析結(jié)果顯示，Graves病可降低妊娠期高血壓的發(fā)病風(fēng)險，這一發(fā)現(xiàn)得到了MR-Egger，加權(quán)中位數(shù)法和加權(quán)模式法的多種驗證方法支持，表明結(jié)果在多種方法下具有一致性和穩(wěn)定性。研究中IVW分析作為主要證據(jù)來源，其結(jié)果與其他MR方法的結(jié)果相符，提示Graves病可能通過某些機制對妊娠期高血壓疾病的發(fā)生具有負相關(guān)性。不同MR方法之間估計值的輕微差異可能與其各自統(tǒng)計特性及對潛在偏倚（如多效性）的敏感性有關(guān)［10］。值得注意的是，我們的結(jié)果表明提供最強證據(jù)的IVW方法，與MR分析的整體因果判斷相一致。

本研究結(jié)果顯示，Graves病與妊娠期高血壓之間存在負向關(guān)聯(lián)，這意味著Graves病的存在可能降低妊娠期高血壓的發(fā)生風(fēng)險。該負向因果關(guān)系在臨床上具有潛在意義：對于患有Graves病的孕婦，臨床管理可考慮將高血壓的篩查重點放在其他更相關(guān)的高危因素上，減少不必要的干預(yù)。此外，這一發(fā)現(xiàn)可能為未來針對妊娠并發(fā)癥的個性化管理策略提供啟發(fā)。

3.2 Graves病對妊娠期高血壓負向關(guān)聯(lián)的潛在機制

這種負向關(guān)聯(lián)的可能源于多種機制。首先，Graves病引起的甲狀腺功能亢進可能導(dǎo)致血管阻力的下降。甲狀腺功能亢進狀態(tài)下，由于甲狀腺激素水平的升高，如三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和血清總甲狀腺素（thyroxine，T4），導(dǎo)致心血管系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，如心輸出量增加、心率加快和外周血管阻力下降［11］。這些變化可能在一定程度上降低妊娠期高血壓（如子癇前期）發(fā)生的風(fēng)險。甲狀腺激素具有正性肌力和正性變時作用，通過增加心肌收縮力和心臟泵血效率，從而導(dǎo)致血管的舒張和外周血管阻力的降低［12］。甲亢狀態(tài)下母體代謝率的增加及心血管系統(tǒng)的適應(yīng)性改變，可能有助于緩解妊娠期高血壓相關(guān)的血流動力學(xué)負荷，這些變化有助于更有效地滿足妊娠期母體和胎兒對血流的增加需求，這可能部分解釋了Graves病患者中妊娠期高血壓疾病風(fēng)險降低的現(xiàn)象。此外，Graves病還可能通過影響母體免疫系統(tǒng)來降低子癇前期等妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險［3］。Graves病是一種典型的自身免疫性疾病，其病理特征包括促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）受體抗體的產(chǎn)生和促甲狀腺功能過度活躍。已有研究指出，Graves病患者的免疫狀態(tài)可能影響胎盤的免疫微環(huán)境，從而改變母體-胎兒界面上的免疫調(diào)節(jié)過程［13］。甲狀腺功能亢進可能會促使機體產(chǎn)生更多的抗炎性細胞因子，如白介素10（interleukin-10，IL-10），抑制炎癥反應(yīng)，這可能在妊娠期間對抗子癇前期的高炎癥狀態(tài)，從而降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

3.3研究的局限性

但本研究也存在一定的局限性。首先，盡管MR方法在一定程度上能夠減少混雜因素和反向因果關(guān)系的影響，但用于分析的基因工具變量可能無法完全反映Graves病的復(fù)雜病理生理特征。此外，由于數(shù)據(jù)來源于歐洲人群，其結(jié)果可能存在殘余多效性或種群分層的影響，這些因素可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，對中國人群的參考價值可能受到限制。種族間的遺傳差異和環(huán)境因素可能導(dǎo)致基因變異在不同人群中表現(xiàn)出不同的效應(yīng)［14］。盡管孟德爾隨機化設(shè)計減少了傳統(tǒng)混雜因素的干擾，但結(jié)果仍可能受種群結(jié)構(gòu)和遺傳背景的影響。因此，在直接將研究結(jié)果應(yīng)用于中國人群時需謹慎，待未來中國人群的數(shù)據(jù)積累，需對該結(jié)果再次進行數(shù)據(jù)驗證，以提高在該人群中的外部效度和實際臨床指導(dǎo)意義。其次，為確保工具變量的有效性，我們嚴格控制了所選基因變異的多效性風(fēng)險。然而，基因環(huán)境交互的潛在影響仍需關(guān)注，例如環(huán)境因素或藥物可能改變基因表達模式，從而影響結(jié)果的穩(wěn)健性。在未來的隊列研究應(yīng)考慮在不同人群和環(huán)境中進一步驗證這些結(jié)果。盡管目前中國針對Graves病與妊娠期高血壓關(guān)聯(lián)的研究較為有限，但一些流行病學(xué)和臨床研究也指出，甲狀腺功能降低是妊娠期高血壓的風(fēng)險因素［15-18］，與國外研究有一致性。因而，這一因果關(guān)聯(lián)的適用性在中國人群中具有一定參考價值。

綜上所述，本研究通過MR方法證實了Graves病與妊娠期高血壓疾病之間的負向因果關(guān)系。這種負向關(guān)系的產(chǎn)生可能涉及多種機制，包括甲狀腺功能亢進引起的血管阻力下降、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)及心血管適應(yīng)性改變等。這些發(fā)現(xiàn)提示Graves病不僅是甲狀腺功能亢進的一種表現(xiàn)，還可能通過其系統(tǒng)性效應(yīng)對妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險產(chǎn)生積極影響。因此，這些機制的揭示為理解妊娠期高血壓疾病的病因提供了新的視角，也為臨床管理提供了潛在的干預(yù)靶點。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：曾令霞］

［中文編輯：?；?；英文編輯：馮佳圓］