[摘" "要]" "目的：分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者口服甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）不耐受的發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素。方法：成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者56例，均連續(xù)口服甲氨蝶呤≥3個月。采用MTX不耐受嚴(yán)重程度評分（methotrexate intolerance severity score，MISS）對患者M(jìn)TX耐受情況進(jìn)行評估，其中21例（37.50%）為MTX不耐受，35例（62.50%）為MTX耐受。比較MTX耐受組和不耐受組患者臨床特征，采用單因素Logistic回歸分析MTX不耐受的影響因素，多因素Logistic回歸分析影響MTX不耐受的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果：MISS評估結(jié)果顯示，44.64%、67.86%、28.57%、78.57% RA患者口服MTX分別出現(xiàn)胃痛、惡心、嘔吐及行為障礙等癥狀。MTX不耐受組疾病活動度評分、疼痛評分明顯高于耐受組，血紅蛋白水平明顯低于耐受組（均P＜0.05）。單因素Logistic回歸分析表明，疾病活動度評分（OR=1.870）、疼痛評分（OR=1.742）、超敏C反應(yīng)蛋白（OR=1.019）及血紅蛋白（OR=0.956）與RA患者出現(xiàn)MTX不耐受有關(guān)（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，疾病活動評分高（OR=4.475）、疼痛評分高（OR=1.582）及血紅蛋白水平低（OR=0.927）是導(dǎo)致RA患者出現(xiàn)MTX不耐受的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者口服甲氨蝶呤不耐受的發(fā)生率較高，制定合理的治療方案，減輕疾病活動度與疼痛，有效管理貧血可能是減輕甲氨蝶呤不耐受的有效措施。

[關(guān)鍵詞]" "類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；甲氨蝶呤；不耐受；危險(xiǎn)因素

[中圖分類號]" "R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2025.01.016

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的錨定藥物在臨床廣泛應(yīng)用，具有很好療效，但存在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、黏膜炎等副作用，使其應(yīng)用受到限制。據(jù)報(bào)道，50%RA患者在MTX治療6個月～2年內(nèi)因胃腸道癥狀而停用[1]。MTX不耐受嚴(yán)重程度評分（methotrexate intolerance severity score，MISS）是臨床上用來評估MTX耐受情況的量表，在國外已得到廣泛驗(yàn)證[2-3]。本文選擇2023年1月—2023年12月就診于如東縣人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科成年RA患者56例為研究對象，應(yīng)用MISS評估RA患者對MTX的耐受情況，分析出現(xiàn)MTX不耐受的危險(xiǎn)因素，為臨床制定合理的治療方案提供參考。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "成年RA患者56例均符合《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，連續(xù)口服MTX≥3個月。排除患有胃腸道疾病患者、認(rèn)知功能低下或依從性差患者以及未成年患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵守《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2" "甲氨蝶呤耐受情況評估" "采用MISS評分評估患者M(jìn)TX耐受情況，該量表主要包括胃痛、惡心、嘔吐和行為障礙等癥狀，每個癥狀單獨(dú)計(jì)分（無主訴：0分，輕度：1分，中度：2分，重度：3分）。以上4個癥狀總分?jǐn)?shù)≥6分，且在預(yù)期、聯(lián)想和（或）行為癥狀方面至少得1分，則認(rèn)定為MTX不耐受[2]。

1.3" "人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料與疾病相關(guān)資料收集" "人口學(xué)資料：包括患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、居住地區(qū)、受教育程度、婚姻狀況等。疾病相關(guān)資料：包括MTX劑量、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗體）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、血沉、血紅蛋白、疾病活動度評分及疼痛評分。疾病活動度采用28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（disease activity score in 28 joints），該量表包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、血沉/C反應(yīng)蛋白及患者對疾病的總體評估，評分越高表示疾病活動度越高。疼痛程度采用數(shù)字評估量表（numerical rating scale，NRS）評估，該量表分值0～10分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛，評分越高疼痛程度越嚴(yán)重。

1.4" "統(tǒng)計(jì)學(xué)處理" "應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以■±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析影響RA患者M(jìn)TX不耐受的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "MISS評估結(jié)果" "所有患者口服MTX，1次/周。MISS評估結(jié)果顯示，44.64%、67.86%、28.57%、78.57%患者分別有胃痛、惡心、嘔吐及行為障礙。見表1。21例（37.50%）判定為MTX不耐受，35例（62.50%）判定為MTX耐受。

2.2" "MTX耐受組與不耐受組臨床特征比較" "兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、居住地區(qū)、受教育程度、婚姻狀況、MTX劑量、診斷時間、用藥情況、hs-CRP、血沉、抗CCP抗體、類風(fēng)濕因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MTX不耐受組疾病活動評分、疼痛評分明顯高于MTX耐受組，血紅蛋白水平明顯低于MTX耐受組（均P＜0.05）。見表2。

2.3" "單因素Logistic回歸分析甲氨蝶呤不耐受的影響因素" "單因素分析結(jié)果表明，疾病活動度評分（OR=1.870）、疼痛評分（OR=1.742）、hs-CRP（OR=1.019）及血紅蛋白（OR=0.956）與RA患者出現(xiàn)MTX不耐受有關(guān)（P＜0.05）。見表3。

2.4" "多因素Logistic回歸分析影響甲氨蝶呤不耐受的危險(xiǎn)因素" "多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，疾病活動度評分高（OR=4.475），疼痛評分高（OR=1.582）是RA患者出現(xiàn)MTX 不耐受的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而血紅蛋白高（OR=0.927，P=0.011）是RA患者M(jìn)TX 不耐受的保護(hù)因素，即血紅蛋白越高的患者出現(xiàn)MTX 不耐受的風(fēng)險(xiǎn)越小。見表4。

3" "討" " " 論

本研究采用MISS評分確定56例RA患者中21例（37.5%）MTX不耐受，分別有67.86%、44.64%和28.57%患者服用MTX后出現(xiàn)惡心、胃痛或嘔吐。據(jù)報(bào)道國外MTX不耐受發(fā)生率為21.60%～33.33%[5-6]，低于本研究的數(shù)據(jù)，可能與樣本量或人種有關(guān)。MTX是抗葉酸代謝藥物，通過抑制炎癥細(xì)胞DNA合成而發(fā)揮抑制體液和細(xì)胞免疫的作用。MTX胃腸道不耐受可能與其胃腸道黏膜毒性有關(guān)[7]，胃腸道上皮對MTX十分敏感，藥物在體內(nèi)積累后刺激胃腸道上皮，引發(fā)黏膜毒性，導(dǎo)致惡心、嘔吐等消化道癥狀?？诜~酸、改變MTX劑量或給藥途徑，或盡早給予止吐藥，是減輕MTX不耐受的主要方式[8-9]。

除胃腸道癥狀外，RA患者M(jìn)TX不耐受還可表現(xiàn)為較嚴(yán)重的行為癥狀。AMARAL等[5]研究表明，96.1%患者服用MTX出現(xiàn)行為癥狀，最常見的癥狀是煩躁不安和易怒。本研究結(jié)果顯示，78.57%患者出現(xiàn)行為癥狀，主要為煩躁不安和易怒。有學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)行為癥狀的原因可能與MTX被標(biāo)記為化療藥物有關(guān)[10]，這種標(biāo)記可能對患者產(chǎn)生負(fù)面的心理影響。一旦患者出現(xiàn)行為癥狀，心理干預(yù)是使患者獲益的治療方法。有研究報(bào)道，心理干預(yù)、眼動脫敏對減少M(fèi)TX不耐受具有較好的短期療效[11]。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，疾病活動度評分高、疼痛評分高及血紅蛋白水平低是導(dǎo)致RA患者出現(xiàn)MTX不耐受的危險(xiǎn)因素，與ALMALAG等[10]研究結(jié)果一致。研究顯示，超過50%的RA患者患有貧血，且貧血與疾病活動度密切相關(guān)[12]。除MTX本身可以引起骨髓抑制導(dǎo)致貧血外，血清鐵調(diào)素可能也是導(dǎo)致RA患者貧血的重要因素[13]。貧血時消化道血液供應(yīng)減少，加之MTX的消化道毒性，患者更易出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適，因而血紅蛋白較低患者易出現(xiàn)MTX不耐受。另有研究報(bào)道，年齡越小和體質(zhì)量指數(shù)越大的RA患者更容易出現(xiàn)MTX不耐受[14]，但本研究結(jié)果顯示MTX的耐受情況與年齡無關(guān)。

本研究存在一些不足，樣本量偏小，后續(xù)需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究來證實(shí)。抑郁癥是RA患者常見的合并癥[15]，本研究未考慮患者是否存在抑郁，可能對MISS標(biāo)準(zhǔn)中行為癥狀評分產(chǎn)生影響。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，37.5%RA患者口服MTX不耐受，疾病活動度評分高、疼痛評分高及血紅蛋白水平低是導(dǎo)致RA患者出現(xiàn)MTX不耐受的重要因素。制定合理的治療方案減輕疾病活動度與疼痛，有效管理貧血可能是減少M(fèi)TX不耐受的有效措施。

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[收稿日期] 2024-07-09

（本文編輯" "趙喜）

[基金項(xiàng)目] 南通大學(xué)附屬醫(yī)院研究型醫(yī)院建設(shè)項(xiàng)目（YJXYY202204-XKB03）。

[通信作者] 達(dá)展云，E-mail：dazhanyun@163.com