［摘 要］目的 探討早產(chǎn)兒出生后第一周膽汁酸水平與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）的關(guān)系。方法 選取2018年9月至2022年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）住院的早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象，根據(jù)眼底篩查結(jié)果將納入的345例早產(chǎn)兒分為ROP組150例和非ROP組195例，比較兩組早產(chǎn)兒臨床資料的差異性，Logistic回歸分析ROP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線判斷膽汁酸水平對(duì)ROP發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 ROP組患兒出生胎齡、出生體重、出生后5min Apgar評(píng)分均低于非ROP組，輸注懸浮少白紅細(xì)胞≥3次、呼吸機(jī)使用時(shí)長(zhǎng)、禁食時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、出生后第1周最高膽汁酸水平及支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、敗血癥、貧血、顱內(nèi)出血（ICH）發(fā)生率均高于非ROP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²/Z值介于-7.527～35.903之間，P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示出生胎齡是ROP發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.776，95%CI：0.636～0.946，P＜0.05），出生后第一周最高膽汁酸水平是ROP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.099，95%CI：1.048～1.152，P＜0.05）；ROC曲線分析顯示，出生后第一周最高膽汁酸水平預(yù)測(cè)ROP的曲線下面積（AUC）為0.728（95%CI：0.673～0.783），敏感度為69.30%，特異度為75.40%，截?cái)嘀禐?0.25μmol/L；當(dāng)?shù)谝恢茏罡吣懼崴健?0.25μmol/L時(shí)，ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=6.180，P＜0.05）。結(jié)論 胎齡較小、出生后第一周高膽汁酸水平可能與ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。

［關(guān)鍵詞］早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；膽汁酸；早產(chǎn)兒；危險(xiǎn)因素

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.03.001

［中圖分類號(hào)］R174.1""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2025）03-0001-06

Relationship between bile acids level in the first postnatal week and

retinopathy of prematurity in premature infants

TONG Zifan，PANG Yubing，YE Lili，XU Yan

（Department of Neonatology，The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University，Jiangsu Xuzhou 221002， China）

［Abstract］ Objective To investigate relationship between bile acids level in the first postnatal week and retinopathy of prematurity （ROP） in premature infants. Methods A total of 345 premature infants who hospitalized in Neonatal Intensive Care Unit （NICU） of The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from September 2018 to December 2022 were selected as the study subjects，and were divided into ROP group（n=150）and non-ROP group （n=195） according to the result of fundus screening of the premature infants.The differences in clinical data between the two groups was compared.Binary Logistic regression analysis was used to analyze risk factors of ROP.Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to judge predictive value of serum bile acids level for ROP. Results The gestational age at birth，birth weight，Apgar scores at postnatal 5 minutes of the premature infants in the ROP group were lower than those in the non-ROP group，however，the proportion of red blood cell transfusion ≥3 times，duration of mechanical ventilation，time of fasting，time of intravenous nutrition，the highest serum bile acids level in the first week after birth，and the incidence rates of bronchopulmonary dysplasia （BPD），sepsis，anemia and intracranial hemorrhage （ICH） in the ROP group were longer and higher than those in the non-ROP group，and the differences were statistically significant （χ²/Z＝-7.527-35.903，all Plt;0.05）.Multivariate Logistic regression analysis showed that the gestational age at birth （OR=0.776，95%CI：0.636-0.946，Plt;0.05） was a protective factor for ROP，and the highest bile acids level in the first postnatal week （OR=1.099，95%CI：1.048-1.152，Plt;0.05） was independent risk factor for ROP.ROC curve analysis showed that area under the curve （AUC） of the highest bile acids level in the first postnatal week for predicting occurrence of ROP was 0.728 （95%CI：0.673-0.783），the sensitivity was 69.3%，the specificity was 75.4%，and the cut-off value was 10.25 μmol/L.When the highest bile acids level in the first postnatal week was ≥10.25μmol/L，the risk of ROP increased （OR=6.180，Plt;0.05）. Conclusion Small gestational age and high bile acids level in the first postnatal week maybe associated with increased risk of ROP in premature infants.

［Key words］ retinopathy of prematurity;bile acids;premature infant;risk factor

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是由于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟、血管異常增殖所致。圍生期醫(yī)學(xué)技術(shù)的巨大進(jìn)步，在提高了早產(chǎn)兒存活率的同時(shí)，也一定程度上增加了ROP的發(fā)病率。ROP現(xiàn)已成為兒童致盲的首要原因之一^［1］。本病早期多無(wú)明顯癥狀，容易被忽視而錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，因此盡早識(shí)別和干預(yù)具有ROP高危因素的患兒將有助于減少不良結(jié)局發(fā)生率和改善預(yù)后。近期，越來(lái)越多的研究聚焦于膽汁酸相關(guān)信號(hào)分子功能在視網(wǎng)膜疾病中的作用^［2］。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，不同膽汁酸水平與青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼部疾病相關(guān)^［3-4］。ROP與上述疾病同樣存在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等相似的病理過(guò)程，由此推測(cè)早產(chǎn)兒出生后膽汁酸水平可能與ROP的發(fā)生也存在一定聯(lián)系。因此，本研究旨在通過(guò)對(duì)ROP患兒臨床資料的分析，了解本病發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并分析出生后第一周膽汁酸水平與ROP間的關(guān)系，為臨床更好地防治ROP提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2018年9月至2022年12月出生并于出生后24小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)入徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）的患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生胎齡＜32周或出生體重＜2 000g；②出生后第一周內(nèi)至少測(cè)量過(guò)一次膽汁酸水平；③住院期間至少完成一次眼底篩查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成眼底篩查病例；②母親妊娠期間患有膽汁淤積及其他各類型肝腎疾?。虎鄢錾蟠嬖谀懼俜e；④在檢查中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性青光眼等其他先天性眼病的患兒；⑤存在嚴(yán)重先天性畸形或病情危重早期放棄治療；⑥臨床資料不完整者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，獲得徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（編號(hào)：XYFY2023-KL333-01），所有治療和檢查均獲得患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1眼底篩查方法

依據(jù)《中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》（2014版），對(duì)符合檢查標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒和低出生體重兒進(jìn)行眼底檢查。住院期間所有檢查均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師進(jìn)行，過(guò)程中由新生兒科醫(yī)師進(jìn)行協(xié)助檢查，同時(shí)觀察受檢者生命體征以保證安全。

1.2.2復(fù)查方法

復(fù)查頻率根據(jù)有無(wú)視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜血管發(fā)育程度定為1～3周。

1.3數(shù)據(jù)收集

回顧性收集研究對(duì)象的臨床資料，包括①一般資料：性別、出生胎齡、出生體重、分娩方式；②圍產(chǎn)期資料：產(chǎn)前激素使用情況、出生后1min和5min Apgar評(píng)分、母孕期合并癥（妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾?。?；③治療情況：呼吸支持方式和呼吸支持時(shí)間、禁食時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）的使用、輸注懸浮少白紅細(xì)胞≥3次等；④并發(fā)癥：新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、新生兒敗血癥、貧血、顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、高膽紅素血癥等。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)與分組

ROP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014版《中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》。其他新生兒疾病的診斷參照第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》^［5］。孕母疾病的診斷參考《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版^［6］。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示；非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)及四分位間距M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。定性資料使用例數(shù)（n）和百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二分類Logistic回歸模型分析ROP高危因素；通過(guò)受試者工作特征（receiver opera-ting characteristic，ROC）曲線獲得出生后第一周最高膽汁酸水平預(yù)測(cè)ROP發(fā)生的截?cái)嘀?、敏感度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 ROP組與非ROP組臨床資料比較

NICU受檢患兒共623例，眼底篩查陽(yáng)性181例，檢出陽(yáng)性率29.1%。臨床資料齊全的病例共424例，母親妊娠期間存在肝腎疾病15例，患兒存在膽汁淤積61例，存在先天性眼病3例。最終納入345例，其中ROP組150例，非ROP組195例。

ROP組患兒出生胎齡、出生體重、出生后5min Apgar評(píng)分均低于非ROP組，輸注懸浮少白紅細(xì)胞≥3次、呼吸機(jī)使用時(shí)長(zhǎng)、禁食時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、出生后第1周最高膽汁酸水平及BPD、敗血癥、貧血、ICH發(fā)生率均高于非ROP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²/Z值介于-7.527～35.903之間，P＜0.05），其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2不同膽汁酸水平早產(chǎn)兒的臨床資料分析

根據(jù)出生后第一周最高膽汁酸水平四分位數(shù)分為≤6.75μmol/L（Q1組）、6.76～9.50μmol/L（Q2組）、9.51～15.39μmol/L（Q3組）、≥15.40μmol/L（Q4組）。結(jié)果顯示四組出生胎齡、出生體重、孕母妊娠期高血壓疾病發(fā)病率、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、BPD及ROP發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較顯示Q4組孕母妊娠期高血壓疾病、BPD及ROP發(fā)病率相對(duì)較高（χ²/Z值介于11.684～86.018之間，P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3多因素Logistic回歸分析ROP的危險(xiǎn)因素

以是否發(fā)生ROP作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，納入多因素Logistic回歸分析模型中。結(jié)果顯示出生胎齡是ROP發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.776，95%CI：0.636～0.946，P＜0.05），出生后第一周最高膽汁酸水平是ROP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.099，95%CI：1.048～1.152，P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4出生后第一周最高膽汁酸水平對(duì)ROP發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示，出生后第一周最高膽汁酸水平預(yù)測(cè)ROP的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.728（95%CI：0.673～0.783），敏感度為69.30%，特異度為75.40%，截?cái)嘀禐?0.25μmol/L，見(jiàn)圖1。

2.5以截?cái)嘀禐榻绲牡谝恢茏罡吣懼崴脚cROP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

在校正胎齡、體重等相關(guān)因素后，Logistic回歸分析顯示當(dāng)?shù)谝恢茏罡吣懼崴健?0.25μmol/L時(shí)，ROP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=6.180，P＜0.05），見(jiàn)表4。

3討論

3.1 ROP發(fā)生現(xiàn)狀

ROP是早產(chǎn)兒的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，主要發(fā)生在小胎齡、低出生體重的新生兒中。世界范圍內(nèi)因ROP導(dǎo)致的中重度視力喪失和失明比例已分別達(dá)到55%和32%^［7］，極其影響患兒的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前早期進(jìn)行眼底篩查仍是診斷本病的主要手段。臨床上對(duì)可能影響ROP發(fā)生的相關(guān)高危因素進(jìn)行改善和控制后，其發(fā)病率無(wú)顯著下降^［8］，因此進(jìn)一步探明更多疾病相關(guān)因素有助于早期識(shí)別高?；純杭案纳芌OP的預(yù)后。

3.2出生胎齡、體重及用氧對(duì)ROP發(fā)生的影響

在不同研究中，影響ROP發(fā)生的高危因素并不完全相同。出生胎齡、出生體重、出生后長(zhǎng)時(shí)間高氧暴露是公認(rèn)的ROP主要危險(xiǎn)因素。其中低出生胎齡最為重要，且出生孕周作為ROP的主要危險(xiǎn)因素其作用強(qiáng)于出生體重^［9］。當(dāng)早產(chǎn)兒在孕母宮內(nèi)發(fā)育時(shí)間受限制時(shí)，低體重可能僅是小胎齡的表現(xiàn)，而非疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)ROP組出生胎齡、出生體重明顯小于對(duì)照組，多因素Logistic回歸中小胎齡與ROP的發(fā)生有關(guān)，與之前的研究結(jié)果相符。長(zhǎng)時(shí)間高濃度用氧被認(rèn)為會(huì)增加ROP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且氧療方式與ROP的發(fā)生密切相關(guān)^［10］。本次單因素分析亦顯示，有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)在ROP組中明顯增高。而在多因素回歸分析中，氧療相關(guān)因素并非最終ROP的獨(dú)立影響因素，這可能是因?yàn)殡S著臨床對(duì)高氧危害認(rèn)知加深及臨床診治技術(shù)提高，住院過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血氧飽和度波動(dòng)，嚴(yán)格控制給氧濃度及用氧時(shí)間，故吸氧作為ROP的非獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其對(duì)ROP的影響是可以通過(guò)合理用氧而避免的。此外，兩組間比較發(fā)現(xiàn)，ROP組患兒出生后5min Apgar評(píng)分更低，輸血頻率更高，合并貧血、敗血癥及ICH概率更高。有研究認(rèn)為在上述情況下早產(chǎn)兒更容易出現(xiàn)血氧波動(dòng)，損傷不成熟的視網(wǎng)膜，從而影響ROP的發(fā)生及進(jìn)展^［11］。而在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于輸血閾值對(duì)極低出生體重兒神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局的臨床試驗(yàn)中則認(rèn)為限制輸血次數(shù)并不能降低ROP的發(fā)生率及2歲時(shí)兒童死亡的可能性^［12］，本研究中同樣未發(fā)現(xiàn)貧血及輸血與ROP發(fā)生間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。

3.3出生后第一周最高膽汁酸水平對(duì)ROP發(fā)生的影響

近年來(lái)，膽汁酸在視網(wǎng)膜疾病中的作用越來(lái)越受關(guān)注。研究證實(shí)，親水性膽汁酸在成人糖尿病視網(wǎng)膜病變中可通過(guò)抑制視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)對(duì)其產(chǎn)生保護(hù)作用^［3］，而在原發(fā)性開(kāi)角型青光眼中，高膽汁酸水平則可以增加氧化應(yīng)激反應(yīng)從而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡^［4］。本次研究結(jié)果顯示，ROP組患兒出生后第一周最高膽汁酸水平高于非ROP組，且Logistic回歸分析顯示出生后第1周最高膽汁酸水平與ROP發(fā)生獨(dú)立相關(guān)；當(dāng)出生后第一周最高膽汁酸濃度≥10.25μmol/L時(shí)，其發(fā)生ROP的OR值為6.180。ROP的發(fā)生同樣存在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等病理生理過(guò)程，膽汁酸參與ROP發(fā)生的具體機(jī)制可能如下：高濃度膽汁酸可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，繼而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞死亡^［13］，損傷早產(chǎn)兒不成熟的視網(wǎng)膜；Amaral等在2009年研究發(fā)現(xiàn)疏水性膽汁酸可以通過(guò)誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生或激活促凋亡因子直接作用于線粒體導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；疏水性膽汁酸也可刺激炎癥因子的產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng)，最終引起視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生^［13］。值得注意的是，膽汁酸分子所具有疏水和親水的兩種特性在其發(fā)揮生物學(xué)作用中至關(guān)重要。親水性膽汁酸（例如熊去氧膽酸）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜疾病可能具有潛在的保護(hù)作用^［14-15］。在一項(xiàng)氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)親水性膽汁酸可以阻止病理性新生血管的形成，改善血管分布，降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和炎癥因子的表達(dá)^［16］，這可能為ROP的臨床防治提供了新思路。當(dāng)然，不同種類、不同濃度膽汁酸對(duì)ROP的影響仍需進(jìn)行更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

本次研究以出生后第一周最高膽汁酸水平為中心，對(duì)發(fā)生ROP相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討，更具有指向性，同時(shí)還得到了膽汁酸水平截?cái)嘀担瑢?duì)臨床工作有一定指導(dǎo)意義。本研究局限性在于：首先，這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入樣本數(shù)量不足，盡管進(jìn)行了多因素分析，但很難控制偏倚和混雜因素，仍需要進(jìn)行多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果；其次，本研究缺乏對(duì)早產(chǎn)兒出生后膽汁酸水平動(dòng)態(tài)變化的追蹤，未來(lái)需深入分析不同時(shí)期膽汁酸變化與ROP間的關(guān)系。

綜上所述，出生胎齡、出生后第一周最高膽汁酸水平是ROP發(fā)生的影響因素。關(guān)注早產(chǎn)兒出生后第一周膽汁酸水平可有助于早期識(shí)別ROP高風(fēng)險(xiǎn)患者，從而及時(shí)進(jìn)行ROP篩查和診治，以降低致盲率。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Hong E H，Shin Y U，Cho H.Retinopathy of prematurity：A review of epidemiology and current treatment strategies［J］.Clin Exp Pediatr，2022，65（3）：115-126.

［2］Win A，Delgado A，Jadeja R N，et al.Pharmacological and metabolic significance of bile acids in retinal diseases［J］.Biomolecules，2021，11（2）：292-309.

［3］Ouyang H，Mei X，Zhang T，et al.Ursodeoxycholic acid ameliorates diabetic retinopathy via reducing retinal inflammation and reversing the breakdown of blood-retinal barrier［J］.Eur J Pharmacol，2018，840：20-27.

［4］Jacob M M，Pai H V，Gnanaharan J，et al.Serum bile acids in patients with primary open-angle glaucoma［J］.J Glaucoma，2018，27（8）：687-690.

［5］邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實(shí)用新生兒學(xué)［M］.5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：451-860.

［6］顏培實(shí)，李如治.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.9版.北京：高等教育出版社，2021：83-109.

［7］Zhang R H，Liu Y M，Dong L，et al.Prevalence，years lived with disability and time trends for 16 causes of blindness and vision impairment：Findings highlight in retinopathy of prematurity［J］.Front Pediatr，2022，10：735335.

［8］García H，Villasis-Keever M A，Zavala-Varga G，et al.Global prevalence and severity of retinopathy of prematurity over the last four decades （1985-2021）：A syste-matic review and meta-analysis［J］.Arch Med Res，2024，55（2）：102967.

［9］Trzcionkowska K，Groenendaal F，Andriessen P，et al.Risk factors for retinopathy of prematurity in the Nether-lands：A comparison of two cohorts［J］.Neonatology，2021，118（4）：462-469.

［10］Higgins R D.Oxygen saturation and retinopathy of prematurity［J］.Clin Peri-natol，2019，46（3）：593-599.

［11］Imanishi Y，Hirata K，Nozaki M，et al.Effect of fluctuation of oxygenation on the development of severe retinopathy of prematurity in extremely preterm infants［J］.J Perinatol，2020，40（3）：515-521.

［12］Franz A R，Engel C，Bassler D，et al.Effects of liberal vs restrictive transfusion thresholds on survival and neurocognitive outcomes in extremely low-birth-weight infants：The ETTNO randomized clinical trial［J］.JAMA，2020，324（6）：560-570.

［13］Engin A.Bile acid toxicity and protein kinases［J］.Adv Exp Med Biol，2021，1275：229-258.

［14］Pardue M T，Allen R S.Neuroprotective strategies for retinal disease［J］.Prog- Retin Eye Res，2018，65：50-76.

［15］Daruich A，Picard E，Boatright J H，Behar-Cohen F.Review：The bile acids ursodeoxycholic acid and tauroursodeoxycholic acid as neuroprotective therapies in retinal disease［J］.Mol Vis，2019，25：610-624.

［16］Thounaojam M C，Jadeja R N，Rajpurohit S，et al.Ursodeoxycholic acid halts pathological neovascularization in a mouse model of oxygen-induced retinopathy［J］.J Clin Med，2020，9（6）：1921.

［專業(yè)責(zé)任編輯：艾 婷］

［中文編輯：郭樂(lè)倩；英文編輯：楊周岐］