摘要""目的：分析三七總皂苷調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）/叉頭轉(zhuǎn)錄因子1（Foxo1）通路干預(yù)慢性心力衰竭模型大鼠的作用機(jī)制。方法：無特定病原體（SPF）級6～8周齡SD大鼠50只，10只作為對照組，其余40只大鼠建立慢性心力衰竭模型，將30只建模成功的大鼠分為模型組、三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組，每組10只。建模成功后，對照組、模型組給予生理鹽水灌胃，三七總皂苷低劑量組給予生理鹽水＋51 mg/kg三七總皂苷灌胃，三七總皂苷高劑量組給予生理鹽水＋105 mg/kg三七總皂苷灌胃，每日1次，連續(xù)干預(yù)4周。觀察大鼠病理組織、心功能、心力衰竭指標(biāo)、心肌纖維化程度、炎性因子水平、Sirt1/Foxo1通路蛋白表達(dá)量。結(jié)果：與對照組比較，模型組、三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌紅蛋白（Mb）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）、血管周圍膠原面積與血管管腔面積比值（PVCA/LA）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）升高，左心室短軸縮短率（LVFS）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平及Sirt1、Foxo1表達(dá)量降低（P＜0.05）；與模型組比較，三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組LVEDD、LVESD、NT-proBNP、Mb、cTnI、CK-MB、CVF、PVCA/LA、IL-6、TNF-α水平降低，LVFS、LVEF水平及Sirt1、Foxo1表達(dá)量升高（P＜0.05）；與三七總皂苷低劑量組比較，三七總皂苷高劑量組LVEDD、LVESD、NT-proBNP、Mb、cTnI、CK-MB、CVF、PVCA/LA、IL-6、TNF-α水平降低，LVFS、LVEF水平及Sirt1、Foxo1表達(dá)量升高（P＜0.05）。結(jié)論：三七總皂苷可減輕大鼠心肌組織損傷、心肌纖維化，改善其心功能，其作用機(jī)制可能與Sirt1/Foxo1通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞""慢性心力衰竭；心肌纖維化；三七總皂苷；沉默信息調(diào)節(jié)因子1/叉頭轉(zhuǎn)錄因子1通路

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.05.006

Abstract Objective：To analyze the effect of panax notoginseng saponins on silencing information regulator 1（Sirt1）/forkead box 1（Foxo1） pathway in chronic heart failure rat model and its mechanism.Methods：A total of 50 SD rats aged from 6 to 8 weeks without specific pathogen（SPF） were selected，10 rats were used as control group，and the other 40 rats were set up chronic heart failure model.Thirty rats successfully modeled were divided into model group，low-dose group，and high-dose group，with 10 rats in each group.After successful modeling，the control group and model group were given normal saline by intragastric administration，the low-dose group was given normal saline＋51 mg/kg notoginseng saponin by intragastric administration，and the high-dose group was given normal saline＋105 mg/kg by notoginseng saponin intragastric administration，once a day，for 4 weeks.Cardiac function，heart failure index，myocardial fibrosis degree，inflammatory factor level，Sirt1/Foxo1 pathway protein expression were observed.Results：Compared with the control group，left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD），left ventricular end-systolic diameter（LVESD），N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP），myoglobin（Mb），cardiac troponin I（cTnI），creatine kinase isoenzyme（CK-MB），myocardial collagen volume fraction（CVF），the ratio of perivascular collagen area to vascular lumen area（PVCA/LA），interleukin-6（IL-6），and tumor necrosis factor-α（TNF-α） in model group，low-dose group，and high-dose group increased，while the expression of left ventricular short axis shortening rate（LVFS），left ventricular ejection fraction（LVEF），Sirt1，and Foxo1 decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the levels of LVEDD，LVESD，NT-proBNP，Mb，cTnI，CK-MB，CVF，PVCA/LA，IL-6，and TNF-α"in the low-dose group and high-dose group decreased，while the levels of LVFS，LVEF，Sirt1，and Foxo1 increased（P＜0.05）.Compared with the low-dose group，the levels of LVEDD，LVESD，NT-proBNP，Mb，cTnI，CK-MB，CVF，PVCA/LA，IL-6， and TNF-α"in the high-dose group decreased，while the levels of LVFS，LVEF，Sirt1，and Foxo1 increased（P＜0.05）.Conclusion：Panax notoginseng saponins can alleviate myocardial tissue injury and fibrosis in rats and improve their cardiac function，and its mechanism may be related to Sirt1/Foxo1 pathway.

慢性心力衰竭是由功能障礙、結(jié)構(gòu)異常、代謝紊亂引起的疾病，臨床發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，心力衰竭發(fā)生時(shí)，可使病人出現(xiàn)心肌細(xì)胞缺血、缺氧、心排血量不足等情況，促使體內(nèi)多種神經(jīng)-內(nèi)分泌因子激活、釋放［1-2］。慢性心力衰竭心功能損傷主要是由心肌阻滯心肌纖維化、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的，抑制心肌纖維化可延緩慢性心力衰竭的發(fā)展［3］。三七總皂苷為三七的主要成分，可改善心肌缺血再灌注損傷，并加快血液循環(huán)速度，改善機(jī)體內(nèi)血流供應(yīng)狀態(tài)［4］?；诖耍狙芯糠治鋈呖傇碥諏β孕牧λソ叽笫蟮闹委熜Ч?，以明確三七總皂苷與慢性心力衰竭的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究動(dòng)物

無特定病原體（SPF）級6～8周齡SD大鼠50只，體質(zhì)量（210.21±19.28）g，購自潤和生物醫(yī)藥科技（汕頭）有限公司，動(dòng)物許可證號：SYXK（粵）2021-0261，所有大鼠在室溫（23.15±2.22）℃，相對濕度50%～70%下飼養(yǎng)，每日光照24 h，飼養(yǎng)期間大鼠自由飲水、飲食。實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格參照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理要求相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過［No.2025-（倫審）-061］。

1.1.2 藥物、試劑和儀器

三七總皂苷（北京伊塔生物科技有限公司，批號：220527），蘇木精-伊紅（HE）染色試劑盒（沈陽萬類生物科技有限公司，批號：220602），酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒（上海烜雅生物科技有限公司，批號：220511、220617），沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）、叉頭轉(zhuǎn)錄因子1（Foxo1）抗體（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批號：220627、220609），心臟超聲診斷儀［企晟（上海）醫(yī)療器械有限公司，型號：DW-T6］，離心機(jī)（廣州維基科技有限公司，型號：JIDI-17RS），顯微鏡（蘇州鎂伽科技有限公司，型號：SZX-AR1）。

1.2 方法

1.2.1 分組與建模

選取10只大鼠作為對照組，其余40只大鼠參照龍珍等［5］研究中慢性心力衰竭的建立方法構(gòu)建模型，采用滅菌注射用水將阿霉素溶液濃度配制為0.8 ng/mL，腹注射腔3 mg/kg，干預(yù)3周；后按2 mg/kg劑量進(jìn)行腹注射腔，干預(yù)3周，建模后喂養(yǎng)8周，后采用心臟超聲診斷儀對大鼠心功能進(jìn)行檢測，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤45%為建模成功。共有30只大鼠建模成功，隨機(jī)分為模型組、三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組，每組10只。

1.2.2 給藥方式

建模成功后，對照組、模型組給予生理鹽水灌胃，三七總皂苷低劑量組給予生理鹽水＋51 mg/kg三七總皂苷灌胃，三七總皂苷高劑量組給予生理鹽水＋105 mg/kg三七總皂苷灌胃，每日1次，連續(xù)干預(yù)4周。

1.3 指標(biāo)觀察

1.3.1 樣本采集

采集大鼠靜脈血2 mL，以3 000 r/min、離心半徑5 cm，離心處理15 min，分離上層血清，于－80 ℃保存。將大鼠斷頸處死，取大鼠心肌組織，剪取0.5 g儲存于－80 ℃冰箱。

1.3.2 病理組織學(xué)觀察

取大鼠心肌組織，在多聚甲醛中固定45 h，采用乙醇對其進(jìn)行脫水處理，后進(jìn)行石蠟包埋，制作5 μm薄片，進(jìn)行脫蠟、脫水操作，并采用HE染色試劑盒進(jìn)行染色，光學(xué)顯微鏡觀察其心肌病理變化。

1.3.3 心功能指標(biāo)檢測

對大鼠進(jìn)行麻醉處理后，采用小動(dòng)物超聲系統(tǒng)對大鼠左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室短軸縮短率（LVFS）、LVEF進(jìn)行檢測。

1.3.4 心力衰竭指標(biāo)檢測

取各組大鼠冷凍血清，進(jìn)行解凍，采用全自動(dòng)生化分析儀對N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌紅蛋白（Mb）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）表達(dá)水平進(jìn)行檢測。

1.3.5 心肌纖維化程度檢測

取各組冷凍心肌組織，采用電腦圖像測量心肌間質(zhì)膠原面積、視野心肌組織總面積、血管周圍膠原面積、血管管腔面積，計(jì)算心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）、血管周圍膠原面積與血管管腔面積比值（PVCA/LA），CVF、PVCA/LA越高，纖維化越嚴(yán)重。

1.3.6 炎性因子水平檢測

取各組大鼠冷凍血清，進(jìn)行解凍，嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書檢測白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。450 nm波長下檢測OD值，檢測IL-6、TNF-α表達(dá)水平。

1.3.7 Sirt1/Foxo1通路蛋白檢測

取各組大鼠冷凍心肌組織，冰上溶解25 min，制作組織勻漿，后取0.1 g勻漿加入檢測試劑提取液，搖晃均勻，分離上層血清，使用BCA試劑盒對Sirt1、Foxo1蛋白含量進(jìn)行檢測，提取等量蛋白質(zhì)，100 ℃變性5 min，使用凝膠電泳分離，4 ℃條件下加入一抗孵育過夜，15 min洗滌3次，加入稀釋好的二抗，孵育2 h，洗滌15 min 3次，以GAPDH為內(nèi)參，定量分析蛋白表達(dá)情況。試驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行5次

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組織學(xué)觀察

對照組大鼠組織結(jié)構(gòu)完整，心肌細(xì)胞整齊排列，未出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤；模型組大鼠心肌橫紋紊亂，心肌組織出現(xiàn)纖維化，炎性細(xì)胞嚴(yán)重浸潤；三七總皂苷低劑量組心肌組織纖維化減輕，炎性細(xì)胞浸潤減輕；三七總皂苷高劑量組組織結(jié)構(gòu)相對完整，細(xì)胞水腫、壞死減輕。詳見圖1。

2.2 各組大鼠心功能指標(biāo)比較

與對照組比較，其余3組LVFS、LVEF水平降低，LVEDD、LVESD水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與模型組比較，三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組LVFS、LVEF水平升高，LVEDD、LVESD水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與三七總皂苷低劑量組比較，三七總皂苷高劑量組LVFS、LVEF水平升高，LVEDD、LVESD水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 各組大鼠心力衰竭指標(biāo)比較

與對照組比較，其余3組NT-proBNP、Mb、cTnI、CK-MB水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與模型組比較，三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組NT-proBNP、Mb、cTnI、CK-MB水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與三七總皂苷低劑量組比較，三七總皂苷高劑量組NT-proBNP、Mb、cTnI、CK-MB水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.4 各組大鼠心肌纖維化程度比較

與對照組比較，其余3組CVF、PVCA/LA水平升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與模型組比較，三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組CVF、PVCA/LA水平降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與三七總皂苷低劑量組比較，三七總皂苷高劑量組CVF、PVCA/LA水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.5 各組大鼠炎性因子水平比較

與對照組比較，其余3組IL-6、TNF-α水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與模型組比較，三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組IL-6、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與三七總皂苷低劑量組比較，三七總皂苷高劑量組IL-6、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.6 各組大鼠Sirt1/Foxo1通路蛋白比較

與對照組比較，其余3組Sirt1、Foxo1表達(dá)量降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與模型組比較，三七總皂苷低劑量組、三七總皂苷高劑量組Sirt1、Foxo1表達(dá)量升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與三七總皂苷低劑量組比較，三七總皂苷高劑量組Sirt1、Foxo1表達(dá)量升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見圖2、表5。

3 討論

研究顯示，慢性心力衰竭的發(fā)生主要與心肌纖維化、心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡等因素相關(guān)，對其進(jìn)行治療，可使部分病人心臟功能恢復(fù)，改善臨床癥狀，提高預(yù)后［6-9］。三七總皂苷生物學(xué)活性較為廣泛，具有通脈活絡(luò)、活血祛瘀的功效，可抑制機(jī)體內(nèi)血小板的聚集，加快腦內(nèi)血流量。三七總皂苷可清除機(jī)體內(nèi)氧化自由基，抑制機(jī)體的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)心肌細(xì)胞完整性。三七總皂苷在高脂血癥、心肌肥大、高血壓、缺血性心臟病中具有較好的治療效果［10-12］。心力衰竭發(fā)生后，可損傷心肌功能，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚、膠原纖維增生，心肌細(xì)胞減少后，可降低心肌整體收縮力，增加纖維化，使心室順應(yīng)性降低，導(dǎo)致心肌收縮力無法發(fā)揮射血效應(yīng)，形成惡性循環(huán)［13-14］。本研究發(fā)現(xiàn)，采用三七總皂苷對慢性心力衰竭大鼠進(jìn)行干預(yù)，可使LVEDD、LVESD、NT-proBNP、Mb、cTnI、CK-MB、CVF、PVCA/LA水平降低，LVFS、LVEF水平升高，且隨著劑量的增加，改善效果更為明顯。相關(guān)研究表明，心力衰竭的主要原因?yàn)樾募±w維化，三七總皂苷可改善心力衰竭大鼠心功能［15-16］，與本研究保持一致，表明采用三七總皂苷對大鼠進(jìn)行干預(yù)，可抑制心肌纖維化進(jìn)程，緩解心肌射血受損情況，促進(jìn)心功能恢復(fù)，且呈一定的劑量依賴性。

研究顯示，IL-6、TNF-α為心力衰竭有關(guān)的細(xì)胞因子，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，TNF-α為抗腫瘤活性細(xì)胞因子，機(jī)體受到病毒刺激后，TNF-α表達(dá)增加，可參與心力衰竭的發(fā)展，增加左心室舒張末期壓力，使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常改變，并促使心肌細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α［17-18］。IL-6主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生，可參與心功能異常的發(fā)展，慢性心力衰竭發(fā)生時(shí)，可增加IL-6表達(dá)［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，采用三七總皂苷對大鼠進(jìn)行干預(yù)，可降低IL-6、TNF-α表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究表明，IL-6、TNF-α在左心室重塑、炎性細(xì)胞的活化、心肌纖維化過程中具有重要作用，可使其功能失調(diào)，增加慢性心力衰竭病人炎癥損傷［21］，與本研究結(jié)果一致，表明三七總皂苷可改善大鼠炎癥反應(yīng)，且隨著劑量的增加，改善效果更為明顯。

Sirt1為組蛋白去乙?；?，可保護(hù)機(jī)體內(nèi)心血管，在炎癥、糖脂代謝、氧化應(yīng)激過程中具有重要作用［22］。Sirt1低表達(dá)于慢性心力衰竭，可保護(hù)機(jī)體內(nèi)心肌細(xì)胞，減輕心功能病變。Sirt1可調(diào)節(jié)Foxo1蛋白，在疾病的發(fā)生中具有重要作用。機(jī)體出現(xiàn)炎癥、代謝異常、缺氧缺血后，可導(dǎo)致Foxo表達(dá)異常，使慢性心力衰竭病人體內(nèi)Foxo1表達(dá)升高，調(diào)節(jié)骨骼萎縮現(xiàn)象，加重慢性心力衰竭［23］。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)三七總皂苷對大鼠干預(yù)后，Sirt1、Foxo1表達(dá)量升高，表明三七總皂苷可激活Sirt1/Foxo1信號通路，保護(hù)心肌功能。原因可能為：激活Sirt1/Foxo1信號通路后，可抑制炎性因子表達(dá)，減弱機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，減輕再灌注后組織損傷，保護(hù)心功能，且Sirt1、Foxo1表達(dá)水平升高，可增強(qiáng)Foxo1去乙?；?，使其轉(zhuǎn)錄活性降低，抑制纖維蛋白的表達(dá)，減少纖維化的發(fā)生，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心臟功能。

雖然本研究認(rèn)為三七總皂苷具有改善慢性心力衰竭的作用，其作用機(jī)制可能與Sirt1/Foxo1通路相關(guān)，但僅為本研究結(jié)果，臨床并未有研究分析其關(guān)系，后續(xù)需進(jìn)一步驗(yàn)證，為慢性心力衰竭的研究提供新方向。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在對慢性心力衰竭大鼠進(jìn)行三七總皂苷干預(yù)后，病變明顯被抑制，其作用機(jī)制可能與Sirt1/Foxo1通路相關(guān)。

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基金項(xiàng)目"海南省衛(wèi)生計(jì)生行業(yè)科研項(xiàng)目（No.19A200187）

作者單位"海口市人民醫(yī)院（?？?570208）

通訊作者"鐘江華，E-mail：357277447@qq.com

引用信息"陽慧，鐘江華，馬添翼，等.三七總皂苷調(diào)控Sirt1/Foxo1通路干預(yù)慢性心力衰竭大鼠的作用機(jī)制［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2025，23（5）：684-689.

（收稿日期：2023-03-17）

（本文編輯"鄒麗）