關鍵詞：尿路上皮癌；抗體偶聯藥物；安全性；共識

中圖分類號：R737.13 文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2025.02.004

收稿日期：2024-11-30 修回日期：2024-12-05

晚期尿路上皮癌嚴重影響患者生存。長期以來，以順鉑為基礎的化療方案作為晚期轉移性尿路上皮癌的一線標準治療方案，患者中位生存期僅 8～14個月^［1-3］。隨著免疫時代的到來，多個程序性死亡-受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡-配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準用于治療晚期尿路上皮癌^［4-6］。另外，成纖維生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）抑制劑與抗體偶聯（antibody-drug conjugate，ADC）藥物的研究取得突破，并先后被批準用于臨床^［7-11］。國內外已經有多個ADC藥物被用于尿路上皮癌的治療，包括維迪西妥單抗（Disitamab Vedotin，RC48/DV）、維恩妥尤單抗（Enfortumab Vedotin，EV）、戈沙妥珠單抗（Sacituzumab Govitecan，SG）以及德曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）。

目前國內ADC藥物已經用于晚期尿路上皮癌的臨床治療，隨著越來越多ADC藥物的獲批上市，臨床上需要不斷提升其合理應用和不良反應管理水平。有效且安全合理使用ADC藥物對提高抗腫瘤藥物療效及患者生活質量意義重大。本共識將從條件保障、人員培訓、適宜人群選擇、并發(fā)癥防治和患者管理等方面，制定尿路上皮癌患者ADC藥物臨床應用安全共識，促進中國尿路上皮癌患者ADC藥物的安全應用。

1 醫(yī)院、科室條件保障

1.1 組織架構 開展尿路上皮癌ADC藥物治療的醫(yī)院必須具備多學科（multi-disciplinary team，MDT）會診機制，涉及的專業(yè)至少包括泌尿外科、腫瘤內科、腫瘤放療科、重癥醫(yī)學科等。同時，還應具備對嚴重不良反應的應急處理體系：包括院內外急會診（呼吸科、心內科、眼科、皮膚科、神經科、內分泌科等）及科室間轉運機制等，以保障接受ADC藥物治療患者可以得到及時救治。

開展尿路上皮癌ADC藥物治療的臨床科室還應具備以下保障條件，包括根據醫(yī)院或科室實際情況開展日間或住院治療、設置專用治療床位或可調劑床位、配備化療藥物配液中心或化療藥物配液室等。

1.2 人員保障 開展ADC藥物治療的醫(yī)院及科室需配備通過專業(yè)培訓的專科醫(yī)生和?？谱o士，相關醫(yī)護人員必須熟練掌握應用ADC藥物的適應證、方案選擇和劑量制定原則、ADC藥物配制及配伍禁忌、ADC毒副反應的防治及ADC藥物配置防護等，保障ADC治療過程中患者和醫(yī)護人員的安全。

1.3 設備保障及藥物輸注 ADC藥物具有細胞毒性，為保障醫(yī)護人員的自身安全，應在專門的化療藥物配置地點進行集中配置，如醫(yī)院通風設施完善的化療配藥間或層流凈化操作臺，同時配備特殊防護設備。配置后的殘余藥品和廢棄物按照化療相關廢棄物處理流程進行處理。

密閉式靜脈留置套管針給藥作為傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑，存在藥物外滲等局部治療風險，應提前充分告知患者。如有條件可選擇深靜脈導管或植入式靜脈輸液港作為給藥途徑，藥物可通過導管直接輸送到中心靜脈。

每次給藥前應根據患者實際體質量計算藥物實際用量，避免體質量測量不準確或治療過程中體質量出現波動而造成藥物過量，藥物配制及輸注時間應嚴格按照說明書進行。

1.4 醫(yī)患溝通與患者管理 ADC藥物與現有抗腫瘤藥物的作用機制不同，因此應重視其特有的不良反應，尤其是與其他藥物聯合使用可能會出現不良反應加重。ADC藥物治療前患者需簽署知情同意書，告知可能出現的不良反應。治療期間應對患者進行追蹤和管理，按期訪視，評價療效，以患者教育、門診隨訪、電話及網絡等方式完成患者的安全數據收集分析及全程管理。

專家共識推薦：醫(yī)院及科室應提供充分的條件保障，包括MDT會診轉診機制和應對危急重癥的應急處理能力。相關醫(yī)師和護士在開展治療工作之前，需認真接受相關專業(yè)培訓，做好患者教育。這些均有助于ADC藥物治療安全、順利的開展。

2 臨床具體實施操作

2.1 ADC藥物治療患者適應證的合理化選擇 國內外有4種ADC藥物用于晚期尿路上皮癌的治療，分別為RC48、EV、SG及T-DXd，均顯示出了優(yōu)越的療效^［8-12］。FDA先后批準EV、SG、T-DXd用于晚期尿路上皮癌治療的適應證，NMPA也批準了RC48和EV用于晚期尿路上皮癌治療的適應證，并已獲得國內指南的推薦（表1）。

2.2 ADC藥物治療用藥前評估 ADC藥物治療相關不良反應可累及全身多個器官，且由于抗體和細胞毒性藥物不同，各藥物不良反應譜之間存在差異。因此，患者在每次進行ADC藥物治療前應進行全面系統(tǒng)的評估。用藥前除評估常規(guī)的體能狀態(tài)［美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分］、血液學指標（血常規(guī)、生化等）和合并癥外，還應對不良反應發(fā)生的靶器官功能狀態(tài)進行評估。如有皮疹、皮損等，需記錄發(fā)生部位及嚴重程度。并針對患者具體情況，必要時評估心肺功能（心電圖、心肌酶譜、心臟彩超、血氧飽和度等）、神經系統(tǒng)（觸覺、痛覺、震感等）、有無眼部疾病，以及代謝和內分泌系統(tǒng)狀態(tài)等。

2.3 用藥方法和療效評估 4種ADC藥物用藥方案和劑量見表2，給藥劑量按照體質量進行計算。實施ADC治療的科室必須配備心電監(jiān)護設備、必要的搶救藥物并制定搶救措施?；颊咴谳斠哼^程中需進行心電監(jiān)護，?？谱o士或醫(yī)師在輸液期間（尤其是首次輸注時）需在床旁嚴密監(jiān)測患者輸液反應，并持續(xù)觀察至輸注結束后至少1 h，尤其對于首次用藥的患者。

患者接受ADC藥物治療可能發(fā)生輸注反應，T-DXd輸注反應發(fā)生率約2.6%，EV和RC48輸注反應的發(fā)生率約7%～8%，在輸液過程中不需要常規(guī)進行預處理，而SG輸注反應的發(fā)生率為37%，其中1%為3～4級輸注反應，故需提前給予苯海拉明以及抗組胺藥物進行預處理，必要時可給予糖皮質激素。對于發(fā)生輸注反應的患者，需及時停止輸注，給予糖皮質激素、抗組胺藥物、苯海拉明等對癥治療^［16-19］。對于1～2級的輸注反應，可待癥狀緩解后在嚴密監(jiān)測下調慢輸液速度以嘗試恢復給藥；而對于發(fā)生嚴重輸注反應的患者需永久停藥。

惡心和嘔吐是部分ADC藥物常見的不良反應，在ADC藥物治療前可考慮選擇使用止吐類藥物（如甲氧氯普胺或5-羥色胺抑制劑）及抑酸劑（如H2受體阻抗劑或質子泵抑制劑）。使用RC48發(fā)生惡心和嘔吐的比例分別為20.9%和17.8%，使用EV治療的患者發(fā)生惡心的比例為22.6%（嘔吐未見報道），而SG和T-DXd導致惡心和嘔吐的比例更高^{［8，10-11，20］}。因此對于使用SG和T-DXd的患者，可考慮聯合2種或3種藥物（如：地塞米松與5-羥色胺抑制劑和/或NK1受體抑制劑），降低惡心和嘔吐反應的發(fā)生率。

患者接受ADC藥物治療前和治療過程中應根據實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1，RECIST 1.1）每6～12周進行療效評估，在每次接受ADC藥物治療前進行安全性評估，治療期間注意患者生活質量的評估。

專家共識推薦：根據適應證獲批情況、藥物可及性及國內外實際臨床應用場景，在患者知情并充分溝通的情況下接受ADC藥物治療。在用藥前和用藥期間應全面評估患者身體情況，特別是ADC藥物需要關注的不良反應，最大限度保障治療的安全性。使用ADC藥物時，應嚴格按照推薦用藥方案和劑量給藥。整個治療過程中應按照RECIST 1.1標準每6～12周進行療效評估。

3 臨床不良反應的管理和控制

ADC藥物由大分子單克隆抗體、連接子和小分子的細胞毒藥物偶聯而成，其不良反應發(fā)生的機制主要來自以下幾個方面：首先是大分子單克隆抗體的脫靶效應；其次來源于小分子細胞毒藥物；最后，連接子可能被特定酶所降解，進而導致某些特定組織器官的損傷。其中，ADC藥物導致的不良反應大多與載藥密切相關，與常見的細胞毒藥物引起的不良反應譜類似。

EV及RC48的載藥為單甲基奧瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE），是海兔毒素10的合成衍生物，屬于微管蛋白抑制劑，其通過抑制微管蛋白聚合起到有效抑制有絲分裂的作用，從而實現抗腫瘤的目的^［21］。MMAE導致的不良反應，除了載藥本身引起的消化道與骨髓抑制以外，還有脫發(fā)與神經系統(tǒng)方面的不良反應。SG使用的載藥為SN-38，是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，其作用機制為抑制細胞DNA復制所必需的拓撲異構酶Ⅰ，誘導DNA發(fā)生單鏈損傷、阻斷DNA復制而產生細胞毒性，該載藥值得關注的不良反應為骨髓抑制與腹瀉^［22］。T-DXd的載藥為DXd，也屬于拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，作用機制與SN-38類似，但其抗腫瘤活性更強，使用過程中除了關注消化道和骨髓抑制的不良反應外，還應關注間質性肺病/肺炎等呼吸系統(tǒng)不良事件^［8］。由于抗體、連接子和細胞毒性藥物不同，各ADC藥物的不良反應存在差異。本共識按照不良反應發(fā)生的不同系統(tǒng)將4種ADC藥物常見的不良反應進行分類，分別為皮膚黏膜不良反應、眼部不良反應、消化系統(tǒng)不良反應、血液系統(tǒng)不良反應、神經系統(tǒng)不良反應、呼吸系統(tǒng)不良反應、代謝異常以及其他不良反應等，后文將對發(fā)生率較高或具有特定意義的不良反應的安全性管理進行簡要介紹，總體不良反應情況見表3^{［11，23］}。

3.1 皮膚黏膜不良反應 ADC藥物引起的皮膚不良反應多見于EV治療的患者，發(fā)生率為47.3%，其中14.9%為嚴重反應^［24］。EV導致的皮膚黏膜相關不良反應可能是由于皮膚角質形成細胞、汗腺和毛囊中存在低至中等水平的Nectin-4，易受到靶向MMAE遞送的抗有絲分裂作用的影響。常見的皮膚反應包括皮疹、瘙癢、皮膚干燥等，嚴重反應包括大皰性皮病、剝脫性皮炎，還可能發(fā)生史蒂芬斯-強森綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）（報道發(fā)生率0.1%）。大部分皮膚反應在EV治療第1周期即出現，少部分在后續(xù)治療中發(fā)生。應用SG的患者發(fā)生皮疹和瘙癢的比例分別為6%和14%，RC48分別為11.2%和19.6%^{［10，25］}。

應用ADC藥物治療期間應監(jiān)測患者皮膚狀況，同時關注有無口腔黏膜炎和結膜炎，對于1級和2級皮疹，可給予患者局部皮質類固醇外用，如鹵米松乳膏或糠酸莫米松乳膏等，早晚各1次；還可配合口服抗組胺藥，如氯雷他定、鹽酸西替利嗪或依巴斯汀片等，單用1種或2種聯用（早晚各1種）。應高度警惕覆蓋10%～30%體表面積的2級皮膚反應，如給予常規(guī)治療后病情進一步加重惡化，或發(fā)生覆蓋30%以上面積的3級皮膚反應，應暫停使用ADC藥物治療，盡快于皮膚?？七M行治療直至皮膚狀況改善或完全緩解，再考慮在藥物支持情況下恢復ADC藥物使用。若無激素使用禁忌證，建議3級皮疹患者盡早開始系統(tǒng)應用激素治療，如口服潑尼松（或靜脈點滴甲潑尼龍琥珀酸鈉）0.50～1.25 mg/（kg·d），根據皮疹治療反應逐漸減量直至停藥。對于出現SJS、TEN、4級或復發(fā)性3級皮膚反應的患者，應當立即請皮膚?？漆t(yī)生診治并永久停用ADC藥物治療。以EV為例的推薦管理流程見圖1。

3.2 眼部不良反應 眼部不良反應在應用EV中需要特別關注，EV導致的眼部疾病發(fā)生率約為18.6%，大多涉及角膜，這與角膜分布有藥物作用的靶點 Nectin-4有關，包括角膜炎、流淚增多及干眼癥等。大多數情況下癥狀輕微，主要表現為眼干，≥3級者發(fā)生率僅0.7%^［20］。研究報道的視物模糊發(fā)生率為4.1%，均為1～2級，角膜異常發(fā)生率為0.7%，均為1級^［20］。發(fā)病到出現癥狀性眼疾的中位時間為1.6（0.3～19.1）個月。使用EV治療期間應監(jiān)測患者的眼部狀況，可考慮使用人工淚液預防干眼癥。若眼部癥狀出現或未得到解決，應進行眼科評估。若眼科檢查后提示有必要，可考慮使用局部類固醇藥物治療。對于有癥狀的眼部疾病，應考慮中斷或減少EV劑量^［17］。

3.3 消化系統(tǒng)不良反應 消化系統(tǒng)不良反應包括消化道反應和肝功能異常。消化道不良反應是ADC藥物常見的不良反應，包括惡心、嘔吐、納差和腹瀉等。

3.3.1 惡心嘔吐 SG導致的惡心和嘔吐發(fā)生率分別為60%和30%^［11］，膀胱癌隊列患者使用T-DXd（后同）惡心嘔吐的發(fā)生率分別51.2%和14.6%^［8］。使用RC48和EV的患者惡心和嘔吐發(fā)生比例較低，前者分別為29%和17.8%，后者惡心發(fā)生率為22.6%，可應用止吐藥物進行預防。

3.3.2 腹瀉 使用SG、T-DXd和EV的腹瀉發(fā)生率分別為65%、31.7%和24.3%，RC48則罕見發(fā)生腹瀉^［20-21］。其中，SG和T-DXd導致的腹瀉尤其需要關注，主要與其載藥SN-38和DXd有關，包括早發(fā)性腹瀉和遲發(fā)性腹瀉^{［8，11］}。早發(fā)性腹瀉是因為膽堿能作用所致，通常是暫時的，可同時伴有流涎增多、出汗、心動過緩和腸蠕動亢進引起的腹部絞痛。對于短時間內出現膽堿能綜合征的患者可靜脈或皮下注射阿托品。遲發(fā)型腹瀉通常在應用SG或T-DXd 24 h后發(fā)生，持續(xù)時間可能較長，可導致脫水、電解質紊亂或感染。一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉需及時給予鹽酸洛哌丁胺治療，在出現糞便不成形、稀便或排便頻率增多時即開始治療，首劑量4 mg，之后每2 h給予2 mg直至腹瀉停止后12 h，同時維持水和電解質平衡。不推薦連續(xù)使用以上劑量鹽酸洛哌丁胺超過48 h，以免引發(fā)麻痹性腸梗阻。

3.3.3 肝功能異常 轉氨酶升高為ADC藥物治療常見的不良反應，部分患者伴有膽紅素升高。據報道，EV、SG、T-DXd和RC48引起的谷丙轉氨酶（alanine aminotranferase，ALT）或谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高的比例分別為9%～12%、26%～28%、7%～10%和36%～42%，且絕大多數為輕到中度^{［8，16-17，19］}，經保肝對癥治療后多能快速恢復。若患者出現藥物相關的≥3級轉氨酶升高，建議每周進行2次血生化檢查；若患者在暫停用藥28 d后仍未恢復至常見不良反應評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）（評分為0～2級或開始治療前水平），則建議停止治療，參見表4。應對使用上述藥物治療的患者進行常規(guī)肝功能監(jiān)測，并在發(fā)生肝功能異常時及時進行干預。

3.4 血液系統(tǒng)不良反應 血液系統(tǒng)不良反應是ADC藥物常見的不良反應，包括中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥，主要與偶聯的細胞毒藥物導致的骨髓抑制有關。

使用SG的患者發(fā)生任意級別中性粒細胞減少的比例為47.0%，其中35%為3級及以上，10.0%發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱，因此給藥期間需要密切監(jiān)測血液系統(tǒng)不良反應^［25］。使用EV的患者發(fā)生中性粒細胞減少的比例為10.5%，其中3級及以上6.1%^［24］。應用RC48的患者42.1%發(fā)生中性粒細胞減少，其中3級及以上為12.1%^［10］。使用T-DXd的患者發(fā)生中性粒細胞減少的比例為26.8%。在任意治療周期的第1天，絕對中性粒細胞計數低于1500個/mm³，或任意治療周期的第8天，中性粒細胞計數低于1000個/mm³，應暫停使用SG^［16］。出現發(fā)熱性中性粒細胞減少癥時，應給予經驗性抗生素治療并完善病原學檢查，同時考慮預防性應用重組人粒細胞刺激因子等升白細胞藥物。

應用SG的患者貧血發(fā)生率為34.0%，其中3級及以上者占14.0%，應用T-DXd的患者貧血發(fā)生率為29.3%。應用EV和RC48的患者貧血發(fā)生率分別為11.5%和21.5%，3級及以上發(fā)生率較低；4種藥物發(fā)生血小板減少的比例都相對較低。貧血和血小板減少可依據一般化療藥物處理原則進行，必要時給予輸血和藥物支持治療。

3.5 神經系統(tǒng)不良反應 EV和RC48均有導致周圍神經病變的風險，其中應用EV者的發(fā)生率為34.8%，應用RC48者為68.2%。神經系統(tǒng)不良反應的發(fā)生與這2種藥物偶聯的微管蛋白抑制劑MMAE相關^{［19，24］}。MMAE引起周圍神經病變的機制可能是引發(fā)軸突末端的損傷、背根神經節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）神經元細胞的損害及施旺細胞的功能障礙。使用RC48和EV的患者中3級以上的周圍神經病變發(fā)生率分別為18.7%和3.0%^［10］。在尿路上皮癌中SG引發(fā)的周圍神經病變的發(fā)生率為5%^［25］。周圍神經病變發(fā)生率與載荷類型、藥物劑量和用藥時長相關，以1～2級周圍神經病變?yōu)橹?sup>［^26］。

在接受EV和RC48治療過程中，應積極監(jiān)測周圍神經病變的發(fā)生。周圍神經病變分為感覺神經病變和運動神經病變，感覺神經病變包括各種感覺減退、感覺過敏、感覺倒錯及神經痛癥狀；運動神經病變主要為四肢無力，嚴重者可站立不穩(wěn)、無法行走，甚至臥床。在條件允許的情況下，建議對患者進行ADC用藥前的安全評估包括觸覺、溫度覺、震動覺及肌力評估（床旁進行四肢肌力檢查）。當患者出現周圍神經病變時，可給予甲鈷胺及其他B族維生素營養(yǎng)神經治療；對于神經痛，可選擇度洛西汀、普瑞巴林或加巴噴丁等進行對癥治療，并請神經內科協助診治^［23］。當治療過程中出現較為嚴重的周圍神經病變（2級及以上）時，如肢體無力、行走不穩(wěn)，或因肢體麻木疼痛，經對癥治療后仍影響日常生活時，應暫緩ADC藥物治療等癥狀改善、患者能夠生活自理時，可考慮重新開始治療，并調整ADC藥物劑量至下一劑量水平（表4）；若癥狀無明顯改善建議永久性停藥。周圍神經病變一旦出現則康復時間較長，建議對患者進行密切監(jiān)測并及時減少ADC藥物劑量或停藥處理。

此外，EV和RC48偶聯的MMAE可能具有自主神經不良反應，出現麻痹性腸梗阻等表現，因此在用藥過程中需注意保持大便通暢。一旦發(fā)生腸梗阻需暫時停藥、灌腸通便，待腸道功能恢復后再繼續(xù)給藥。

3.6 呼吸系統(tǒng)不良反應 ADC藥物呼吸系統(tǒng)不良反應主要為肺部不良反應，應用T-DXd的患者發(fā)生率最高，在泛瘤種中發(fā)生率為16.8%，在尿路上皮癌中為10.5%，3級及以上占1.5%^{［8，27］}。其他3種ADC藥物肺部不良反應在臨床試驗中均罕見報道，實際發(fā)生率可能更高，但多為無癥狀或輕度^［28］。ADC藥物聯合PD-1抑制劑治療時，藥物性肺損傷的發(fā)生率升高，可能與ADC藥物能進一步激活體內的免疫反應產生協同作用相關。藥物相關性肺損傷多表現為間質性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）。

在接受ADC藥物聯合免疫治療期間，如患者出現咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和/或任何新的惡化呼吸道癥狀時，應立即報告，同時密切關注患者是否有ILD的癥狀、體征和影像學改變，及時發(fā)現ILD的證據，可疑ILD患者應及時請呼吸科會診并指導進一步治療。

3.7 代謝系統(tǒng)不良反應 常見的代謝系統(tǒng)不良反應包括血糖升高、血甘油三酯升高。使用EV的受試者中約6.8%出現血糖升高，4.4%為3級或4級。使用RC48治療的患者中，15.0%出現血糖升高，22.4%出現血甘油三酯升高，均為輕度不良反應^［10］。采用SG治療尿路上皮癌時，患者的血糖升高發(fā)生率lt;1%且≤2級。

在EV治療期間應密切關注基線糖尿病或高血糖患者的血糖水平；同時血糖升高亦可發(fā)生于既往無糖尿病史的患者中，若血糖升高gt;250 mg/dL（13.9 mmol/L），應暫停治療，并警惕出現血糖升高引起的酮癥酸中毒。血糖降至13.9 mmol/L以下，可考慮恢復同一劑量水平的ADC藥物治療并加強血糖監(jiān)測和降糖治療。RC48所致的高血糖可參考以上原則進行處理。

3.8 聯合治療方案的不良反應 目前ADC藥物的聯合方案主要是與PD-1/PD-L1抑制劑聯合。聯合方案不良反應的總體發(fā)生率有所升高，嚴重不良反應的比例并未顯著增加，但需特別關注呼吸系統(tǒng)和皮膚黏膜不良反應的發(fā)生情況。聯合方案在加強監(jiān)測、預防和對癥處理不良反應的同時，需要判斷不良反應與藥物的相關性。針對不同的藥物相關性進行針對性的停藥和對癥治療，尤其是免疫性不良反應，應嚴格按照其不良反應管理原則進行處理。

EV/帕博利珠單抗聯合方案引起的皮膚反應總發(fā)生率和≥3級發(fā)生率分別為66.8%和15.5%^［9］，EV單藥引起的皮膚反應的總發(fā)生率和≥3級發(fā)生率分別為47.3%和14.9%^［24］。雖然ADC相關和免疫治療相關皮膚反應的表現可能相似，但與ADC藥物相關的皮膚反應最常出現在易摩擦、皺褶、肢端和軀干比較菲薄易碎的部位，且最早可在治療的第1個周期出現（也可能發(fā)生在更晚的時間）。相反，免疫治療相關皮疹通常不影響皮膚完整性，其中斑丘疹和瘙癢最常見，發(fā)生時間相對更晚，停藥后不良反應加重可能也更傾向于免疫源性。對于皮膚不良反應應進行全面的臨床檢查，包括黏膜（眼部、口腔、消化道、生殖道等）的檢查，注意有無發(fā)熱、疲乏等系統(tǒng)癥狀，尤其是對于激素效果不佳或嚴重的皮膚不良反應，如SJS/TEN，可能需要活檢以協助診斷皮膚反應的類型。對于診斷不明確或嚴重的皮膚反應，兩類藥物都應該暫停使用，并轉診至皮膚專科就診。

肺炎，包括嚴重的、危及生命的事件，在EV和免疫單藥中發(fā)生率分別為3%和3.4%^［29-30］，在聯合治療中發(fā)生率更高，為10%左右^［9］。一旦發(fā)生癥狀性肺炎，2種治療均應立即停止，根據臨床指征使用糖皮質激素、免疫抑制劑和支持治療?；顧z或支氣管鏡檢查可鑒別或排除感染等其他呼吸道疾病病因，但不應因此延遲有癥狀患者及時開始糖皮質激素治療。肺炎癥狀緩解后，一般應先重新使用EV，并密切監(jiān)測，然后再進行免疫治療。

EV+帕博利珠單抗和RC48+特瑞普利單抗聯合方案的周圍神經病變無明顯升高（表4）。周圍神經病變是一種預期的與含MMAE的ADC相關的不良事件，免疫介導的神經病變很少發(fā)生。中位發(fā)病時間為6個月，中位緩解時間為5.2個月。由于周圍神經病變是一種累積性的不良事件，早期識別并及時干預，適當調整藥物劑量，才可能使患者維持更長的治療時間。應告知患者周圍神經病變可表現為感覺和/或運動功能障礙，任何手或足的麻木刺痛或肌無力應迅速報告。如果觀察到與外周神經病變不一致的神經癥狀，如肌無力和/或癱瘓、視力改變、上瞼下垂、吞咽困難、呼吸困難、畏光、意識模糊和言語異常，建議轉診神經科醫(yī)生進行神經系統(tǒng)檢查，警惕出現重癥肌無力、格林-巴利綜合征或腦炎等嚴重神經疾病的征象，并且可能與免疫不良反應相關。

EV+帕博利珠單抗聯合方案導致血糖升高總發(fā)生率和≥3級發(fā)生率分別為10.9%和5.0%^［9］，EV單藥發(fā)生率分別為6.8%和4.4%^［24］。免疫單藥和EV均可出現高血糖和糖尿病酮癥酸中毒，前者被認為是胰島細胞的自身免疫破壞所致，類似于Ⅰ型糖尿病的過程，可能伴隨著C肽水平的降低以及GAD65和胰島細胞抗體的存在，發(fā)生率較低（1.8%），很難恢復。EV導致的高血糖的病理生理學尚不完全清楚，但大部分發(fā)生高血糖的患者在末次隨訪時血糖水平均有改善或降至正常，血糖降至正常水平的中位時間為1.6個月。在酮癥或≥3級高血糖的情況下2種藥物均應停藥。血糖改善至≤250 mg/dL（13.9 mmol/L），且患者臨床及代謝穩(wěn)定，EV可恢復至相同水平。

EV+帕博利珠單抗聯合方案引起腹瀉及嚴重腹瀉發(fā)生率稍有增高，分別為27.5%和3.6%^［9］（單藥方案中EV分別為25.0%和3.4%^［24］）。ADC和免疫治療均可發(fā)生腹瀉，監(jiān)測癥狀和評估體液和電解質狀態(tài)非常重要。用藥后迅速出現并緩解，或在最初的幾個周期中一過性惡化隨后好轉的腹瀉很可能歸因于ADC藥物。相比之下，隨著時間的推移而持續(xù)和/或惡化的腹瀉最有可能是由免疫介導的。也可進行糞便檢查，以排除感染和檢測炎癥標志物，包括糞便乳鐵蛋白和鈣衛(wèi)蛋白。如果腹瀉并伴有腹痛、血便和發(fā)熱，應及時轉診胃腸專科醫(yī)生排除結腸炎，這可能是嚴重的免疫相關不良反應。對于非復雜性腹瀉，應使用口服補液、飲食調整和抗腹瀉藥進行癥狀管理。如果有臨床指征，可以經驗性地開始使用類固醇激素。對大劑量糖皮質激素無反應的腹瀉可能需要使用免疫抑制治療。

ADC和PD-1/PD-L1抑制劑都可能導致一些不良事件，如皮膚反應、肺炎和腹瀉，使不良事件的歸因和管理更加復雜。根據目前的臨床經驗，當無法確定不良事件的歸因或尚未明確時，應對2種藥物都進行適當的劑量調整。如果可以明確不良事件歸因，應根據臨床需要對相關藥物進行推薦的劑量調整。在所有情況下，對于患者快速出現的嚴重臨床表現（≥3級）和/或盡管采取了緩解措施但癥狀仍在惡化，應暫停使用2種藥物，直到完成適當的臨床評估、患者獲得適當的支持治療并且不良事件已改善到≤1級。免疫檢查點抑制劑治療可能導致與免疫相關的不良事件（immune-related adverse event，irAE），這是由免疫系統(tǒng)的非靶向激活引起的，可能影響任何器官或組織，因此對于正在接受ADC+PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，密切監(jiān)測潛在的irAE尤為重要。irAE常見于皮膚、胃腸道、肺部、內分泌系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)，而心血管、血液、腎臟、神經系統(tǒng)和眼科的較少見，但可能更為嚴重。在許多情況下，irAE可以通過暫停用藥和/或支持治療來管理，治療方式包括使用皮質類固醇和/或免疫抑制劑。ADC和PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中若出現irAE，不建議減少PD-1/PD-L1抑制劑劑量，應暫停治療直至irAE得到改善。盡管irAE可以在治療早期出現，但其發(fā)作可能會延遲且持續(xù)時間較長。相反，與ADC相關的許多不良事件通常在治療開始后的最初幾周內出現，但一些病例也可能在數月后才出現。

表4 ADC聯合免疫檢查點抑制劑的不良反應種類及發(fā)生率（%）

系統(tǒng)分類不良反應EV+帕博利珠單抗（n=440）所有等級≥3級RC48+特瑞普利單抗（n=41）所有等級≥3級血液系統(tǒng)中性粒細胞減少3.62.524.44.9貧血13.93.434.20白細胞減少--34.22.4血小板減少0.70--呼吸系統(tǒng)肺炎9.53.6-4.9消化系統(tǒng)惡心20.21.139.00腹瀉27.53.6--嘔吐--22.00AST升高--65.94.9ALT升高--63.47.3食欲減退26.81.156.10神經系統(tǒng)疲勞29.33.0--周圍神經病變50.03.663.40味覺障礙21.00--代謝系統(tǒng)高血糖10.95.0-7.3高甘油三酯血癥---7.3眼部疾病干眼癥18.60--皮膚黏膜斑丘疹32.77.7--瘙癢39.81.124.40脫發(fā)33.20.541.50 ADC：抗體偶聯；EV：維恩妥尤單抗；RC48：維迪西妥單抗；AST：谷草轉氨酶；ALT：谷丙轉氨酶；“-”代表文獻中未報道相關不良事件的發(fā)生情況。

專家共識推薦：ADC藥物由于獨特的組織結構與作用機制，不同于既往的化療藥物、靶向藥物以及免疫治療藥物，其不良反應主要來自針對靶點的單克隆抗體產生脫靶效應以及偶聯的細胞毒藥物等，可累及多個臟器系統(tǒng)，嚴重可威及患者生命，處理不良反應過程中應充分結合其發(fā)生機制，早期發(fā)現、及時處理，避免出現嚴重的不良反應。必要時應咨詢或轉診至相應?？圃\治。

4 劑量調整及停藥原則

ADC藥物相關不良反應主要依據CTCAE進分級，根據發(fā)生級別的不同進行減量或停藥的處理（表5）。臨床管理中應對特殊的不良反應予以重視，建立并積極開展MDT會診，保障患者的用藥安全?？傮w原則是1級不良反應可繼續(xù)用藥；2級不良反應大部分情況下可維持原劑量繼續(xù)用藥，部分不良反應如神經系統(tǒng)不良反應及呼吸系統(tǒng)不良反應需暫停用藥，待恢復至1級后繼續(xù)用藥；3級不良反應，應及時暫停ADC藥物治療，在不良反應恢復至1級后給予減量治療，部分不良反應如呼吸系統(tǒng)不良反應及反復發(fā)生的皮膚黏膜不良反應應永久停藥；4級不良反應或反復多次發(fā)生3級不良反應則應考慮停止治療（表6）。

ADC：抗體偶聯；RC48：維迪西妥單抗；EV：維恩妥尤單抗；SG：戈沙妥珠單抗；T-DXd：德曲妥珠單抗；ILD：間質性肺?。籗JS：史蒂芬斯-強森綜合征；TEN：中毒性表皮壞死松解癥；^* 包括貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。

專家共識推薦：對于ADC藥物應用過程中可能的不良反應，治療前應給予積極評估；用藥后應密切監(jiān)測相關不良反應，及時診斷并給予對應處置方案，同時重新評估藥物治療方案，必要時進行延期治療或減量處理；對于嚴重不良反應要及時停藥，積極開展MDT會診，探討解決方案。

5 特殊人群處理

5.1 糖尿病患者 ADC藥物可能影響體內糖脂代謝，但具體機制不明。建議糖尿病患者將血糖控制穩(wěn)定后再開始治療。EV和RC48報道的血糖升高發(fā)生率均超過10%^{［10，24］}，SG報道的血糖升高發(fā)生率較低，不到1%^［11］。

5.2 眼部疾病 患有活動性角膜炎或角膜潰瘍的患者在疾病未得控制的情況下不建議應用EV治療。

5.3 腎功能不全 腎功能不全患者無需調整EV劑量，包括重度腎功能不全（肌酐清除率lt;30 mL/min）。SN-38幾乎不從腎進行清除，但對于腎功能不全或終末期腎病無藥代動力學數據。RC48對于輕、中度腎功能損害患者無需進行劑量調整，尚無重度腎功能損害患者的研究數據。

5.4 肺部疾病 T-DXd引起肺部不良反應的風險較高，ADC聯合方案也可能增加肺部不良反應的發(fā)生率。因此，對于患有嚴重慢性阻塞性肺疾病、彌漫性肺轉移等肺功能儲備不足的患者，建議謹慎使用T-DXd。用藥前需要完善肺功能等基線檢查，必要時請呼吸科?？茣\，進行充分的評估和病情溝通，與呼吸專科、患者及家屬共同制定治療、隨訪方案。

專家共識推薦：對于ADC藥物治療前患者的基礎器官功能需進行充分評估，對于有特定基礎疾病的患者需排除禁忌證后在嚴密監(jiān)測下應用，以保障患者的用藥安全。

6 小 結

ADC藥物在尿路上皮癌治療中的應用越來越廣泛，在臨床實踐中仍需要進一步積累經驗，特別是新型ADC藥物以及ADC藥物的聯合使用。本共識為臨床應用提供參考，增進臨床醫(yī)生對ADC藥物在實際使用情況下安全性的了解，有助于不斷完善ADC藥物的不良反應管理。本共識強調醫(yī)院在開展ADC治療時需建立MDT機制，配備專業(yè)培訓的醫(yī)護人員、完善的藥物配制場所及設備，并通過患者教育和長期管理保障治療安全。臨床應用中需根據患者的體能狀態(tài)、血液學指標及靶器官功能狀態(tài)進行全面評估，同時嚴格監(jiān)測和管理皮膚黏膜、神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及肺部等常見不良反應。針對糖尿病、眼部疾病及肺功能受損等特殊人群，治療前需綜合評估基礎病情，并在治療過程中密切監(jiān)測以保障用藥安全。在聯合免疫治療的情況下，不良反應管理更加復雜，應特別關注皮膚反應和肺炎等免疫相關不良事件，及時調整治療方案或停藥。根據CTCAE分級的不良反應類型，本共識還提供了明確的劑量調整和停藥建議，以最大程度降低治療相關風險。本共識指出，ADC藥物的應用和管理需要結合實際臨床情況，不斷積累經驗，通過規(guī)范化的安全評估和個體化治療策略，優(yōu)化尿路上皮癌患者的治療效果，并為未來新型ADC藥物和聯合療法的開發(fā)與實踐提供參考。

編寫秘書（按姓氏拼音排序）

陳俊儒 四川大學華西醫(yī)院泌尿外科

鄢謝橋 北京大學腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤內科

編輯與撰寫專家（按姓氏拼音排序）

畢 興 新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

曹 明 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科

范晉海 西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

范欣榮 北京協和醫(yī)院泌尿外科

關 豹 河南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

李倩茜 北京大學第一醫(yī)院皮膚科

李 源 中南大學湘雅二院泌尿外科

李向東 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

劉子玲 吉林大學第一醫(yī)院腫瘤科

劉希高 山東大學齊魯醫(yī)院泌尿外科

呂 強 江蘇省人民醫(yī)院泌尿外科

孟令超 北京大學第一醫(yī)院神經內科

任 珂 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

沈益君 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

盛錫楠 北京大學腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤內科

瓦斯里江 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院泌尿外科

王 凱 遼寧省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

王 坤 天津市腫瘤醫(yī)院泌尿外科

王永華 青島大學附屬醫(yī)院泌尿外科

吳開杰 西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

鄢 陽 上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科

楊愷惟 北京大學第一醫(yī)院泌尿外科

葉明佶 湖南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

曾 浩 四川大學華西醫(yī)院泌尿外科

張亞群 北京醫(yī)院泌尿外科

審稿與討論專家（按姓氏拼音排序）

陳 鵬 新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

茍 欣 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

郭 軍 北京大學腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤內科

何志嵩 北京大學第一醫(yī)院泌尿外科

賀大林 西安交通大學第一醫(yī)院泌尿外科

胡 濱 遼寧省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

李 源 中南大學湘雅二院泌尿外科

劉 明 北京醫(yī)院泌尿外科

劉卓煒 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

牛海濤 青島大學附屬醫(yī)院泌尿外科

史本康 山東大學齊魯醫(yī)院泌尿外科

魏 強 四川大學華西醫(yī)院泌尿外科

謝 宇 湖南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

薛 蔚 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科

楊鐵軍 河南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

姚 欣 天津市腫瘤醫(yī)院泌尿外科

姚旭東 上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科

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（編輯 何婷）