The prognostic value of preoperative aspartate transaminase to alanine transaminase ratio in urothelial cancer：a systematic review and Meta-analysis

BAO Zhengqing，LIU Zhenhua，XIA Haizhui，WANG Jie，LI Guizhong，WANG Jianwei

（Department of Urology，Beijing Jishuitan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100035，China）

ABSTRACT：Objective To explore the association between preoperative aspartate transaminase to alanine transaminase （AST/ALT） ratio and the outcomes of urothelial cancers.Methods After a systematic search of Web of Science，PubMed and Embase before Aug.2024，14 studies were included in the Meta-analysis.The hazard ratios （HRs） with 95% confidence interval （CI） for overall survival （OS），cancer-specific survival （CSS），and recurrence-free survival （RFS） were analyzed using STATA 15.0 software.Results The Meta-analysis included a total of 8190 patients.Urothelial cancer patients with an elevated preoperative AST/ALT ratio had worse OS （HR=1.92，95%CI：1.38-2.67，Plt;0.001），CSS （HR=2.12，95%CI：1.48-3.05，Plt;0.001），and RFS （HR=1.63，95%CI：1.27-2.10，Plt;0.001）.In subgroup analyses，preoperative AST/ALT ratio had a better predictive value for OS，CSS，and RFS in patients with bladder cancer than in patients with upper tract urothelial carcinoma，and a better predictive value in Asian population than in Caucasian population （Plt;0.001）.Conclusion A high preoperative AST/ALT ratio is associated with poor OS，CSS and RFS in urothelial cancers，particularly among the Asian population.

KEY WORDS：Meta-analysis; urothelial cancer; Asian population; aspartate transaminase to alanine transaminase ratio; prognosis; upper tract urothelial carcinoma; bladder cancer

摘要：目的 探討尿路上皮癌（UC）患者術(shù)前天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST/ALT）比值與預(yù)后的關(guān)系。方法 系統(tǒng)檢索Web of Science、PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2024年8月前發(fā)表的關(guān)于術(shù)前AST/ALT預(yù)測(cè)UC預(yù)后的相關(guān)研究，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)后使用STATA 15.0軟件分析患者總生存期（OS）、腫瘤特異性生存期（CSS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其95%可信區(qū)間（CI）。結(jié)果 共納入14篇文獻(xiàn)，涉及8190例患者。術(shù)前AST/ALT比值升高的UC患者OS（合并HR=1.92，95%CI：1.38～2.67，Plt;0.001）、CSS（合并HR=2.12，95%CI：1.48～3.05，Plt;0.001）和RFS（合并HR=1.63，95%CI：1.27～2.10，Plt;0.001）均較差。在亞組分析中，相對(duì)于上尿路尿路上皮癌（UTUC），術(shù)前AST/ALT比值對(duì)膀胱癌（BCa）患者的OS、CSS和RFS有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值（P≤0.001）；而與高加索人群相比，術(shù)前AST/ALT比值對(duì)亞洲人群的OS、CSS和RFS有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值（Plt;0.001）。結(jié)論 在UC患者中，特別是亞洲UC患者，術(shù)前較高的AST/ALT比值與不良的OS、CSS和RFS顯著相關(guān)。

關(guān)鍵詞：Meta分析；尿路上皮癌；亞洲人群；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比值；預(yù)后；上尿路尿路上皮癌；膀胱癌

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.14 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2025.02.014

收稿日期：2024-08-21 修回日期：2024-10-17

通信作者：王建偉，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。

E-mail：wangjianwei77@126.com

作者簡(jiǎn)介：鮑正清，博士研究生，主治醫(yī)師。研究方向：泌尿系腫瘤。E-mail：baozq1101@bjmu.edu.cn

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）主要包括膀胱癌（bladder cancer，BCa）和上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）^［1］。2023年，美國(guó)約有168 560人被診斷為UC，其中約32 590人死于該疾病^［2］。盡管UC的診斷和治療持續(xù)取得進(jìn)步，但患者的預(yù)后仍不理想。局部晚期UC和轉(zhuǎn)移性UC的5年后生存率分別僅為34.0%和5.4%^［3］。因此，迫切需要一種適用和有效的生物標(biāo)志物以幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確預(yù)測(cè)UC患者預(yù)后，制定基于風(fēng)險(xiǎn)分層的個(gè)性化治療方案和隨訪策略。

血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase to alanine transaminase，AST/ALT）的比值最初由DE RITIS描述，是肝臟疾病的有用生物標(biāo)志物^［4］。最近，越來(lái)越多的證據(jù)表明術(shù)前AST/ALT比值可作為各種惡性腫瘤患者的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)^［5］，包括UC如UTUC^［6-11］和BCa^［12-19］。HU等^［20］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前AST/ALT比值可作為UC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但他們的研究納入文獻(xiàn)數(shù)量和涉及樣本量較少，且主要為亞洲人群，另外該研究明確指出因納入文獻(xiàn)數(shù)較少，僅針對(duì)總生存期（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）進(jìn)行亞組分析，亞組分析包括研究對(duì)象數(shù)量、截點(diǎn)（cut-off）值和腫瘤類(lèi)型，未進(jìn)行不同種族人群間的亞組分析。在隨后發(fā)表的一項(xiàng)涉及2492例高加索族UTUC患者研究的多因素分析結(jié)果表明術(shù)前AST/ALT比值不是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子^［9］。因此，本研究納入了更多的近期研究和更多的高加索種族患者，除針對(duì)OS和CSS外，還進(jìn)行了無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）的亞組分析，并增加了不同種族人群的亞組分析，更加全面地評(píng)估了術(shù)前AST/ALT比值對(duì)UC患者術(shù)后預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究按照流行病學(xué)觀察性研究Meta分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。國(guó)際前瞻性系統(tǒng)評(píng)價(jià)注冊(cè)號(hào)為CRD42023493872。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 系統(tǒng)檢索了Web of Science，PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)以獲得2024年8月之前發(fā)表的所有可用的臨床研究，無(wú)任何語(yǔ)言限制。以“UTUC”“BCa”“尿道癌”“DE RITIS比值”和“AST/ALT比值”等關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。同時(shí)閱讀了相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)，以期納入可能符合條件的研究。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)檢索、研究選擇和驗(yàn)證均由2位作者（鮑正清和劉振華）獨(dú)立完成，如有異議，將咨詢(xún)第3位作者（王建偉）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①報(bào)道了UC患者隊(duì)列研究中術(shù)前AST/ALT比值與腫瘤預(yù)后（包括手術(shù)后OS、CSS和/或RFS）之間的關(guān)聯(lián)；②提供了足夠信息以計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratios，HR）及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）；③將所有患者分為低AST/ALT組和高AST/ALT組；④全文文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、摘要、信函、案例報(bào)告、社論或基礎(chǔ)研究；②無(wú)法獲取原文或無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③重復(fù)或重疊的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估由2位作者（鮑正清和劉振華）獨(dú)立完成，并咨詢(xún)第3位作者（王建偉）以解決任何分歧。提取的資料包括第一作者姓名、發(fā)表年份、腫瘤類(lèi)型、年齡、性別、cut-off值、隨訪時(shí)間、HR（95%CI）、分析方法（單因素/多因素）。如果同時(shí)進(jìn)行單因素和多因素分析，從多因素分析中獲取HR（95%CI），分析OS、CSS和RFS。根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)研究質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，通過(guò)3大模塊共8個(gè)條目的方法評(píng)價(jià)隊(duì)列研究。具體包括研究人群選擇、可比性、暴露/結(jié)果評(píng)價(jià)。NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用了星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，除可比性最高可評(píng)2星外，其余條目最高可評(píng)1星，滿(mǎn)分為9顆星，分值越高提示研究質(zhì)量越高。6星以上的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量研究^［21］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)分析均使用STATA 15.0軟件（STATA Corporation，College Station，TX，USA）。采用Cochrans q檢驗(yàn)和Higgins I²統(tǒng)計(jì)量（I²）評(píng)估納入研究的異質(zhì)性。當(dāng)I²gt;50%或Plt;0.05時(shí)認(rèn)為存在異質(zhì)性，分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model，REM），反之則使用固定效應(yīng)模型（fixed effects model，F(xiàn)EM）。進(jìn)行亞組分析和Meta回歸分析以探討異質(zhì)性的潛在因素。敏感性分析通過(guò)“one-study removed”模型評(píng)估總體結(jié)果的穩(wěn)定性。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖進(jìn)行視覺(jué)評(píng)估，并經(jīng)過(guò)Beggs和Eggers檢驗(yàn)驗(yàn)證其結(jié)果。若確定存在顯著的發(fā)表偏倚，則采用修正填充（trim-and-fill）法評(píng)估調(diào)整后的效應(yīng)量。當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及一般特征匯總 通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，共收集了124篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入了14篇文獻(xiàn)，共計(jì)8190例患者。所有納入的研究的NOS評(píng)分均≥7分，可認(rèn)為系高質(zhì)量研究^［21］。納入文獻(xiàn)的檢索和篩選流程見(jiàn)圖1，一般特征及NOS評(píng)分見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析

2.2.1 UC患者的OS分析 分析結(jié)果顯示，術(shù)前較高的AST/ALT比值與UC患者不良OS相關(guān)（Plt;0.001），研究間存在明顯的異質(zhì)性（I²=91.0%，Plt;0.001）。按種族劃分的亞組分析顯示，在亞洲UC患者中，術(shù)前較高的AST/ALT比值與患者的不良OS相關(guān)（Plt;0.001），但在高加索人群中無(wú)相關(guān)性（P=0.052）；按腫瘤類(lèi)型劃分的亞組分析中，在UTUC（P=0.021）和BCa（Plt;0.001）中均發(fā)現(xiàn)了術(shù)前較高的AST/ALT比值與不良OS相關(guān)；在AST/ALT比值cut-off值的亞組分析中，僅當(dāng)AST/ALT比值的cut-off值≤1.3時(shí)，術(shù)前較高的AST/ALT比值才與較差的OS相關(guān)（Plt;0.001）；此外，在樣本量亞組分析中，均發(fā)現(xiàn)了術(shù)前AST/ALT比值對(duì)OS的預(yù)后價(jià)值。詳見(jiàn)表2。

2.2.2 UC患者的CSS分析 結(jié)果顯示，術(shù)前較高的AST/ALT比值與UC患者的不良CSS顯著相關(guān)（Plt;0.001），研究之間存在明顯的異質(zhì)性（I²=88.0%，Plt;0.001）。按種族劃分的亞組分析顯示，在亞洲人群中，術(shù)前較高AST/ALT比值與不良CSS較差相關(guān)（Plt;0.001），但在高加索人群中無(wú)相關(guān)性（P=0.129）；UTUC和BCa患者術(shù)前較高的AST/ALT比值均與不良CSS相關(guān)（Plt;0.05）；在AST/ALT比值cut-off值的亞組分析中，術(shù)前較高AST/ALT比值僅在cut-off值≤1.3時(shí)與不良CSS相關(guān)（P＜0.001）；此外，在樣本量亞組分析中，均發(fā)現(xiàn)了術(shù)前AST/ALT比值對(duì)CSS的預(yù)后價(jià)值。詳見(jiàn)表3。

。2.2.3 UC患者的RFS分析 結(jié)果顯示，術(shù)前較高AST/ALT比值與UC患者的不良RFS相關(guān)（Plt;0.001），各研究之間存在明顯的異質(zhì)性（I²=84.7%，Plt;0.001）。按種族劃分進(jìn)行亞組分析顯示，在亞洲人群中，術(shù)前較高的AST/ALT比值與不良CSS相關(guān)（Plt;0.001），但在高加索人群中無(wú)相關(guān)性（P=0.230）；在UTUC（P=0.033）和BCa（P=0.001）患者中，均發(fā)現(xiàn)術(shù)前較高的AST/ALT比值與不良RFS相關(guān)；在不同cut-off值亞組中均發(fā)現(xiàn)術(shù)前較高的AST/ALT比值時(shí)與不良RFS相關(guān)；此外，不同樣本量亞組分析也展示了術(shù)前AST/ALT比值對(duì)RFS的預(yù)后價(jià)值。詳見(jiàn)表4。

2.2.4 Meta回歸分析和敏感性分析 對(duì)OS、CSS和RFS結(jié)果的敏感性分析結(jié)果表明，排除任何一項(xiàng)研究都不會(huì)顯著影響合并HR。因此，OS、CSS和RFS的結(jié)果是穩(wěn)定的（圖2）。

2.2.5 發(fā)表偏倚 采用Begg檢驗(yàn)和Egger線(xiàn)性回歸檢驗(yàn)評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚。Begg測(cè)試中OS的P=0.592，CSS的P=0.917，RFS的P=0.029；Egger檢驗(yàn)中OS的Plt;0.001（圖3A），CSS的P=0.024（圖3B），RFS的P=0.002（圖3C）。因此，OS、CSS和RFS的合并結(jié)果中可以觀察到顯著的發(fā)表偏倚。trim-and-fill法分析表明，OS需要3篇未發(fā)表的研究來(lái)平衡漏斗圖（圖4A），CSS需要3篇未發(fā)表的研究來(lái)平衡漏斗圖（圖4B），RFS需要2篇未發(fā)表的研究來(lái)平衡漏斗圖（圖4C）。校正后的HR和95%CI有所減弱，但仍然顯著，表明潛在的發(fā)表偏倚對(duì)OS、CSS和RFS的影響很小，合并結(jié)果穩(wěn)定。

3 討 論

本研究納入了14篇符合條件的高質(zhì)量文獻(xiàn)，共計(jì)8190例患者。結(jié)果顯示，術(shù)前AST/ALT比值可作為預(yù)測(cè)UC預(yù)后的指標(biāo)，術(shù)前較高的AST/ALT比值與UC患者不良OS、CSS和RFS顯著相關(guān)，亞組分析進(jìn)一步揭示了其在BCa中具有更高的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前AST/ALT比值在亞洲人群中對(duì)于OS、CSS和RFS具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，而與之相比，在高加索人群中其預(yù)后價(jià)值不顯著。因此，在檢測(cè)UC患者，特別是亞洲人群時(shí)，可以將術(shù)前AST/ALT比值作為一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用且易獲取的生物標(biāo)志物。

已有充分證據(jù)表明泌尿系統(tǒng)腫瘤的治療和預(yù)后存在基于種族的差異^［22-25］，但結(jié)論需要進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。雖然我們進(jìn)行了全面文獻(xiàn)檢索，但在Meta分析中發(fā)現(xiàn)了潛在的發(fā)表偏倚，因此，使用trim-and-fill法分析以評(píng)估術(shù)前AST/ALT比值對(duì)腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果表明任何可能存在的發(fā)表偏倚對(duì)總體Meta分析結(jié)果影響較小。敏感性分析證實(shí)了合并結(jié)果的穩(wěn)定性。因此，本研究所得結(jié)論穩(wěn)定可靠。

UTUC和BCa具有一些共同的危險(xiǎn)因素，但在生物學(xué)、實(shí)用性和臨床特征上是兩個(gè)不同的腫瘤類(lèi)型^［26］，這可能是導(dǎo)致2種UC術(shù)前AST/ALT比值存在預(yù)后價(jià)值差異的原因。既往研究在許多惡性腫瘤中均報(bào)道了術(shù)前AST/ALT比值與腫瘤預(yù)后之間的相關(guān)性，不僅限于UC，還包括非典型腦膜瘤^［27］、肝細(xì)胞癌^［4］、腎細(xì)胞癌^［28］、前列腺癌^［29］和胰腺癌^［30］等。然而，這些關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚未清楚闡明。既往研究表明，即便在有氧條件下，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞仍依賴(lài)糖酵解產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所需的能量，這一過(guò)程被稱(chēng)為“Warburg效應(yīng)”^［31］。糖酵解的增加與線(xiàn)粒體活性、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性及與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）相關(guān)酶活性改變有關(guān)^［32］。值得注意的是，AST是蘋(píng)果酸-天冬氨酸穿梭通路的重要組成部分，該通路允許NADH/NAD⁺轉(zhuǎn)換^［33］。另外，在體外實(shí)驗(yàn)中，草氨酸鹽（Oxamate）作為一種乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)糖酵解過(guò)程抑制乳腺癌細(xì)胞和琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺陷細(xì)胞的增殖^［34-35］，在Oxamate存在的情況下，AST過(guò)表達(dá)可以挽救腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)^［34］。研究表明，AST和ALT參與谷氨酸代謝，而谷氨酸代謝是腫瘤細(xì)胞維持核苷酸和非必需氨基酸生物合成所必需的^［36］。全身性炎癥是腫瘤的重要組成部分^［37］，ALT、AST作為炎性指標(biāo)^［38］，推測(cè)與UC患者預(yù)后相關(guān)。然而，術(shù)前AST/ALT比值升高與UC預(yù)后不良之間確切的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究來(lái)探索。

本研究全面評(píng)估了術(shù)前AST/ALT比值對(duì)UC預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，但也存在局限性。首先，納入的部分研究中患者數(shù)量較少，可能引入混雜偏倚。然而，排除這些研究并未顯著影響總體結(jié)果。其次，我們僅評(píng)估了OS、CSS和RFS，并未考慮其他腫瘤結(jié)局。此外，我們關(guān)注的是患者術(shù)后結(jié)果，并未考慮其他治療方法。本研究存在明顯異質(zhì)性和發(fā)表偏倚，提取的HR（95%CI）主要來(lái)自多因素分析結(jié)果，不同研究調(diào)整的因素有所不同，未考慮調(diào)整因素而直接合并HR（95%CI）可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，而在敏感性分析和trim-and-fill法分析中證實(shí)了本研究結(jié)果穩(wěn)定可靠。最后，本薈萃分析納入的所有研究存在固有結(jié)構(gòu)缺陷，即均為回顧性隊(duì)列研究，因此無(wú)法得出關(guān)于術(shù)前AST/ALT比值如何影響腫瘤預(yù)后的明確結(jié)論。

綜上，在UC患者中，特別是亞洲UC患者中，術(shù)前較高的AST/ALT比值與患者的不良的OS、CSS和RFS顯著相關(guān)，可作為UC患者預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。

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（編輯 鐘嬌嬌）