A new carrier of targeted drugs for bladder cancer：metal nanoparticles

YU Xiao¹，XU Shenghan^2，3，CHEN Bo¹，WANG Qiang¹

（1.Department of Urology，The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University，Guiyang 550004;2.Department of Urology，Liupanshui Peoples Hospital，Liupanshui 553000; 3.Department of Urology，The Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130021，China）

ABSTRACT：The current clinical treatment of bladder cancer （BCa） is mainly surgical treatment，supplemented by postoperative chemotherapy and immunotherapy.However，due to the lack of specificity，targeting and other reasons，the therapeutic effect is not satisfactory.In recent years，it has been found that metal nanoparticles （MNPs） prepared by gold，silver，and so on，as bladder infusion drugs or drug carriers，can not only accurately target BCa cells，but also have high stability and drug release rate，thereby reducing the side-effects of chemotherapy drugs.Based on domestic and foreign studies，this paper reviews the progress of MNPs in the treatment of BCa，including gold，silver，copper and other MNPs，and prospects the trend of bladder perfusion combined with nanomedical drugs.

KEY WORDS：bladder cancer;targeted therapy;nanoparticles;metal nanoparticles;photodynamics therapy;immunotherapy

摘要：膀胱癌（BCa）目前臨床上的治療以手術(shù)為主，并輔以術(shù)后化療、免疫治療等。然而由于缺乏特異性、靶向性等原因，治療效果不理想。近年研究發(fā)現(xiàn)使用金、銀等制備的金屬納米粒子（MNPs）作為膀胱灌注藥物或作為藥物載體時不僅能夠精確靶向到BCa細(xì)胞，具有較高的穩(wěn)定性和藥物釋放率，還能降低化療藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。本文結(jié)合國內(nèi)外研究綜述了近年MNPs在BCa治療中的研究進(jìn)展，簡要總結(jié)金納米粒子、銀納米粒子、銅納米粒子等類型的MNPs在BCa治療中的應(yīng)用，并對膀胱灌注結(jié)合納米藥物的發(fā)展趨勢做出展望。

關(guān)鍵詞：膀胱癌；靶向治療；納米粒子；金屬納米粒子；光動力治療；免疫治療

中圖分類號：R737.14

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2025.02.016

收稿日期：2024-06-12

修回日期：2024-07-26

通信作者：王強，主任醫(yī)師。E-mail：gymnwq@163.com

作者簡介：余瀟，碩士研究生，住院醫(yī)師。研究方向：泌尿男科學(xué)。

E-mail：1009592962@qq.com

膀胱癌（bladder cancer，BCa）是泌尿系統(tǒng)常見的腫瘤，在世界腫瘤發(fā)病率中排名第9位，2022年中國約有92 900例BCa新發(fā)病例，占全國腫瘤新發(fā)人數(shù)的第11位^［1］。BCa分為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）、非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和轉(zhuǎn)移癌。根據(jù)BCa分期及類型不同，臨床采取不同的治療方式。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)是NMIBC的主要治療方式，術(shù)后為了防止腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移會予以藥物膀胱內(nèi)灌注治療^［2］。由于膀胱內(nèi)充滿尿液以及自身的特性和屏障作用，藥物療效往往不佳，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險較高?；熕幬镌跉[瘤細(xì)胞的同時，也會對人體正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性和不良反應(yīng)，同時化療還可能誘導(dǎo)多重耐藥^［3］。因此，迫切需尋找一種具有高效率、低毒副作用的治療方法以預(yù)防BCa術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

金屬納米粒子（metal nanoparticles，MNPs）是指大小在1～100 nm間的金屬顆粒，具有強大的電磁場性、顯著的光學(xué)特性、易于接近的表面化學(xué)性和隨意改變的尺寸等物理、化學(xué)特性，這些特性使得MNPs相較于非MNPs更容易被細(xì)胞吸收。MNPs不僅能夠安全地封裝藥物使其直達(dá)癌細(xì)胞從而減少藥物對正常細(xì)胞的毒副作用，同時還可用于光刺激響應(yīng)療法殺死腫瘤細(xì)胞。MNPs在體內(nèi)的分布、活性和毒性不僅取決于粒子的大小，還取決于材料的成分，不同金屬粒子的治療效果亦不同^［4］。

1 膀胱內(nèi)藥物治療的局限與挑戰(zhàn)

膀胱中的尿路上皮覆蓋著一層緊密連接的傘狀細(xì)胞，能有效限制水和溶質(zhì)的流通，這使尿路上皮具有類似血腦屏障的作用^［5］。當(dāng)膀胱內(nèi)注射化療藥物時，由于屏障作用使藥物不能有效粘附于尿路上皮，從而被不斷循環(huán)的尿液稀釋并排出體外?；熕幬镌谝种瓢┘?xì)胞的細(xì)胞分裂、營養(yǎng)代謝的同時也對身體正常細(xì)胞具有毒性，造成如貧血、骨髓增生異常、器官功能障礙等一系列問題^［3］。順鉑是BCa患者的一線化療藥物，能夠以水合陽離子形式迅速與細(xì)胞中的DNA結(jié)合以破壞其結(jié)構(gòu)和功能，但由于癌細(xì)胞內(nèi)組蛋白的廣泛乳酰化，會導(dǎo)致患者對順鉑產(chǎn)生耐藥性^［6］。絲裂霉素C因自身的電滲性可以有效穿過尿路上皮到達(dá)膀胱肌層，但臨床發(fā)現(xiàn)使用絲裂霉素C治療后，BCa患者會出現(xiàn)化學(xué)性膀胱炎、過敏反應(yīng)、膀胱壁鈣化等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時還會導(dǎo)致骨髓抑制及肝腎功能損害^［7］。吡柔比星通過抑制核酸合成發(fā)揮抗腫瘤活性，但研究表明其預(yù)防BCa復(fù)發(fā)的效果并不優(yōu)于絲裂霉素C^［8］，同時吡柔比星還具有血液及腎臟毒性?？ń槊缡荁Ca最常用的免疫治療藥物，但膀胱內(nèi)灌注治療時患者常會出現(xiàn)尿頻、血尿等膀胱刺激征，嚴(yán)重時還會發(fā)生肺炎、卡介苗膿毒血癥及過敏反應(yīng)^［9］。吉西他濱相比于絲裂霉素C和卡介苗能夠更有效預(yù)防BCa術(shù)后復(fù)發(fā)，但因自身高度的親水性，在膀胱灌注時往往需要大劑量使用藥物，會造成嚴(yán)重的肝功能損害及白細(xì)胞減少癥等一系列不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療效果不佳^［10］。因此，急需尋找新技術(shù)來提高藥物療效，減少BCa的術(shù)后復(fù)發(fā)。

2 MNPs在癌癥治療中的作用

2.1 藥物輸送 使用MNPs裝載化療藥物能夠增強藥物的穩(wěn)定性和滲透性，并能夠有效延緩藥物過早釋放，同時其高載藥性也能夠減少給藥頻率^［11］。

2.2 腫瘤靶向 MNPs能夠繞過生物屏障將各種制劑送到特定的腫瘤部位，使其在腫瘤細(xì)胞中的積蓄量往往高于正常組織。當(dāng)MNPs與抗體相結(jié)合后會對癌細(xì)胞表面的蛋白或受體提供更強的特異性和選擇性^［12］。

2.3 基因沉默 MNPs表面帶高正電荷，是帶負(fù)電荷的核苷酸的理想載體，通過靶向mRNA能與細(xì)胞中的大分子相互作用，誘導(dǎo)高細(xì)胞毒性。不僅能延長siRNA的半衰期還可以防止siRNA與載體分離^［13］，是一種高效的基因沉默法。

2.4 光動力和光熱治療 腫瘤的光療是指利用不同波長的光在腫瘤細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)光化學(xué)或光熱變化導(dǎo)致細(xì)胞死亡，最常見的是光動力療法（photodynamic，PDT）和光熱療法（photothermal，PTT）。MNPs作為優(yōu)秀的光敏輔助劑，經(jīng)過外部射線的照射不僅能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性活性氧（reactive oxygen species，ROS），還能夠?qū)㈦婋x輻射轉(zhuǎn)化為熱能，使局部溫度快速升高，造成癌細(xì)胞內(nèi)血液供應(yīng)不足，從而殺死癌細(xì)胞^［14］。

2.5 免疫治療 MNPs能刺激先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，具有將促腫瘤M2巨噬細(xì)胞重新編程為抗腫瘤M1巨噬細(xì)胞的能力，同時能夠產(chǎn)生ROS和破壞細(xì)胞內(nèi)離子水平，造成癌細(xì)胞死亡^［15］。

3 不同MNPs在BCa治療中的應(yīng)用

3.1 金納米粒子 金納米粒子（gold nanoparticles，AuNPs）能在1～150 nm的范圍內(nèi)制備，具有良好可控的分散性，優(yōu)異的生物相容性和無毒性。這也使AuNPs成為腫瘤治療的理想載體材料^［16］。TERN-NAVARRO等^［17］使用金葡糖納米粒子裝載結(jié)合李斯特菌溶血素91-99（GNP-LO91-99納米疫苗）用于BCa的免疫治療，在小鼠實驗中驗證了納米疫苗對T細(xì)胞浸潤的BCa的治療效果。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）是茶多酚中的活性成分，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗血管增生、抗炎以及抗腫瘤等作用，但其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定及生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。使用AuNPs裝載EGCG能夠降低BCa細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）基因的表達(dá)，防止自然殺傷細(xì)胞活性喪失。BCa患者外周血中產(chǎn)生白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、TFN-g的Th1細(xì)胞比例升高，產(chǎn)生IL-4、IL-6的Th2細(xì)胞比例降低。在給荷瘤小鼠口服AuNPs裝載的EGCG后，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)IL-4、IL-6顯著降低而IL-2、TFN-g顯著升高，有效增加自然殺傷細(xì)胞的毒性作用^［18］。AuNPs還能用于基因的沉默療法，研究發(fā)現(xiàn)使用AuNPs治療后的BCa細(xì)胞中的beclin1、Bax和caspase 3表達(dá)上調(diào)同時能夠抗血管生成并使Bax蛋白過表達(dá)而下調(diào)Bcl-2、血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）基因，促使BCa細(xì)胞凋亡^［19-20］。AuNPs具有獨特的光學(xué)、光熱性常被用于光熱劑的制備。將AuNPs與抗人黏蛋白7抗體偶聯(lián)后作為靶向尿路上皮癌細(xì)胞的探針，使用綠激光（532 nm）照射后，其產(chǎn)生的熱能可以殺傷癌細(xì)胞^［21］。CHO等^［22］證明了與抗表皮生長因子受體（epidermal growth faetor reeeptor，EGFR）抗體結(jié)合的AuNPs可以有效地與表達(dá)EGFR的BCa細(xì)胞結(jié)合，在紅外光照射下能加熱癌細(xì)胞使其死亡。在此基礎(chǔ)上，SMILOWITZ等^［23］將結(jié)合EGRF的AuNPs與非結(jié)合的納米顆粒暴露在綠激光下，發(fā)現(xiàn)在相同條件下結(jié)合EGRF的AuNPs僅需要非結(jié)合的納米顆粒1/3的能量便能產(chǎn)生足夠的熱能使尿路上皮癌細(xì)胞死亡。ZHAO等^［24］設(shè)計了聚多巴胺包覆的支化金-銀NPs（Au-Ag@PDA NPs）來抑制癌細(xì)胞增殖。異種移植小鼠模型在適當(dāng)?shù)募す庹丈湎嘛@示Au-Ag@PDA NPs能激活T24細(xì)胞中的自噬反應(yīng)，降低T24細(xì)胞株的生長，并能通過增加S期細(xì)胞的比例來改變細(xì)胞周期。實驗發(fā)現(xiàn)Au-Ag@PDA NPs能抑制磷酸化AKT和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路的表達(dá)，并增加ROS水平導(dǎo)致自噬和凋亡。同時Au-Ag@PDA NPs的光熱解作用也能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長。金空心納米棒（gold hollow nanorods，AuHNRs）具有很強的光熱性能和載藥能力，使用季銨化殼聚糖-（2-羥基）丙基-3-三甲基銨殼聚糖氯修飾AuHNRs，得到NH₄HCO₃@AuHNRs-HTCC （DNAH）以提高其載藥能力，實驗發(fā)現(xiàn)在裝載阿霉素時該載藥體的載藥量可以達(dá)到117.20%，由于DNAH的熱分解特性，在近紅外光照射下阿霉素釋放率能夠提高2.79倍，滲透效率提高到144%，能夠有效抑制原位BCa模型中腫瘤的生長^［25］。盡管AuNPs輔助的PTT在BCa治療中顯示出良好的潛力，但由于激光是從皮膚表面向內(nèi)照射，所以越靠近皮膚表面的BCa治療效果越好，激光到達(dá)腫瘤時經(jīng)過的組織類型同樣也影響著治療效果^［26］。若單純增加激光功率，雖然能夠更加有效的殺傷腫瘤細(xì)胞，但同時也會對周圍的健康組織產(chǎn)生損害，臨床上心臟消融會使用水灌溉使心臟射頻消融成功施展，因此，可以考慮使用類似的水冷技術(shù)降低高功率激光對癌周組織的損傷，或者根據(jù)腫瘤位置，從尿道內(nèi)部直接加熱，盡量減小激光和腫瘤之間組織的接觸體積。也可考慮通過腹腔鏡使激光直達(dá)腫瘤組織，減少皮膚、脂肪及組織的無效吸收。

3.2 銀納米粒子 銀納米粒子（silver nanoparticles，AgNPs）可在劑量依賴的情況下提高腫瘤細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生，并上調(diào)Bax/Bcl-2表達(dá)和激活caspase 3，7使BCa細(xì)胞凋亡^［27］。FERREIRA等^［3］將一種真菌合成生物AgNPs用于BCa小鼠膀胱內(nèi)灌注治療，發(fā)現(xiàn)這種生物AgNPs能引起B(yǎng)Ca細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。這些研究說明AgNPs可以替代藥物治療BCa。α-Ag₂WO₄是一種具有光化學(xué)活性的半導(dǎo)體，其表面的銀納米粒子可以增強表面等離子體共振效應(yīng)。ASSIS等^［28］通過大量研究證明了α-Ag₂WO₄的微生物活性及抗真菌活性，并發(fā)現(xiàn)通過電子束和fs激光照射α-Ag₂WO₄能夠合成AgNPs/α-Ag₂WO₄，該復(fù)合物對MB49細(xì)胞有強選擇性，有效地促進(jìn)了癌細(xì)胞的凋亡且能夠提高BALB/3T3細(xì)胞的活力。AgNPs對腫瘤細(xì)胞具有獨特的細(xì)胞毒性，但同時也會對正常組織造成損傷，有實驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)過AgNPs治療后小鼠腎臟會出現(xiàn)持續(xù)性損傷^［29］，同時AgNPs還會在大腦中蓄積，造成神經(jīng)系統(tǒng)毒性^［30］。需考慮使用特征性生物源封蓋劑制備出無毒、表面功能化的制劑，以減少AgNPs對健康組織的毒副作用。

3.3 銅納米粒子 氧化亞銅納米粒子（cuprous oxide nanoparticles，CONPs）是一種棕黑色粉末，具有細(xì)胞毒性，能夠減弱癌細(xì)胞中干細(xì)胞的功能，并抑制Wnt信號通路導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯^［31］。XIONG等^［32］使用CONPs治療BCa小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠癌細(xì)胞中的磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（phospho-extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）和磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phospho-mammalian target of rapamycin，p-mTOR）蛋白表達(dá)顯著增強，提示CONPs能夠通過激活BCa中的ERK依賴性自噬而引發(fā)ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。此外CONPs能夠選擇性地靶向腫瘤細(xì)胞，降低副作用，并迅速地從體內(nèi)器官中清除。使用CONPs結(jié)合順鉑或吉西他濱治療腫瘤小鼠，出現(xiàn)了藥物的協(xié)同作用，在顯著延緩腫瘤生長速度的同時并不會加劇其不良反應(yīng)，這表明CONPs不僅可以單獨用于BCa的治療，還可以聯(lián)合藥物以增強化療效果。XU等^［33］將1，2，4-三氮唑銅［Cu（tz）］與葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOx）共沉淀得到GOx@［Cu（tz）］，其中的銅能夠與脂?；附Y(jié)合，在促進(jìn)蛋白質(zhì)聚集并產(chǎn)生毒性應(yīng)激細(xì)胞死亡的同時有效消耗腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖和氧氣，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)。由于葡萄糖氧化，細(xì)胞內(nèi)會產(chǎn)生高水平過氧化氫，還能夠增強［Cu（tz）］的PDT效果，具有很強的協(xié)同效應(yīng)，能夠高效、安全地抑制腫瘤生長。

3.4 鐵納米粒子 鐵在機體新陳代謝過程中有至關(guān)重要的作用，研究表明癌細(xì)胞中的不穩(wěn)定鐵增加會導(dǎo)致細(xì)胞死亡^［34］。由于膀胱內(nèi)給藥不能使藥物集中于病變部位，因而制備一種靶向細(xì)胞的給藥平臺能有效提高癌細(xì)胞死亡速度。QI等^［35］使用水凝膠平臺輸送被透明質(zhì)酸包裹的氧化亞鐵納米粒子（iron oxide nanoparticles，IONPs）（IONP-HA），使其既能有效附著于腫瘤表面又能持續(xù)釋放IONPs以增加癌細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵的數(shù)量，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。由于膀胱的特性，單一用藥治療BCa常會產(chǎn)生耐藥性，為了解決這一問題，將AuNRs和IONPs嵌入凝膠輸送平臺中制成AuNRsamp;IONs@Gel，使其不僅能靶向腫瘤細(xì)胞，還能通過PTT及誘導(dǎo)鐵凋亡殺死腫瘤細(xì)胞^［36］。

超順磁性氧化鐵納米顆粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONPs）具有優(yōu)異的超順磁性，不僅可以應(yīng)用在體內(nèi)成像上，還能作為藥物遞送系統(tǒng)從而增強其治療效果^［37］。HUANG等^［38］發(fā)現(xiàn)PCL-b-P（PMA-click-MSA-co-PEGMA）的疏水性PCL核可用于裝載SPIONPs，使其粘附在細(xì)胞上，而親水性殼中的懸垂二羧基可搭配順鉑并使其持續(xù)釋放4 d，釋放率隨溫度的升高而升高，能夠有效地誘導(dǎo)BCa細(xì)胞毒性。近期研究發(fā)現(xiàn)將SPIONPs制備成一種石榴狀磁性納米顆粒能夠誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的鐵凋亡，在BCa細(xì)胞中誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抗腫瘤M1表型極化，增強腫瘤細(xì)胞抑制，使用紅外光照射該顆粒能夠產(chǎn)熱并促進(jìn)阿霉素的釋放^［39］。SPIONPs還具有磁粒子成像能力，有學(xué)者基于SPIONPs的磁性設(shè)計了一種用于BCa治療的精確給藥系統(tǒng)，通過磁場仿真研究該給藥系統(tǒng)在兔BCa模型中的治療效果，發(fā)現(xiàn)通過改變磁場強度可以控制藥物向靶細(xì)胞集聚，有效減少了抗腫瘤藥物對正常細(xì)胞的損傷^［40］。

3.5 鋅納米粒子 氧化鋅納米粒子（zinc oxide nanoparticles，ZnONPs）不僅能夠通過改變細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生水平和刺激凋亡信號導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，還能夠提高藥物的生物利用度，促進(jìn)化療藥物的療效。使用不同濃度ZnONPs對BCa細(xì)胞進(jìn)行處理，檢測細(xì)胞中組蛋白修飾信號通路級聯(lián)的mRNA和蛋白水平，發(fā)現(xiàn)低濃度的ZnONPs能夠使癌細(xì)胞周期停滯在S期，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞侵襲和遷移^［41］。MANAN等^［42］為了提高絲裂霉素C的生物利用度設(shè)計了以CSMn：ZnS為基礎(chǔ)的殼聚糖納米載體搭載絲裂霉素C，當(dāng)pH為6.8時，絲裂霉素C的釋放率最高，藥代動力學(xué)模型證實該納米載體具有良好的內(nèi)化作用，能夠被癌細(xì)胞持續(xù)性吞噬，是用于BCa藥物治療的有效的遞送系統(tǒng)。

3.6 硅納米粒子 介孔二氧化硅納米粒子（mesoporous silica nanoparticles，MSNPs）具有高表面積、能夠定制的孔徑、穩(wěn)定的骨架及多種表面修飾化學(xué)性質(zhì)，被廣泛用于藥物輸送系統(tǒng)^［43］。為了增加膀胱內(nèi)阿霉素的停留時間，可將聚酰胺-胺型樹枝狀高分子與MSNPs結(jié)合，使平臺在酸性液中持續(xù)釋放阿霉素^［44］。CHEN等^［45］制作了外部硫酸鹽化的空心介孔二氧化硅納米顆粒［MSN-SH（E）］作為BCa治療的改進(jìn)平臺，用以結(jié)合絲裂霉素C形成［MMC@MSN-SH（E）］，實驗結(jié)果表明MMC@MSN-SH（E）相較于游離MMC能夠誘導(dǎo)高水平的T細(xì)胞招募和干擾素的產(chǎn)生，從而降低TNF水平，并且MSN-SH（E）能夠?qū)2巨噬細(xì)胞重編程為M1樣表型。在PDT治療時，使用MSNPs搭載光敏劑能夠提高腫瘤細(xì)胞對光敏劑的攝取率從而提高光毒性^［46］。

3.7 鈦納米粒子 二氧化鈦具有穩(wěn)定的化學(xué)性、低成本和無毒等優(yōu)點，在癌癥PDT治療中受到了廣泛關(guān)注，二氧化鈦納米粒子（titania nanoparticles，TiO₂ NPs）具有較高的轉(zhuǎn)化效率，可用于癌癥的PDT治療^［47］。通過簡單的煅燒方法結(jié)合原位可控固相反應(yīng)方法合成TiO₂ NPs，具有低毒性、良好的生物相容性和較好的體外抗癌作用，再經(jīng)過808 nm光能誘導(dǎo)，可以獲得更多的ROS以殺傷BCa細(xì)胞^［48］。但研究發(fā)現(xiàn)TiO₂ NPs具有過熱性、穿透力差及紫外光毒性，會影響治療效果。HANNA等^［49］發(fā)現(xiàn)使用葉酸包裹的TiO₂ NPs能夠有效解決上述問題并能影響癌細(xì)胞中G2/M期誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，同時使癌細(xì)胞中p53、p21、Bcl-2和Bcl-4降低，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)化增加，最終促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

表1歸納總結(jié)了以上各種MNPs在BCa治療中的研究現(xiàn)狀。

4 小結(jié)與展望

BCa的治療備受全世界關(guān)注，也十分具有挑戰(zhàn)性。由于腫瘤細(xì)胞的異常增殖性、侵襲性及耐藥性，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，生存率仍不理想。MNPs具有獨特的物理及化學(xué)特性，能夠有效解決常規(guī)化療藥物由于膀胱屏障而造成的低穿透性、低藥物停留時間及不良反應(yīng)大等問題。盡管MNPs藥物在各種動物實驗中獲得了很好的療效，然而這些結(jié)果主要是使用異種移植模型建立的，而動物模型的組織結(jié)構(gòu)與人類腫瘤結(jié)構(gòu)存在差異性，需要更進(jìn)一步的研究來驗證。納米材料包裹藥物往往是多種材料結(jié)合在一起，若這些藥物輸送入人體后，有可能會造成難以預(yù)料的安全隱患，而納米材料在膀胱內(nèi)及人體的生物分布和清除仍需要大量的研究，但這也給我們提供了更多的思路去開發(fā)BCa的臨床新療法。

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（編輯 鐘嬌嬌）