[摘 要]目的 探討超低出生體重兒(ELBWI)肺出血的臨床特點及危險因素。方法 回顧性分析2019年8月至2023年8月收治于河南省人民醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護室的175例ELBWI的臨床資料,根據(jù)住院期間是否發(fā)生肺出血,將其分為肺出血組(37例)與對照組(138例);將存活的145例患兒按是否發(fā)生肺出血,將其分為肺出血1組(22例)與對照1組(123例);收集并比較各組的臨床資料,采用多因素Logistic回歸分析ELBWI的危險因素。結(jié)果 在納入的175例ELBWI中,肺出血發(fā)生率為21.14%,病死率為18.92%,肺出血發(fā)生日齡中位數(shù)為3(2,6)天。肺出血組的患兒出生體重明顯低于對照組(t=-2.339),產(chǎn)房氣管插管率明顯高于對照組(χ2=4.414),產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素(ACS)使用率明顯低于對照組(χ2=5.618),經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。肺出血組血小板計數(shù)(PLT)明顯低于對照組(t=-4.269),而平均血小板體積(MPV)明顯高于對照組(t=2.159),肺出血組使用血管活性藥物、肺表面活性物質(zhì)(PS)的分布均明顯高于對照組(χ2值分別為5.942、5.456),經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。肺出血組Ⅲ~Ⅳ級呼吸窘迫綜合征(RDS)、早發(fā)敗血癥(EOS)、重度支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的分布及死亡率均明顯高于對照組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為20.024、5.982、9.769、17.241,P<0.05)。肺出血1組壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)(χ2=4.860)、膽汁淤積(χ2=5.523)、Ⅲ~Ⅳ度顱內(nèi)出血(ICH)(χ2=4.689)的分布,以及住院時間(t=3.134)、用氧時間(t=3.298)、有創(chuàng)通氣時間(t=4.353)均明顯高于對照組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示,使用ACS(OR=0.277,P<0.05)是ELBWI肺出血的保護因素,Ⅲ~Ⅳ級RDS(OR=3.236,P<0.05)、PLT減少是ELBWI肺出血的獨立危險因素,PLT<100×109/L的患兒發(fā)生肺出血的風險是PLT≥150×109/L的12.477倍、PLT為100×109/L~<150×109/L的患兒發(fā)生肺出血的風險是PLT≥150×109/L的3.087倍(P<0.05)。結(jié)論 合理使用ACS可有效地降低ELBWI肺出血的風險,Ⅲ~Ⅳ級RDS、PLT減少可增加肺出血的風險;發(fā)生肺出血的ELBWI有創(chuàng)通氣及用氧時間延長,短期預后差。
[關(guān)鍵詞]超低出生體重兒;肺出血;危險因素;早產(chǎn)兒
Doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2025.02.010
[中圖分類號]R174 [文獻標識碼]A
[文章編號]1673-5293(2025)02-0070-08
Study on clinical characteristics and influencing factors of pulmonary hemorrhagein extremely low birth weight infants
ZHANG Zhenzhen1,YANG Yang2,SUN Yan1,LIU Yuning1
(1.Neonatology Intensive Care Unit,Henan Provincial People’s Hospital,Henan Zhengzhou 450000,China;2.Department of
Medical Imaging,Children’s Hospital Affiliated of Zhengzhou University,Henan Zhengzhou 450000,China)
[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics and risk factors of pulmonary hemorrhage in extremely low birth weight infant (ELBWI). Methods A retrospective analysis was made on 175 cases of ELBWI admitted to Neonatal Pediatrics intensive Care Unit of Henan Provincial people’s Hospital from August 2019 to August 2023. According to the occurrence of pulmonary hemorrhage during hospitalization,the patients were divided into pulmonary hemorrhage group (37 cases) and control group (138 cases). The 145 surviving children were divided into group 1 (22 cases) and control group 1 (123 cases) according to whether they had pulmonary hemorrhage. The clinical data of each group were collected and compared,and multivariate logistic regression was used to analyze the risk factors of ELBWI. Results Among the 175 patients with ELBWI,the incidence of pulmonary hemorrhage was 21.14%,the case fatality rate was 18.92%,and the median age of pulmonary hemorrhage was 3 (2,6) days. The birth weight of the children in the pulmonary hemorrhage group was significantly lower than that in the control group (t=-2.339),the endotracheal intubation rate in the delivery room (χ2=4.414) was significantly higher than that in the control group,and the ACS utilization rate (χ2=5.618) was significantly lower than that in the control group,and the differences were statistically significant (P<0.05). The platelet count (PLT) in the pulmonary hemorrhage group was significantly lower than that in the control group (t=-4.269),while the mean platelet volume (MPV) was significantly higher than that in the control group (t=2.159),and the distribution of vasoactive drugs and PS in the pulmonary hemorrhage group was significantly higher than that in the control group (χ2 values were 5.942 and 5.456,respectively),and the differences were statistically significant (P<0.05). The distribution and mortality of grade Ⅲ-Ⅳ RDS,EOS and severe BPD in the pulmonary hemorrhage group were significantly higher than those in the control group,and the differences were statistically significant (χ2 values were 20.024,5.982,9.769 and 17.241,P<0.05,respectively). The distribution of NEC (χ2=4.860),cholestasis (χ2=5.523),Ⅲ-Ⅳ ICH (χ2=4.689),hospital stay (t=3.134),oxygen time (t=3.298) and invasive ventilation time (t=4.353) in the first group of pulmonary hemorrhage were significantly higher than those in the control group,and the differences were statistically significant (P<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that the use of ACS (OR=0.277,P<0.05) was a protective factor for pulmonary hemorrhage in ELBWI,the reduction of grade Ⅲ-Ⅳ RDS (OR=3.236,P<0.05) and PLT were independent risk factors for pulmonary hemorrhage in ELBWI,and the risk of pulmonary hemorrhage in children with PLT<100×109/L was 12.477 times that of PLT≥150×109/L,and PLT was 100×109/L. The risk of pulmonary hemorrhage in children with L~<150×109/L was 3.087 times higher than that of PLT≥150×109/L (P<0.05) . Conclusions Rational application of ACS can effectively reduce the risk of pulmonary hemorrhage in ELBWI,and the reduction of grade Ⅲ-Ⅳ RDS and PLT can increase the risk of pulmonary hemorrhage. ELBWI with pulmonary hemorrhage is associated with prolonged invasive ventilation and oxygen use,and a poor short-term prognosis.
[Key words] extremely low birth weight infant;pulmonary hemorrhage;risk factor;preterm infant
由于胎齡小、出生體重低及肺發(fā)育不成熟,早產(chǎn)兒容易發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)、肺出血、呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)疾??;其中肺出血是一種嚴重威脅早產(chǎn)兒生命及預后的并發(fā)癥。一項大型多中心回顧性研究顯示,胎齡越小、出生體重越輕,肺出血的發(fā)生率越高,病死率可高達50%~82%,而存活的患兒往往需要更長時間的機械通氣[1-2]。肺出血的發(fā)生受多種因素的影響,較難預測及提早干預。目前國內(nèi)外針對超低出生體重兒(extremely low birth weight infant,ELBWI)發(fā)生肺出血的相關(guān)研究較少。本研究對河南省人民醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護室近年收治的ELBWI進行分析,旨在探討ELBWI發(fā)生肺出血的危險因素,為早期識別、預防患兒肺出血提供依據(jù),提高肺出血患兒的存活率。
1研究對象與方法
1.1研究對象
回顧性選取2019年8月至2023年8月在河南省人民醫(yī)院產(chǎn)科出生,并收治于新生兒科重癥監(jiān)護室的175例ELBWI。
納入標準:①出生體重小于1 000g;②入院日齡小于生后24h。
排除標準:①存在嚴重的先天畸形和遺傳代謝??;②出生3天內(nèi)因非肺出血放棄治療、轉(zhuǎn)院或死亡;③病歷資料及信息不全者。死亡包括在新生兒科重癥監(jiān)護室住院期間死亡及自動出院24h內(nèi)死亡的患兒。根據(jù)患兒住院期間是否發(fā)生肺出血,將其分為肺出血組(37例)與對照組(138例)。
本研究已經(jīng)通過河南人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批[(2024)倫審(79)號]。
1.2方法
1.2.1一般資料的采集
通過查閱電子病歷收集病史資料。
①孕母資料:年齡、使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素(antenatal corticosteroid,ACS)及肝素、產(chǎn)前疾患等情況。②新生兒資料:胎齡、出生體重、性別、分娩方式、是否為多胎、1min Apgar評分、5min Apgar評分、產(chǎn)房中是否氣管插管、使用肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)等,是否患RDS、早發(fā)敗血癥(early-onset septicemia,EOS)、有血流動力學意義的動脈導管未閉(haemodynamically significant patent ductus arteriosus,hsPDA)、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。③預后:是否有顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage,ICH)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity,ROP)、膽汁淤積,住院時長、呼吸支持及用氧時長。④肺出血組發(fā)生肺出血前與對照組生后3天內(nèi)最后一次血常規(guī)、凝血功能結(jié)果,以及是否使用血漿或冷沉淀、血管活性藥物、肝素(包括普通肝素和低分子質(zhì)量肝素,主要是預防經(jīng)外周中心靜脈置管血栓形成和體內(nèi)確定有血栓形成的溶栓治療),肺出血發(fā)生日齡,肺出血發(fā)生前后動脈血氣分析的乳酸值。
1.2.2診斷標準
肺出血的診斷標準為氣管插管內(nèi)涌出或吸引出血性分泌物,并需要呼吸機支持時吸入氧濃度增幅大于30%或者紅細胞壓積急劇下降大于10%,另外伴有胸片上新發(fā)廣泛密度增高影[3]。發(fā)生肺出血的患兒均接受高頻機械通氣治療。
依據(jù)《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(2019年版)》[4]診斷EOS。
新生兒在生后第2~7天進行超聲心動圖檢查。hsPDA定義為動脈導管直徑>2.0mm,由左向右(或雙向雙期)分流、左房內(nèi)徑/主動脈根部內(nèi)徑(LA/AO)≥1.5,同時伴有:脈壓差增大、心前區(qū)搏動增強、水沖脈、心動過速、心臟雜音、呼吸狀況惡化(吸入氧濃度增加、需呼吸支持、氣促等)[5]。應盡早用布洛芬干預,對藥物治療失敗或有藥物禁忌的ELBWI考慮行手術(shù)干預。RDS、ICH及其他疾病的診斷及分級標準參考《實用新生兒學》(第5版)[6]。
1.2.3相關(guān)檢驗
按照科室常規(guī)處理納入的所有ELBWI,出生24h內(nèi)監(jiān)測1次血常規(guī),當有病情變化時復查血常規(guī);出生24h內(nèi)或臨床懷疑凝血功能障礙時篩查凝血功能,即在肺出血發(fā)生前或肝素化液體輸注前至少進行1次凝血功能篩查。主治醫(yī)生根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)和實驗室結(jié)果判斷是否使用血漿或冷沉淀,判斷標準為:皮膚有出血點或瘀斑、穿刺點不易止血或其它活動性出血,凝血酶原時間(prothrombin time,PT)超過20s,活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)超過60s,纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB)<1g/L。
1.3統(tǒng)計學方法
應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示,組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25,P75)]表示,組間比較采用MannWhitney U檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用二分類Logistic回歸分析影響患兒肺出血的危險因素,計算OR值及95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2結(jié)果
2.1研究對象的一般情況
2019年8月至2023年8月河南省人民醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護室共收治192例ELBWI,排除遺傳代謝病及嚴重先天畸形2例,外院轉(zhuǎn)入5例,其中生后3天內(nèi)非因肺出血放棄治療、轉(zhuǎn)院、死亡的患兒10例,最終納入175例;患兒胎齡為25~32+2周,出生體重為460~990g。肺出血組37例(占21.14%),其中因肺出血直接死亡7例,病死率為18.92%;發(fā)生肺出血日齡中位數(shù)為3(2,6)天,生后3天內(nèi)發(fā)生肺出血24例(占64.86%),生后1周內(nèi)發(fā)生肺出血29例(占78.38%),生后>1周發(fā)生肺出血8例(占21.62%)。
2.2肺出血組與對照組圍產(chǎn)期因素的對比
肺出血組的患兒出生體重明顯低于對照組,產(chǎn)房氣管插管率明顯高于對照組,ACS使用率明顯低于對照組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);肺出血組與對照組在性別、剖宮產(chǎn)、多胎、產(chǎn)前肝素、易栓癥、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前感染的分布,以及胎齡、1min Apgar評分、5min Apgar評分、孕母年齡比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。
2.3肺出血組與對照組監(jiān)測指標及治療和預后的對比
2.3.1 肺出血組與對照組血常規(guī)和凝血功能及治療方面的對比
肺出血組血小板計數(shù)(platelet,PLT)明顯低于對照組,而平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)明顯高于對照組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);肺出血組使用血管活性藥物、PS的分別均明顯高于對照組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);肺出血組與對照組PT、APTT、FIB,以及使用血漿或冷沉淀、肝素的分布比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。
2.3.2肺出血組與對照組血并發(fā)癥及預后的對比
肺出血組Ⅲ~Ⅳ級RDS、EOS、重度BPD的分布及死亡率均明顯高于對照組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而肺出血組與對照組hsPDA、需要布洛芬或手術(shù)干預的hsPDA、DIC的分布比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。
2.3.3存活患兒并發(fā)癥及治療方面的對比
排除包含因肺出血死亡的30例患兒后,存活的患兒共145例,其中肺出血22例(肺出血1組),未發(fā)生肺出血123例(對照1組)。肺出血1組NEC、膽汁淤積、Ⅲ~Ⅳ度ICH的分布,以及住院時間、用氧時間、有創(chuàng)通氣時間均明顯高于對照組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);肺出血1組與對照1組需要手術(shù)干預的NEC、ROP的分布,以及無創(chuàng)通氣時間比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。
2.4影響ELBWI肺出血的多因素Logistic回歸分析
對上述分析中篩選出有意義的相關(guān)因素進行多因素Logistic回歸分析,其中將PLT以<100×109/L、100×109/L~<150×109/L和≥150×109/L分層進行比較,結(jié)果顯示,使用ACS是ELBWI肺出血的保護因素,Ⅲ~Ⅳ級RDS、PLT減少是ELBWI肺出血的獨立危險因素,其中PLT<100×109/L的患兒發(fā)生肺出血的風險是PLT≥150×109/L的12.477倍,PLT為100×109/L~<150×109/L的患兒發(fā)生肺出血的風險是PLT≥150×109/L的3.087倍,見表5。
2.5肺出血ELBWI存活組與死亡組圍產(chǎn)期因素的對比
在37例發(fā)生肺出血的ELBWI中,死亡15例(死亡組),存活22例(存活組),存活組產(chǎn)房氣管插管的分布明顯低于死亡組,使用ACS、血漿或冷沉淀的分布均明顯高于死亡組,死亡組肺出血時間明顯早于存活組,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);存活組與死亡組性別、剖宮產(chǎn)、多胎、產(chǎn)前肝素、血管活性藥物、Ⅲ~Ⅳ級RDS、肝素、EOS、DIC的分布,以及胎齡、出生體重、1min Apgar評分、5min Apgar評分、肺出血前乳酸、肺出血后乳酸比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表6。
3討論
有研究顯示,早產(chǎn)兒肺出血的發(fā)病率差異較大,ELBWI肺出血發(fā)病率為11.0%~23.9%[3,7]。本研究中ELBWI肺出血發(fā)生率為21.14%,病死率為18.92%,肺出血發(fā)生日齡中位數(shù)為3(2,6)天,死亡組肺出血發(fā)生時間更早,中位數(shù)為2(1,3)天。
3.1 ACS的使用與肺出血關(guān)系
本研究顯示,妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前感染等孕母高危因素與ELBWI肺出血無關(guān)聯(lián),但使用ACS可降低發(fā)生肺出血及死亡的風險,ACS是ELBWI肺出血的獨立保護因素。有研究證實,ACS可促進早產(chǎn)兒肺成熟,改善近期呼吸功能,減少對呼吸支持的需求,可降低RDS、ICH、死亡等不良結(jié)局的發(fā)生[8]。目前,ACS在早產(chǎn)兒中的使用率總體而言呈增長趨勢,我國有關(guān)指南推薦對胎齡28~34+6周的早產(chǎn)兒給予單療程的ACS[9],對胎齡<28周超早產(chǎn)兒的ACS使用及療程尚缺乏共識。本研究顯示,肺出血組產(chǎn)房氣管插管比例更大,一方面可能與未使用ACS、肺發(fā)育不成熟有關(guān),另一方面,早期機械通氣可能導致血流動力學變化及缺氧相關(guān)的急性肺損傷,增加肺出血的風險。
3.2 PLT和MPV與肺出血的關(guān)系
當發(fā)生肺出血時,PLT除了參與凝血過程消耗外,可能還介導肺中性粒細胞的聚集和激活,破壞肺內(nèi)皮屏障功能導致出血[10]。PLT可以作為評估肺出血病情嚴重程度及病情進展的指標。本研究顯示,PLT越低,肺出血風險越大,PLT<100×109/L的患兒肺出血風險是PLT≥150×109/L患兒的12.477倍。MPV是判斷PLT活化、反映PLT功能的指標之一。本研究顯示,肺出血組MPV高于對照組。當血液循環(huán)中的PLT減少,促使巨核細胞反饋性激活,產(chǎn)生更大體積的PLT,大體積的PLT具有較強的聚集能力,同時含有豐富的酶與顆粒,可促進血栓形成及炎性反應發(fā)生[11]。研究表明,新生兒MPV升高提示高凝狀態(tài)及氧化應激,與EOS、RDS、ICH等多種臨床不良結(jié)局具有相關(guān)性[12]。
3.3凝血功能對肺出血的影響
早產(chǎn)兒凝血功能處于不斷變化且逐步成熟的階段,凝血功能異常較為常見。目前尚缺乏針對不同胎齡早產(chǎn)兒常規(guī)凝血篩查值的參考區(qū)間,限制了臨床醫(yī)生對早產(chǎn)兒凝血功能的準確判斷。一項關(guān)于599名早產(chǎn)兒的單中心研究結(jié)果顯示,凝血功能障礙是肺出血的危險因素,預測肺出血的陽性預測值為70.4%[2]。本研究顯示,孕母易栓癥、產(chǎn)前肝素及ELBWI肝素的使用與肺出血無相關(guān)性,且肺出血組與對照組的凝血功能、DIC分布未見明顯差異,考慮可能與胎齡小、凝血系統(tǒng)發(fā)育差、DIC診斷標準不統(tǒng)一等因素有關(guān)。本研究顯示,在發(fā)生肺出血的ELBWI中,存活組更多地接受了血漿或冷沉淀治療,但血漿或冷沉淀在降低肺出血發(fā)生率上無明確意義。有研究認為,輸注血漿是肺出血的獨立危險因素,來自成人供體的血漿可能會對新生兒的PLT功能產(chǎn)生負面干擾,導致出血時間延長[13]。目前對血漿支持治療仍存在爭議,未見證據(jù)表明基于凝血篩查的預防性輸注血漿可以改善早產(chǎn)兒的預后,因此需要更多的臨床試驗和動物模型實驗來說明血漿在早產(chǎn)兒肺部疾病中的作用和潛在機制。
3.4 PS與肺出血的關(guān)系
PS替代是RDS的標準治療方法。既往有研究表明,補充PS增加了肺出血風險[14]。相反,曹兆蘭等[15]研究認為PS對肺出血的發(fā)生無影響。首先,考慮到本身需要PS治療的患兒肺部疾病更重,肺組織水腫、毛細血管充血,在使用PS后,肺順應性改善,肺血流迅速增多,容易引起肺出血。此外,有體外研究表明,PS會損害凝血功能,但仍需進一步的臨床研究證實其相關(guān)性[16]。本研究顯示,肺出血組Ⅲ~Ⅳ級RDS及使用PS率的分布更高,但經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示,Ⅲ~Ⅳ級RDS是肺出血的獨立危險因素,提示PS使用率高和肺出血風險增加均是由嚴重RDS病變引起的。肺出血組使用血管活性藥物分布更多,因為早產(chǎn)兒血流動力學不穩(wěn)定,繼發(fā)感染和缺氧等因素導致組織灌注不良、乳酸堆積,引起代謝性酸中毒,其會加重肺組織缺氧缺血,上述原因及糾正后的缺血再灌注均會導致肺損傷,進一步引起肺出血。
本研究顯示,肺出血組重度BPD、NEC、膽汁淤積、Ⅲ~Ⅳ度ICH的分布更高,但肺出血是否會導致BPD存在爭議。理論上,肺出血和隨后的長期有創(chuàng)通氣時間、用氧時間所造成的肺損傷,可以增加BPD的發(fā)生率,但也有研究認為分析兩者相關(guān)性時應充分考慮RDS、機械通氣、PDA等混雜因素的影響,肺出血并不會增加BPD風險[3,17]。
綜上所述,肺出血是新生兒期的急危重癥,死亡率高,提高臨床醫(yī)生對肺出血的認識,積極有效地防治肺出血,對于提高ELBWI生存率及生存質(zhì)量至關(guān)重要。本研究顯示,ACS是肺出血的獨立保護因素,充分體現(xiàn)了ACS在早產(chǎn)兒救治中的益處,而對Ⅲ~Ⅳ級RDS、PLT減少的ELBWI應高度警惕肺出血的發(fā)生。但本資料是單中心回顧性研究,樣本量較小,時間跨度較長,研究結(jié)果可能存在偏倚,因此需進一步擴大樣本量進行前瞻性、多中心的研究。
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[專業(yè)責任編輯:孫欣榮]
[中文編輯:王 懿;英文編輯:李曉雪]
[收稿日期]2024-05-09
[作者簡介]張真珍(1995—),女,主治醫(yī)生,碩士,主要從事新生兒危重癥的救治工作。
[通訊作者]孫 巖,副主任醫(yī)師。