Exploring the Mechanism of Ferroptosis in Atherosclerosis Based on the Theory of \"Blood Stasis\"

GAO Kun¹， LI Lizhi ²， WANG Lianhua¹

1.Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan 030024， Shanxi， China; 2.National Clinical Research Center for Cardiovascular Diseases of Traditional Chinese Medicine， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091，China

Corresponding Author" LI Lizhi， E-mail： lilizhi0723@126.com

Keywords" atherosclerosis; blood stasis; ferroptosis; traditional Chinese medicine; mitochondria; review

摘要" 基于“血瘀”理論，探討動(dòng)脈粥樣硬化鐵死亡的發(fā)生機(jī)制，遵循病機(jī)特點(diǎn)運(yùn)用中藥干預(yù)鐵死亡，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化物的清除，從而改善血管內(nèi)皮功能，減輕動(dòng)脈粥樣硬化的病情?！皻狻迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的線粒體在功能上有一定的相關(guān)性；血液在脈管中正常流動(dòng)依賴于“心、血、脈”三者的共同調(diào)節(jié)。動(dòng)脈粥樣硬化鐵死亡的發(fā)生機(jī)制與“血瘀”理論高度契合。

關(guān)鍵詞" 動(dòng)脈粥樣硬化；血瘀；鐵死亡；中醫(yī)藥；線粒體；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.03.010

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，在世界范圍內(nèi)較高的發(fā)病率和死亡率^［1］。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是其發(fā)病的主要原因，隨著病程的發(fā)展單核細(xì)胞和T細(xì)胞黏附并遷移到內(nèi)膜，攝取低密度脂蛋白生成泡沫細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移到內(nèi)膜，晚期形成纖維帽。斑塊不穩(wěn)定可能隨時(shí)破裂導(dǎo)致血栓的形成，繼而引發(fā)心腦血管疾病。動(dòng)脈粥樣硬化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名，在中醫(yī)經(jīng)典中并無(wú)記載，但根據(jù)其在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的記載，不同的醫(yī)家將其歸屬于“脈痹”“積證”“窠囊”等范疇。近年來(lái)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化與體內(nèi)鐵的代謝密切相關(guān)，鐵死亡產(chǎn)生過(guò)量的脂質(zhì)過(guò)氧化物無(wú)法被有效中和，脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物包括磷脂過(guò)氧化物（PLOOH）和丙二醇?；钚匝酰≧OS）破壞細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性，使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，增加斑塊的不穩(wěn)定性，這間接說(shuō)明鐵死亡與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)^［2］。鐵過(guò)載與中醫(yī)血瘀論理論密切相關(guān)，若氣血失和，血液在脈道運(yùn)行不暢，化而為瘀，久則損傷脈絡(luò)，不能發(fā)揮正常的生理功能，這與鐵過(guò)載引起脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生從而導(dǎo)致線粒體功能障礙的細(xì)胞死亡相似。見(jiàn)微知著是中醫(yī)辨病的一個(gè)特點(diǎn)，本研究從“血瘀”理論探討動(dòng)脈粥樣硬化鐵死亡的機(jī)制，以助開(kāi)拓中西醫(yī)結(jié)合治療動(dòng)脈粥樣硬化的新思路。

1 “血瘀”理論的理論內(nèi)涵

《內(nèi)經(jīng)》中雖無(wú)瘀血一詞，但有“惡血”“留血”“衃血”等30余種近似瘀血名稱的記載，并對(duì)瘀血的病因、病證、治療方法及方藥均有記載和論述。漢代張仲景在《傷寒雜病論》中首創(chuàng)“血瘀”病名，并提出“蓄血”“血結(jié)”“干血”等病證，總結(jié)血瘀證的辨證論治規(guī)律。至清代，葉天士提出了“凡久恙必如絡(luò)”，創(chuàng)立“通絡(luò)”之法；王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》實(shí)為血瘀證的專注，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)氣活血、逐瘀活血兩大治法，創(chuàng)立五大逐瘀方。20世紀(jì)60年代以來(lái)，在陳可冀院士等專家?guī)ьI(lǐng)下，重大成果不斷涌現(xiàn)，并從宏觀表征、器官組織、細(xì)胞分子水平等揭示了“血瘀證”的科學(xué)內(nèi)涵^［3］，通過(guò)微循環(huán)障礙、血流動(dòng)力學(xué)異常、血小板活化、血管內(nèi)皮受損、炎癥反應(yīng)等不同角度進(jìn)行血瘀證的本質(zhì)研究^［4］。

司外揣內(nèi)、見(jiàn)微知著是中醫(yī)診斷的基本原理。司外揣內(nèi)及即通過(guò)診察其反映于外部的現(xiàn)象，便有可能測(cè)知內(nèi)在的變動(dòng)情況?！鹅`樞·本藏》：“視其外應(yīng)，以知其內(nèi)臟，則知所病矣?！标惪杉皆菏繉?duì)血瘀證提出了8個(gè)定量診斷標(biāo)準(zhǔn)：舌象、疼痛、脈象、出血、病理性腫塊、體表血管異常、月經(jīng)紊亂、持續(xù)性心絞痛、重度精神異常；通過(guò)得分的累計(jì)，判斷血瘀的輕重程度。故通過(guò)觀察病人的外部表現(xiàn)及一些實(shí)驗(yàn)室檢查從而判斷病人內(nèi)部情況，在疾病的早期就開(kāi)始預(yù)防^［5］。

2 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

鐵死亡在2012年首次提出^［6］用來(lái)描述由小分子化合物Erastin（鐵死亡誘導(dǎo)劑）和RSL3誘導(dǎo)的鐵依賴性、非凋亡形式的細(xì)胞死亡。鐵死亡的3個(gè)基本特征為脂質(zhì)代謝異常、ROS的堆積、鐵代謝異常。鐵死亡的分子基礎(chǔ)涉及谷氨酸-胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受阻、抗氧化系統(tǒng)、不飽和脂肪酸代謝和鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）-泛醌系統(tǒng)。與鐵死亡有關(guān)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化為線粒體減少、線粒體膜增厚，線粒體脊減少甚至消失。有研究顯示，ROS在細(xì)胞死亡的胚胎組織中高表達(dá)，并且由ROS引起的細(xì)胞死亡可以被谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）表達(dá)控制，并被親脂性氧化劑抑制^［7］。

2.1 脂質(zhì)代謝異常

脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素。脂質(zhì)過(guò)氧化物在?；o酶 A 合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）激活下形成多不飽和脂肪酸鏈的磷脂（PUFA-PE），PUFA-PE與細(xì)胞內(nèi)的過(guò)多游離鐵（Fe²⁺）通過(guò)Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高度活性的氫氧自由基（·OH）合成脂質(zhì)過(guò)氧化物。由于不飽和脂肪酸相鄰的C＝C雙鍵之間存在異常弱的C-H鍵，其對(duì)過(guò)氧化非常敏感。脂質(zhì)過(guò)氧化物形成后會(huì)分解產(chǎn)生4-羥基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA），與核酸和蛋白質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)一步的細(xì)胞破壞^［6］。有研究表明，游離的脂肪酸不是鐵死亡的驅(qū)動(dòng)因素，而是ACSL4和LPCAT3激活多不飽和脂肪酸參與到膜脂質(zhì)（磷脂）中才會(huì)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化致使細(xì)胞死亡。磷脂酶iPLA2β通過(guò)去除氧化多不飽和脂肪酸（PUFA）尾部的磷脂后，氧化的PUFA不再驅(qū)動(dòng)細(xì)胞死亡^［7］。

2.2 ROS的抵抗機(jī)制

GPX4和System Xc在抑制鐵死亡中起關(guān)鍵作用。System Xc是一種質(zhì)膜胱氨酸/谷氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要由亞基SLC7A11和調(diào)節(jié)亞基SLC3A2組成。促進(jìn)細(xì)胞外胱氨酸和細(xì)胞內(nèi)谷氨酸在質(zhì)膜上的交換，胱氨酸通過(guò)System Xc介導(dǎo)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)谷胱甘肽（GSH）-H ^＋還原氧化谷胱甘肽二硫化物（GSSG）途徑促進(jìn)GPX4的表達(dá)，從而抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。有研究顯示，敲除System Xc 的亞基SLC7A11可以誘導(dǎo)腫瘤選擇性鐵死亡并抑制胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的生長(zhǎng)^［8］。因此，當(dāng)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被破壞時(shí)，GSH合成受阻，從而導(dǎo)致GPX4失活，最終導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化積累和鐵死亡。

GPX4于1982年首次由Ursini等^［9］在豬肝中發(fā)現(xiàn)，具有保護(hù)含磷脂酰膽堿脂質(zhì)體和生物膜免受過(guò)氧化物降解的作用，現(xiàn)在已知是鐵死亡的關(guān)鍵酶抑制劑，可以還原脂質(zhì)過(guò)氧化物和將過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為水，減輕對(duì)細(xì)胞膜的損害。GSH可以通過(guò)GSH還原酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）GSSG來(lái)回收，抑制ROS產(chǎn)生^［10］。對(duì)于正常的細(xì)胞和機(jī)體來(lái)說(shuō)，低水平的脂質(zhì)ROS不會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷細(xì)胞，但脂質(zhì)ROS的過(guò)量沉積會(huì)引起一些慢性退行性疾病和急性器官損傷，這是由于體內(nèi)產(chǎn)生自由基、清除自由基細(xì)胞和途徑不平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激引起細(xì)胞死亡。GSH不僅可以作為GPX4的底物脂質(zhì)過(guò)氧化物和將過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為水，還可以抑制Fe^2＋發(fā)生的Fenton反應(yīng)^［11］。

最新研究發(fā)現(xiàn)4種不依賴于GPX4的抑制鐵下垂的系統(tǒng)。鐵死亡抑制蛋白1/輔酶Q₁₀、二氫羥酸脫氫酶（DHODH）、GTP環(huán)化水解酶1（GCH1）/四氫生物蝶呤（BH4）、氨基酸氧化酶白細(xì)胞介素-4誘導(dǎo)-1獨(dú)立于GPX4抑制鐵死亡^［11］。

2.3 鐵代謝異常

鐵在數(shù)十億年前的地球生命中起著至關(guān)重要的作用。在體內(nèi)循環(huán)中，鐵主要以三價(jià)鐵離子（Fe^3＋）的形式存在。Fe^3＋與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，并被膜轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1（TfR1）特異性識(shí)別并在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。在前列腺六跨膜上皮抗原3（STEAP3）的作用下，被還原為亞鐵離子（Fe^2＋），并在二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）的幫助下，F(xiàn)e^2＋然后被釋放到細(xì)胞質(zhì)不穩(wěn)定鐵池中。除了儲(chǔ)存Fe^2＋之外，鐵庫(kù)還可以儲(chǔ)存由氧化還原反應(yīng)誘導(dǎo)的鐵蛋白，如血紅素。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鐵輸出，維持鐵的動(dòng)態(tài)平衡，多余的鐵會(huì)以鐵蛋白的形式保留在細(xì)胞內(nèi)。若鐵代謝平衡失調(diào)，細(xì)胞內(nèi)的游離鐵（Fe^2＋）可以催化Fenton反應(yīng)，產(chǎn)生高度活性的氫氧自由基（·OH）和過(guò)氧化氫（H₂O₂）。這些自由基會(huì)氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，加劇氧化應(yīng)激，損害細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。Fang等^［12］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)鐵死亡抑制劑、鐵螯合劑去鐵胺（DFO）、線粒體靶向抗氧化劑（mitoTEMPO）、血紅素加氧酶-1（HO-1）以及低鐵飲食等措施能有效防治鐵死亡介導(dǎo)的心臟損傷。

3 “血瘀”理論與動(dòng)脈粥樣硬化鐵死亡機(jī)制的病機(jī)聯(lián)系

鐵死亡是細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)平衡失常，鐵過(guò)載、脂質(zhì)代謝異常破壞了細(xì)胞膜進(jìn)而損傷細(xì)胞的受調(diào)控的細(xì)胞死亡，這是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，其發(fā)生機(jī)制與“血瘀”的病機(jī)認(rèn)識(shí)高度契合。借鑒“血瘀”理論，探討動(dòng)脈粥樣硬化鐵死亡機(jī)制。

3.1 氣為血之帥，血為氣之母，氣滯血瘀阻滯脈道

氣與血是構(gòu)成人體和維持人體基本生命活動(dòng)最基礎(chǔ)的物質(zhì)?！端貑?wèn)》明確指出：“人之所有者，血與氣耳”。氣在古代哲學(xué)中表示物質(zhì)存在的基本概念，通常是指一種極細(xì)微的物質(zhì)，是構(gòu)成天地萬(wàn)物的本原。即如《難經(jīng)·八難》言：“氣者，人之根本也。根絕則莖葉枯矣。”血，即血液，是循行于脈中紅色的富有營(yíng)養(yǎng)的液態(tài)物質(zhì)，是構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)之一。血主于心，藏于肝，統(tǒng)于脾，布于肺，根于腎，有規(guī)律地循行脈管之中，在脈內(nèi)營(yíng)運(yùn)不息，充分發(fā)揮灌溉一身的生理效應(yīng)。脈是血液循行的管道，又稱“血府”?！堆C論》中指出：“氣為血之帥，血為氣之母”，《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》曰：“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生?！笨梢?jiàn)氣血調(diào)和與人體生理病理密切相關(guān)。

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的日益發(fā)展，有研究表明，中醫(yī)理論“氣”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“線粒體”有一定的相關(guān)性^［13］。線粒體作為細(xì)胞動(dòng)力工廠和能量供應(yīng)廠，若線粒體的結(jié)構(gòu)和功能損傷，不能為細(xì)胞供能，細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)代謝異常。氣虛時(shí)機(jī)體表現(xiàn)為短氣倦怠乏力等不適，與線粒體為細(xì)胞供能減少相似^［14］。近年來(lái)，線粒體膜電位異常改變是線粒體功能障礙的標(biāo)志，已被廣泛認(rèn)為是鐵下垂的標(biāo)志^［15］?，F(xiàn)研究普遍認(rèn)為，鐵死亡的特征是鐵超載引發(fā)膜脂過(guò)氧化，在多個(gè)細(xì)胞膜上發(fā)生Fenton反應(yīng)^［16］，而線粒體有兩層膜結(jié)構(gòu)，故推斷線粒體在鐵過(guò)載介導(dǎo)的細(xì)胞死亡中起著重要的作用。從機(jī)制上看，可能與經(jīng)典線粒體代謝活動(dòng)的功能相關(guān)，三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈有利于細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生。過(guò)量的鐵與過(guò)氧化氫反應(yīng)，產(chǎn)生大量的羥基自由基，進(jìn)一步將PUFAs氧化為過(guò)氧化脂類(lèi)衍生物，破壞細(xì)胞膜中脂質(zhì)的碳碳雙鍵。一項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究白細(xì)胞介素1引起的軟骨細(xì)胞死亡中，線粒體內(nèi)鐵水平增高，經(jīng)鐵死亡抑制劑和蝦青素處理后顯著逆轉(zhuǎn)白細(xì)胞介素對(duì)線粒體的損傷^［17］。這與中醫(yī)氣虛、氣滯等氣的功能減退，血液運(yùn)行無(wú)力，瘀血內(nèi)生，阻于脈絡(luò)，日久化濁化毒，附于脈道，遂成脈痹的理論的相契合。故可以通過(guò)益氣活血法抑制鐵死亡恢復(fù)線粒體的功能，王杰等^［18］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，四君子湯可以降低高脂小鼠總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），通過(guò)降低超氧化物歧化酶（SOD）活性，提高輕肽鐵蛋白（FTL）抑制鐵死亡逆轉(zhuǎn)線粒體受損。

3.2 毛脈受損，五臟失調(diào)，氣血失和化而為瘀，阻滯脈道

血液在體內(nèi)正常的運(yùn)行的3個(gè)條件：1）血液充盈、寒溫適度；2）脈管系統(tǒng)通暢完好；3）心、肝、脾、肺、腎等臟器功能正常。若不滿足其中任意一個(gè)條件就會(huì)產(chǎn)生瘀血。

血脂是血液的組成成分之一，血液成分的改變與血脂代謝紊亂密切相關(guān)?！端貑?wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》云：“凡治消癉仆擊，偏枯痿厥，氣滿發(fā)逆，甘肥貴人，則高粱之疾也?！边@與脂質(zhì)和糖代謝紊亂引起動(dòng)脈粥樣硬化相似。Xie等^［19］通過(guò)構(gòu)建體內(nèi)體外糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化模型發(fā)現(xiàn)，鐵死亡抑制劑可以減輕高糖和高脂肪誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化，因此，血脂代謝紊亂會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)，引發(fā)一系列的氧化應(yīng)激損傷。

有研究表明，動(dòng)脈中不同的血流速度會(huì)影響血管內(nèi)皮的功能，并與動(dòng)脈硬化早期病變直接相關(guān)，血流模式和不同的剪切應(yīng)力模式會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能，彎曲或者分叉的動(dòng)脈以振蕩剪切力為主，其會(huì)激活核因子κB（NF-κB）、活化蛋白1（AP-1）等炎性通路，促進(jìn)一些炎性因子的分泌，使細(xì)胞膜發(fā)生氧化應(yīng)激損傷^［20］。層狀剪切力，可以激活因子-E2相關(guān)因子2（NrF2）等通路，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。NrF2通過(guò)谷胱甘肽調(diào)控、NADPH再生、鐵調(diào)控和線粒體功能抑制鐵死亡^［21-23］。Kruppel樣因子2（KLF2）是細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷的關(guān)鍵因子，在H₂O₂、血流剪切力等應(yīng)激信號(hào)下可以促進(jìn)NrF2相關(guān)抗氧化酶基因的表達(dá)，從而減輕氧化應(yīng)激損傷^［24］。他汀類(lèi)藥物、白藜蘆醇和單寧酸可以激活KLF2來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化^［25］。

《內(nèi)經(jīng)》云：“脈者血之府……澀則心痛”。若脈道系統(tǒng)出現(xiàn)損傷，血管通透性發(fā)生改變，出現(xiàn)血溢脈外，即為瘀血。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成血管的內(nèi)壁，是血管腔內(nèi)血液及其他血管壁的接口。血管內(nèi)皮不單是血管上的覆蓋物，也具有內(nèi)分泌的功能。有研究表明，血管內(nèi)皮內(nèi)分泌功能失常是內(nèi)皮功能障礙的特征，會(huì)釋放乳酸、α-酮戊二酸、富馬酸、2-羥戊二酸等危險(xiǎn)代謝物，調(diào)節(jié)細(xì)胞生理，影響血管的功能^［26］。n -乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac）覆蓋于血管內(nèi)皮表面，可以防止炎癥細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)^［26］。但當(dāng)血管內(nèi)皮發(fā)生損傷時(shí)，Neu5Ac促進(jìn)SLC3A2降解，誘發(fā)鐵死亡，從而激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。SLC3A2是質(zhì)膜胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的重要組成部分，其可向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸，胱氨酸是GSH合成的重要氨基酸，GSH是GPX4輔酶因子，可保護(hù)細(xì)胞膜在應(yīng)激刺激下免受過(guò)氧化損傷。

血的正常運(yùn)行是五臟共同作用的結(jié)果。心為五臟六腑之大主，《靈樞·經(jīng)脈》記載：“手少陰氣絕，則脈不通，脈不通則血不流”，是血液運(yùn)行的主要?jiǎng)恿?。?dòng)脈粥樣硬化性心臟病最主要的癥狀是心絞痛，乃冠狀動(dòng)脈缺血缺氧，瘀血阻滯，不通則痛。肺主氣，司呼吸，《侶山堂類(lèi)辨》中記載：“血乃中焦之汁，流溢于中以為精，奉心化赤而為血”。水谷精微通過(guò)脾的運(yùn)化作用，上輸于肺后，在肺的運(yùn)化作用經(jīng)過(guò)氣體交換，最后在心的作用下，化而為紅色的血液。肝者，將軍之官，謀慮出焉，主疏泄，調(diào)暢一身氣機(jī)，若氣機(jī)不暢，氣的功能減退。故《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》云：“氣為血之帥，血為氣之母”。腎為先天之本，腎藏精，主納氣，元?dú)獠赜谀I中，《醫(yī)林改錯(cuò)》中記載：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀”。

脂質(zhì)過(guò)氧化物和鐵過(guò)載引發(fā)Fenton反應(yīng)致使過(guò)多的病理產(chǎn)物積累，超過(guò)機(jī)體處理能力，最后細(xì)胞裂解。細(xì)胞是構(gòu)成機(jī)體的基本單位，若成千上萬(wàn)的細(xì)胞損傷繼而就會(huì)引起臟腑功能失調(diào)。動(dòng)脈粥樣硬化的病程發(fā)展過(guò)程中，機(jī)體從血管內(nèi)皮功能損傷進(jìn)展為鐵死亡誘發(fā)細(xì)胞膜的破裂，最后發(fā)生臟腑器質(zhì)性的病變，這與“血瘀”理論逐漸發(fā)展痰毒相似，是病情加重的表現(xiàn)。由此可見(jiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“鐵過(guò)載”與中醫(yī)“血瘀”理論機(jī)制在疾病的宏觀和微觀存在相似性。

4 基于“血瘀”理論調(diào)控鐵死亡過(guò)程防治動(dòng)脈粥樣硬化的治則

整體觀念和辨證論治是中醫(yī)的特點(diǎn)。血瘀的形成與多種因素相關(guān)，寒凝、熱盛、氣虛、氣滯、臟腑功能失調(diào)都可形成血瘀。根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制和中醫(yī)病因病機(jī)相結(jié)合，可以采用活血化瘀、益氣活血、益腎活血、化痰散結(jié)等方法。活血化瘀的中藥方劑在中醫(yī)傳統(tǒng)治療中廣泛應(yīng)用，尤其是在心血管疾病的管理中。這些方劑通過(guò)改善血液循環(huán)、改善血管功能、調(diào)節(jié)一些信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮作用。雖然它們通常不會(huì)直接涉及鐵死亡，但可以通過(guò)改善動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)降低氧化應(yīng)激，從而在某種程度上減輕與鐵死亡相關(guān)的病理過(guò)程。

5 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀證與各種代謝疾病密切相關(guān)，鐵代謝、脂代謝、氨基酸代謝都會(huì)影響鐵死亡，鐵、脂質(zhì)、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)屬于中醫(yī)水谷精微，長(zhǎng)期嗜食肥甘厚味，脾胃運(yùn)化功能降低，水濕津液停聚會(huì)生痰濁，進(jìn)一步引發(fā)氣血運(yùn)行失常，瘀血內(nèi)停，這與鐵死亡相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)聯(lián)。中醫(yī)藥基于鐵死亡研究動(dòng)脈粥樣硬化尚在探索階段，中醫(yī)的治則包括同病異治和異病同治，分析鐵死亡所致血瘀證的不同信號(hào)通路，用不同的治法抑制鐵死亡相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化，體現(xiàn)了中醫(yī)同病異治的思想。深入探討鐵死亡與動(dòng)脈粥樣硬化的有關(guān)機(jī)制，有望在今后研究中基于血瘀論治動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的本象。

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（本文編輯 郭懷?。?/p>

基金項(xiàng)目 山西中醫(yī)藥大學(xué)2022年研究生教育創(chuàng)新及優(yōu)碩創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（No.2022YS001）

通訊作者 李立志，E-mail：lilizhi0723@126.com

引用信息 高琨，李立志，王蓮花.基于“血瘀”理論探討動(dòng)脈粥樣硬化鐵死亡的發(fā)生機(jī)制［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2025，23（3）：392-396.