摘要" 目的：探討細胞周期蛋白依賴性激酶7（CDK7）抑制劑THZ1對射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）小鼠心肌肥大和心臟功能的保護作用并探討其作用機制。方法：將10周齡雄性C57BL/6小鼠成年應(yīng)用永久性冠狀動脈結(jié)扎術(shù)誘導(dǎo)HFrEF小鼠模型（HFrEF組，12只），12只小鼠接受假手術(shù)（sham組）。54只小鼠行冠狀動脈結(jié)扎術(shù)，將存活的36只小鼠分為HFrEF組、THZ1組、THZ1＋Colivelin TFA組，每組12只小鼠。THZ1組靜脈注射THZ1，THZ1＋Colivelin TFA組靜脈注射THZ1與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）激活劑Colivelin TFA靜脈注射。比較各組心重/脛骨長度比（HW/TL）、心肥大指數(shù)（HWI）、左室肥大指數(shù)（LVWI）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）、左室前壁厚度（LVAWd）、左室后壁厚度（LVPWd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室短軸縮短分數(shù)（LVFS）、左室舒張期容積（LVdVol）、左室收縮期容積（LVsVol）。實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)（RT-qPCR）或大白免疫（Western Blot）檢測各組小鼠心肌組織中CDK7、STAT3、Tyr705磷酸化的STAT3（p-STAT3）表達。結(jié)果：與sham組比較，HFrEF組HW/TL、HWI、LVWI、LVEF、LVFS、LVAWd、LVPWd、LVEDD、LVESD、LVFS、LVdVol、LVsVol均明顯增加（P＜0.05），且CDK7、STAT3、p-STAT3的表達均明顯增加（P＜0.05）。與HFrEF組比較，THZ1組HW/TL、HWI、LVWI、LVEF、LVFS、LVAWd、LVPWd、LVEDD、LVESD、LVdVol、LVsVol均明顯降低（P＜0.05），且CDK7、STAT3、p-STAT3表達均被抑制（P＜0.05）。與THZ1組比較，THZ1＋Colivelin TFA組HW/TL、HWI、LVWI、LVEF、LVFS、LVAWd、LVPWd、LVEDD、LVESD、LVdVol、LVsVol的指標均增加（P＜0.05）。結(jié)論：CDK7抑制劑THZ1通過抑制STAT3緩解心肌肥大并改善HFrEF小鼠的心臟功能。

關(guān)鍵詞" 射血分數(shù)降低的心力衰竭；細胞周期蛋白依賴性激酶7抑制劑，THZ1；信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3；心肌肥大；心臟功能；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.03.007

Mechanism of THZ1 Alleviates Cardiac Hypertrophy and Protects the Heart Function of Heart Failure Mice with Reduced Ejection Fraction

ZHAO Yong， CHEN Jiaxian， ZHANG Yuansheng

The Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University， Haikou 570203， Hainan，China， E-mail： zjt7197@163.com

Abstract Objective：To investigate the protective effect of cyclin-dependent kinase 7（CDK7） inhibitor THZ1 on myocardial hypertrophy and cardiac function in heart failure with reduced ejection fraction（HFrEF） mice and explore the mechanism.Methods：10-week-old male C57BL/6 mice were induced into HFrEF mouse model by permanent coronary artery ligation（HFrEF group，n＝12） and 12 mice underwent sham surgery（sham group）.Fifty-four mice underwent coronary artery ligation.Among them，36 surviving mice were divided into three groups：the HFrEF group，the THZ1 group，and the THZ1＋Colivelin TFA group，with 12 mice in each group.The THZ1 group was intravenously injected with THZ1，and the THZ1+Colivelin TFA group was intravenously injected with THZ1 and the signal transduction and activator of transcription-3（STAT3） activator Colivelin TFA.The heart weight/tibia length ratio（HW/TL），heart weight index（HWI），left ventricle weight index（LVWI），left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular fraction shortening（LVFS），left ventricular anterior wall thickness（LVAWd），left ventricular posterior wall thickness（LVPWd），left ventricular end-diastolic dimension（LVEDD），left ventricular end-systolic diameter（LVESD），fractional shortening（FS），left ventricular diastolic volume（LVdVol），left ventricular systolic volume（LVsVol） were compared among groups.Quantitative PCR（qPCR） or Western Blot were used to detect the expression of CDK7，STAT3，and Tyr705 phosphorylated STAT3（p-STAT3） in myocardial tissue.Results：Compared with the sham group，the indicators of HW/TL，HWI，LVWI，LVEF，LVFS，LVAWd，LVPWd，LVEDD，LVESD，F(xiàn)S，LVdVol，and LVsVol in the HFrEF group were significantly increased.The expressions of CDK7，STAT3，and p-STAT3 were significantly increased（all P＜0.05）.Compared with HFrEF group，the indexes of HW/TL，HWI，LVWI，LVEF，LVFS，LVAWd，LVPWd，LVEDD，LVESD，LVdVol，and LVsVol in THZ1 group were significantly decreased.The expressions of CDK7，STAT3，and p-STAT3 were inhibited（all P＜0.05）.Compared with THZ1 group，The indexes of HW/TL，HWI，LVWI，LVEF，LVFS，LVAWd，LVPWd，LVEDD，LVESD，F(xiàn)S，LVdVol，and LVsVol in THZ1＋Colivelin TFA group were increased（all P＜0.05）.Conclusion：CDK7 inhibitor THZ1 alleviates cardiac hypertrophy and improves cardiac function in HFrEF mice by inhibiting STAT3.

Keywords" heart failure with reduced ejection fraction; cyclin dependent kinase 7; THZ1; activator of signaling and transcription 3; myocardial hypertrophy; heart function; experimental study

心力衰竭（heart failure，HF）是一種高死亡率的心血管疾病，可由多種病因引起，心力衰竭具有高發(fā)病率和高死亡率等特點，嚴重影響病人的生活質(zhì)量^［1］。心力衰竭往往出現(xiàn)心肌肥大和心臟功能障礙，損害心肌細胞的收縮功能。射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是心力衰竭的關(guān)鍵類型之一，主要與高死亡率密切相關(guān)^［2-3］。目前，部分治療HFrEF的藥物已經(jīng)被證明可改善預(yù)后，包括β腎上腺素受體拮抗劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。然而，這些藥物可能在長期使用的情況下?lián)p害心臟功能，并加劇不良心臟重構(gòu)，導(dǎo)致HFrEF再次發(fā)病。因此，迫切需要探索和研究新的治療策略^［2-3］。

細胞周期蛋白依賴性激酶7（cyclin-dependent kinase 7，CDK7）是一種關(guān)鍵細胞周期的調(diào)節(jié)因子，屬于轉(zhuǎn)錄因子IIH（transcription factor IIH，TFIIH）的核心成分，也是周期蛋白依賴性激酶激活復(fù)合物［由蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT1）、細胞周期蛋白-H和CDK7組成］的一部分^［4］。CDK7以嚴格的方式磷酸化RNA聚合酶II從而參與轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)^［4］。研究表明，CDK7的一類抑制劑THZ1可以抑制肌肉細胞的分化^［5］。而且THZ1對CDK7的抑制導(dǎo)致核心轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，從而誘導(dǎo)細胞死亡^［6］。最新的研究也證明CDK7是心臟轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以通過RNAi或者THZ1抑制CDK7來改善HFrEF^［7］。然而THZ1對HFrEF心肌肥大和心臟功能的調(diào)控作用和內(nèi)在機制并不清楚。因此，本研究建立HFrEF小鼠模型，通過觀察THZ1對HFrEF的緩解效果，探討THZ1對心肌肥大和心臟功能的調(diào)控作用和機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物及試劑

66只10周齡雄性C57BL/6小鼠購于海南藥物研究所有限責任公司。RIPA裂解緩沖液和Masson染色試劑盒均購于上海Beyotime公司。TRIzol試劑購于美國Thermo Fisher Scientific公司。TransScript和cDNA合成試劑盒購于北京天根生物有限公司。Universal SYBR Green Fast qPCR Mix Kit購于美國ABclonal公司。GAPDH（#97166）購于美國Cell Signaling Technology公司。辣根過氧化物酶（HRP）偶聯(lián)的親和山羊抗小鼠免疫球蛋白G（IgG）（H＋L）購于美國Protein Tech Group公司。聚偏二氟乙烯（PVDF）膜購于美國MedChemExpress公司。CDK7、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）、磷酸化的STAT3（p-STAT3，Tyr705位點）一抗均購于美國Cell Signaling Technology公司。THZ1（HY-80013）和STAT3（HY-P1061A）的激活劑Colivelin TFA均購于美國MedChemExpress公司。

1.2 實驗動物建模與分組

1.2.1 實驗動物及分組

本研究獲得我院倫理委員會的批準（批件號：202206-04）。本研究選取66只10周齡雄性C57BL/6小鼠。12只小鼠接受假手術(shù)（sham組）。54只小鼠行冠狀動脈結(jié)扎術(shù)，其中18只小鼠在術(shù)中或術(shù)后1周內(nèi)死于急性心力衰竭（死亡率33.33%）。將存活的36只小鼠分為HFrEF組、THZ1組、THZ1＋Colivelin TFA組，每組12只小鼠。小鼠被飼養(yǎng)于標準的Micro-Isolator鼠籠中，每籠5只。

1.2.2 HFrEF模型和藥物注射

HFrEF模型是通過永久性冠狀動脈結(jié)扎誘導(dǎo)^［8］，建模目標是產(chǎn)生具有心肌梗死（＞70%）和顯著低射血分數(shù)（＜25%）的HFrEF小鼠。利用2%異氟醚麻醉（98% O₂）小鼠，左側(cè)開胸術(shù)暴露，切口位于左側(cè)第4肋間隙。不結(jié)扎左冠狀動脈前降支，在主動脈附近盡可能高的位置用6.0線進行永久性結(jié)扎，造成大面積心肌梗死。假手術(shù)組小鼠僅接受開胸和心臟操作，但不進行冠狀動脈結(jié)扎。為提高存活率，小鼠在手術(shù)后放置在恢復(fù)籠中3 d。所有小鼠在術(shù)后4周進行超聲心動圖檢查，以驗證心力衰竭模型。所有冠狀動脈結(jié)扎手術(shù)的小鼠均出現(xiàn)心肌梗死和顯著低射血分數(shù)特征。超聲心動圖的獲取通過Vevo 3100型超聲儀對小鼠成像。小鼠在低濃度異氟烷（0.5%）麻醉下，獲得長、短胸骨旁軸二維B型圖像。在左心室乳頭肌水平獲得M型圖像。測量小鼠體質(zhì)量、股骨尺寸、左心室容積、心室直徑。檢測各組心重/脛骨長度比（HW/TL）、心重/體重比（HW/BW）、心肥大指數(shù)（HWI）、左室肥大指數(shù)（LVWI）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）、左室前壁厚度（LVAWd）、左室后壁厚度（LVPWd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張期容積（LVdVol）、左室收縮期容積（LVsVol）。

THZ1組和THZ1＋Colivelin TFA組小鼠于術(shù)前30 min靜脈注射THZ1 50 mg/（kg·d），隨后每日靜脈注射1次THZ1 50 mg/（kg·d），注射4周。THZ1＋Colivelin TFA組聯(lián)合給予Colivelin TFA 15 mg/（kg·d）。4周后安樂死小鼠，取各組小鼠心臟拍照觀察，隨機選取6只進行全心臟Masson染色，隨機選取6只小鼠心臟分離心肌組織并用于實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)（RT-qPCR）和蛋白免疫印跡（Western Blot）實驗。

1.3 RT-qPCR

根據(jù)說明書，使用TRIzol試劑分離各組心臟組織總RNA。然后使用RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit合成cDNA。使用iTaq Universal SYBR Green Supermix（Bio-Rad）進行RT-qPCRR。miR-27b-3p的序列是 CDK7，正向引物為5＇-ATT ACTGCTGTCAACACACAGAT-3＇，反向引物為5＇-TTCA GGGTCTATGACATGATACT-3＇；STAT3正向引物為5＇-GTG AATCTACACAACGAATAAG-3＇，反向引物為5＇-ACT AGCGGTCTTTGTTCCAAG-3＇；甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）正向引物為5＇-AGCTTCGGCACATATTT CATCTG-3＇，反向引物為5＇-CGTTCACTCCCATGAC AAACA-3＇。GAPDH是內(nèi)參基因。mRNA表達采用2^－△△Ct法進行分析。

1.4 Western Blot實驗

根據(jù)蛋白裂解液說明書，心肌組織用RIPA緩沖液勻漿，并提取總蛋白。蛋白樣品用7.5% 十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）凝膠（30 μg蛋白質(zhì)/10 μL每孔）在電泳儀上進行電泳分離。分離蛋白電轉(zhuǎn)移到PVDF膜上。分別用抗CDK7的一抗（anti-CDK7，1∶600）和STAT3一抗（anti- STAT3，1∶800）、p-STAT3（anti- p-STAT3，1∶500）4 ℃孵育過夜，清洗抗體后用HRP山羊抗兔IgG二抗孵育室溫2 h。清洗抗體后用增強的化學發(fā)光試劑顯色，并使用ImageJ軟件進行分析。得到以GAPDH為內(nèi)參蛋白相對條帶灰度值。

1.5 全心臟Masson染色

根據(jù)Masson染色試劑盒的說明，心臟組織用4%多聚甲醛0.1 mol/L磷酸鹽緩沖液固定48 h，脫水后石蠟包埋，4 μm厚度切片，載玻片。采用Masson三色染色評價心肌纖維化程度，用樹脂封片，于光鏡下觀察。

1.6 統(tǒng)計學處理

使用GraphPad PRISM 5.01進行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較用單因素方差分析（ANOVA），兩兩比較行LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 HFrEF模型小鼠的心臟功能特征

與sham組相比，HFrEF組HW/TL增加超過2倍，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而且HFrEF組心臟明顯出現(xiàn)擴張，HFrEF組HWI和LVWI明顯高于sham組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。HFrEF組心臟收縮及舒張功能明顯受損，與sham組相比，HFrEF組LVEF、LVFS明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1及圖1。

2.2 HFrEF模型小鼠體內(nèi)CDK7的表達與心臟功能指標的相關(guān)性

檢測sham組和HFrEF組在術(shù)后4周心肌組織中CDK7的表達。與sham組相比，HFrEF組小鼠心肌組織中CDK7 mRNA水平明顯增加（約6.5倍），而且蛋白表達水平增加約3.9倍，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。CDK7蛋白水平與HW/TL、HWI及LVWI均呈正相關(guān)（P＜0.05），而與LVEF和LVFS均呈負相關(guān)（P＜0.05）。詳見圖2及表2、表3。

2.3 CDK7抑制劑THZ1對HFrEF模型小鼠心肌肥大和心臟功能的緩解作用

與HFrEF組比，THZ1組心臟血流動力學負荷降低，心臟重構(gòu)和功能障礙指標均明顯改善。術(shù)后4周，與HFrEF組比，THZ1組左心室質(zhì)量降低39.86%［（165.22±13.08）mg與（99.36±4.47）mg，P＜0.01］。與HFrEF組比較，THZ1組LVAWd［（1.05±0.05）mm與（0.91±0.04）mm，P＜0.05］和LVPWd［（0.99±0.04）mm與（0.86±0.05）mm，P＜0.05］均明顯降低。此外，與HFrEF組比較，THZ1組LVFS［（12.29±1.12）%與（23.15±0.96）%，P＜0.001］和LVEF［（26.40±2.27）% 與（47.05±1.64）%，P＜0.001］明顯升高。詳見圖3、圖4。

2.4 THZ1抑制HFrEF模型小鼠STAT3的激活

與sham組相比，HFrEF組小鼠心肌組織中STAT3 mRNA水平明顯增加（約8.3倍），STAT3蛋白表達水平增加約2.1倍，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與HFrEF組相比，THZ1組STAT3 mRNA水平明顯降低（約62%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但STAT3蛋白表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。進一步研究THZ1對STAT3的激活，發(fā)現(xiàn)與HFrEF組比，THZ1組Tyr705位點的STAT3磷酸化明顯降低（約75%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表4和圖5。

2.5 THZ1通過激活STAT3信號通路改善HFrEF模型小鼠心肌肥大和心臟功能

用STAT3激活劑Colivelin TFA干預(yù)THZ1的治療效果。與THZ1組比較，THZ1＋Colivelin TFA組STAT3 mRNA水平明顯升高（1.7倍），而且STAT3蛋白表達水平增高（約1.5倍），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與THZ1組比較，THZ1＋Colivelin TFA組Tyr705位點的STAT3磷酸化明顯增高（約3.5倍），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

其次，與THZ1組比，THZ1＋Colivelin TFA組小鼠的HW/TL增加1.5倍，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且THZ1＋Colivelin TFA組小鼠的心臟擴張又明顯增加，THZ1＋Colivelin TFA組小鼠的心肥大指數(shù)（HWI）和左心室肥大指數(shù)（LVWI）都明顯高于THZ1組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與THZ1組相比，THZ1＋Colivelin TFA組小鼠左室射血分數(shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表5及圖6、圖7。

3 討論

HFrEF是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其特征是心排血量減少，導(dǎo)致外周組織灌注不足。HFrEF深刻影響病人的生活質(zhì)量和預(yù)后。然而，調(diào)控HFrEF發(fā)展的分子機制仍不清楚。本研究通過RT-qPCR和蛋白免疫印跡法觀察到CDK7的表達在HFrEF小鼠心肌組織中明顯上調(diào)。而使用CDK7抑制劑THZ1治療4周后，HFrEF小鼠的心臟功能和心肌肥大顯著改善。本研究結(jié)果表明，CDK7是HFrEF發(fā)展的重要分子，THZ1可能是一種有效的HFrEF治療藥物。

CDK7是轉(zhuǎn)錄因子（TFIIH）復(fù)合體的一員，是唯一能夠驅(qū)動細胞周期完成進展和基因轉(zhuǎn)錄的CDK家族蛋白^［9］。已有研究表明，激活CDK7可以促進心肌細胞的周期進程，并調(diào)節(jié)生長因子促進心肌細胞的有絲分裂^［10］。CDK7與細胞周期蛋白H結(jié)合后激活，研究表明，上游磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）通路被外源性透明質(zhì)酸刺激因子激活后可以特異性激活CDK7，從而介導(dǎo)心肌細胞增殖^［11］。在本研究中，伴隨著HFrEF小鼠心肌肥大，可明顯觀察到CDK7轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平顯著增加。CDK7的蛋白表達量與HFrEF小鼠HW/TL、HWI、LVWI均呈正相關(guān)，提示在HFrEF中CDK7促進了心肌細胞增殖從而加快心肌重塑。

CDK7是應(yīng)激依賴性心臟轉(zhuǎn)錄和HFrEF發(fā)病機制的關(guān)鍵效應(yīng)因子^［12］。本研究使用CDK7第一類抑制劑THZ1對小鼠進行干預(yù)，從而提供了抑制CDK7轉(zhuǎn)錄和翻譯后HFrEF小鼠心肌肥大和心臟功能明顯改善的直接證據(jù)。THZ1治療可明顯改善HFrEF小鼠的心肌重塑和心臟功能障礙指標。尤其是術(shù)后連續(xù)使用THZ1治療4周后，左心室質(zhì)量降低39.86%，LVAWd、LVPWd均明顯降低，LVFS和LVEF均明顯升高。結(jié)合體外研究報道的THZ1可以顯著抑制心肌細胞激動劑誘導(dǎo)的心肌肥大^［12］，表明THZ1治療可有效改善HFrEF小鼠的心肌重塑和心臟功能障礙。

STAT3是STAT家族的一個重要亞型，參與心肌肥厚和心力衰竭的病理過程^［13-14］。研究表明，小鼠心肌細胞特異性過表達STAT3可引起自發(fā)性同心圓心肌肥厚^［15］。在響應(yīng)促炎細胞因子和生長因子的刺激時，STAT3被受體相關(guān)的JAK2磷酸化，然后形成同源或異源二聚體，并轉(zhuǎn)移到細胞核中作為轉(zhuǎn)錄激活因子，從而促進心肌肥大，最終導(dǎo)致心臟損傷，而抑制STAT3的激活則能夠改善心臟損傷^［16］。基于此，本研究探討了THZ1改善HFrEF小鼠的心肌重塑和心臟功能障礙的分子機制。通過RT-qPCR法和Western Blot法檢測到THZ1抑制HFrEF小鼠心肌組織中CDK7的同時還抑制心肌組織中STAT3 mRNA的表達，但STAT3蛋白表達變化不明顯。進一步觀察發(fā)現(xiàn)THZ1對Tyr705位點STAT3磷酸化水平的具有強烈抑制作用（抑制率達75%），表明THZ1可以抑制STAT3信號的轉(zhuǎn)錄和激活，THZ1可能通過抑制STAT3的激活（磷酸化），改善心臟功能和心肌肥大。

已有大量非心力衰竭疾病的基礎(chǔ)研究提示在體外CDK7無論受到THZ1的抑制還是受小干擾RNA的沉默，均可以通過抑制STAT3的轉(zhuǎn)錄活性從而改善病理進程。T細胞淋巴瘤中，抑制CDK7可以降低STAT3的染色質(zhì)結(jié)合和STAT3轉(zhuǎn)錄靶基因抗原簇（cluster of differentiation，CD）30、白細胞介素2受體α（interleukin-2 receptor α，IL2RA）、細胞分裂周期蛋白25A（cell division cycle protein 25A，CDC25A）和白細胞介素4受體（interleukin-4 receptor，IL4R）等高轉(zhuǎn)錄靶基因的表達。T淋巴細胞中，THZ1可以明顯抑制STAT3從而降低STAT3調(diào)節(jié)的抗凋亡作用^［17］。另用siRNA或THZ1抑制CDK7通過抑制STAT3信號通路激活抑制精細胞和精子活力，促進精細胞凋亡^［18］。本研究也發(fā)現(xiàn)THZ1可通過抑制STAT3的激活從而減少HFrEF小鼠心肌肥大并改善心臟功能。為了更好地驗證STAT3激活的作用，本研究在THZ1治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合STAT3激活劑Colivelin TFA進行干預(yù)，觀察THZ1抑制STAT3后重新激活STAT3對THZ1的治療效果是否有影響。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過THZ1聯(lián)合Colivelin TFA治療后，STAT3被重新激活，同時小鼠的心臟重量、心臟擴張、HWI、LVWI明顯高于單獨THZ1治療，同時LVFS和LVEF明顯低于單獨THZ1治療，表明重新激活STAT3后，THZ1對HFrEF小鼠的治療效果均被明顯逆轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果表明，THZ1通過抑制STAT3激活改善HFrEF小鼠的心肌肥大和心臟功能。

綜上所述，本研究表明HFrEF小鼠心肌組織中CDK7表達下調(diào)同時伴隨著STAT3激活，THZ1治療可通過抑制STAT3激活改善HFrEF小鼠的心肌肥大和心臟功能。利用THZ1抑制CDK7從而抑制STAT3的激活可能是一種新的HFrEF治療策略，在改善HFrEF病人心肌肥大和心臟功能方面具有重要意義。

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（本文編輯 郭懷印）

基金項目 海南省衛(wèi)生健康行業(yè)科研項目（No.21A200083）

引用信息 趙勇，陳佳顯，張遠生.THZ1緩解心肌肥大保護射血分數(shù)降低的心力衰竭小鼠心臟功能的機制研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2025，23（3）：371-377.