中圖分類號 R969.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0179-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.08

摘要 目的 考察氯吡格雷對大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚藥動學和藥效學的影響。方法 18 只雄性SD大鼠隨機分為對照組、氯吡格雷正常劑量組和氯吡格雷高劑量組，每組6 只。氯吡格雷正常劑量組和氯吡格雷高劑量組大鼠分別灌胃7.5、15 mg/kg 的氯吡格雷，對照組大鼠灌胃同體積的0.5% 羧甲基纖維素鈉溶液，每天1 次，連續(xù)給藥14 d 后于大鼠尾靜脈注射環(huán)泊酚2.4 mg/kg。在結束注射后2、4、8、12、16、20、30、45、60 min 時于眼內(nèi)眥取血，統(tǒng)計各組大鼠的翻正反射消失（LORR）持續(xù)時間。大鼠血漿經(jīng)乙腈沉淀蛋白后，以氘代環(huán)泊酚為內(nèi)標，以Symmetry C18為色譜柱，以乙腈-含5 mmol/L乙酸銨的0.01% 氨水溶液（梯度洗脫）為流動相，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血漿中環(huán)泊酚的質(zhì)量濃度，采用DAS 2.0 軟件計算各組大鼠的藥動學參數(shù)。結果 與對照組比較，氯吡格雷正常劑量組和氯吡格雷高劑量組大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚的藥時曲線下面積和平均駐留時間均顯著增加或延長，血漿清除率均顯著降低，LORR持續(xù)時間分別延長了19.5% 和23.9%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。氯吡格雷兩個劑量組大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚藥動學參數(shù)和LORR 持續(xù)時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 氯吡格雷可抑制環(huán)泊酚的體內(nèi)代謝，并延長大鼠的LORR 持續(xù)時間。

關鍵詞 氯吡格雷；環(huán)泊酚；藥物-藥物相互作用；藥動學；藥效學

藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）是指同時或連續(xù)服用兩種或兩種以上藥物時，其中一種藥物的體內(nèi)行為或活性可能因其他藥物的影響而發(fā)生改變[1]。DDIs 嚴重威脅患者健康，是臨床合理用藥和新藥上市后藥物警戒的重要問題之一[2]。細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶受到抑制是導致DDIs 的常見機制，通常分為可逆（競爭性或非競爭性結合）和不可逆（自殺性或機理性滅活）兩類[3]。其中，機理性滅活后的CYP酶活性無法恢復，必須重新合成，因此機理性酶滅活劑比可逆性酶抑制劑更容易導致明顯且嚴重的DDIs[4]。氯吡格雷在2004 年被證實為潛在的CYP2B6酶機理性滅活劑，提示該藥可能與該酶底物發(fā)生DDIs，從而影響臨床用藥安全[5]。

環(huán)泊酚是我國自主研發(fā)的新型短效靜脈麻醉藥，現(xiàn)已被批準用于非氣管插管手術/操作的鎮(zhèn)靜和麻醉、全身麻醉的誘導和維持以及重癥監(jiān)護機械通氣時的鎮(zhèn)靜[6]。研究表明，環(huán)泊酚在體內(nèi)主要經(jīng)Ⅰ相和Ⅱ相代謝，其中Ⅰ相代謝主要經(jīng)CYP2B6 酶氧化生成單氧化葡萄糖醛酸結合物，而Ⅱ相代謝主要經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A9（uridine diphosphate glucuronyl transferase1A9，UGT1A9）作用生成葡萄糖醛酸結合物[7]。隨著環(huán)泊酚臨床應用的日益廣泛，其與其他藥物相互聯(lián)用的情況也逐漸增多。長期服用氯吡格雷的患者在進行纖維支氣管鏡、胃鏡和結腸鏡診療以及接受機械通氣期間，可能需要同時應用環(huán)泊酚進行鎮(zhèn)靜或麻醉。《抗血栓藥物圍手術期管理多學科專家共識》建議，對于缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作等存在血栓高風險、出血低風險的患者，應在圍手術期堅持應用氯吡格雷[8]；此外，國外多項研究證實了接受胃腸道手術、尿道/前列腺電切術以及髖膝關節(jié)置換術等手術的患者在圍手術期繼續(xù)應用氯吡格雷的安全性[9―11]。鑒于這些研究成果，本課題組認為環(huán)泊酚和氯吡格雷在接受緊急或擇期手術的患者中存在聯(lián)合使用的可能。當前證據(jù)顯示，CYP2B6 酶的強誘導劑/弱抑制劑以及UGT1A9 酶的強誘導劑/抑制劑均不會對環(huán)泊酚在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)生具有臨床意義的影響[12]。然而，目前尚不清楚CYP2B6 酶滅活劑是否會影響環(huán)泊酚的代謝。為此，本研究采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）法檢測血漿中環(huán)泊酚的質(zhì)量濃度，擬通過考察氯吡格雷對大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚藥動學和藥效學的影響來探討兩藥的相互作用，以期為CYP2B6 酶滅活劑與環(huán)泊酚的臨床合理聯(lián)用提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有LC-20AD型高效液相色譜儀（日本Shimadzu 公司）、API 4000+型三重四極桿質(zhì)譜儀（美國AB Sciex 公司）、XW-80A型渦旋混合儀（上海醫(yī)大儀器有限公司）、CPA225D型電子分析天平（德國Sartorius公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

環(huán)泊酚對照品（批號11220202，純度99.9%）、氘代環(huán)泊酚對照品（內(nèi)標，批號cc-HSK23287-202005006-001，純度99.8%）均由海思科制藥（眉山）有限公司提供；環(huán)泊酚注射液（批號20220207，規(guī)格20 mL∶50 mg）購自遼寧海思科制藥有限公司；硫酸氫氯吡格雷片[批號DHG0555，規(guī)格75 mg（按C16H16ClNO2S 計）]購自賽諾菲（杭州）制藥有限公司；羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，批號20181019）購自國藥集團化學制藥有限公司；乙酸銨、乙腈為色譜純，氨水等其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.3 實驗動物

SPF 級健康雄性SD 大鼠18 只，體重（200±20）g，7周齡，購自北京華阜康生物科技股份有限公司，生產(chǎn)許可證號為SCXK（京）2019-0008。所有動物均飼養(yǎng)于溫度（22±2）℃、相對濕度為（55±10）%、12 h 光照/12 h 黑暗的實驗室內(nèi)，自由攝食、飲水。動物操作和實驗方案均符合河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院實驗動物管理要求，并經(jīng)該院科研倫理委員會批準（審查決議編號2023-AE285）。

2 方法與結果

2.1 色譜與質(zhì)譜條件

2.1.1 色譜條件

以Symmetry C18（4.6 mm × 150 mm，3.5 μm）為色譜柱；以含5 mmol/L 乙酸銨的0.01% 氨水為流動相A、乙腈為流動相B 進行梯度洗脫（0～1.0 min，75%B→99%B；1.0～5.5 min，99%B；5.5～6.5 min，99%B→75%B）；流速為0.70 mL/min；柱溫為40 ℃；自動進樣器溫度為4 ℃；進樣量為10 μL。

2.1.2 質(zhì)譜條件

采用電噴霧離子源，以多反應監(jiān)測模式進行負離子掃描；碰撞氣壓力為9 psi；氣簾氣壓力為30 psi；離子源噴射電壓為－4 500 V，離子源溫度為500 ℃；霧化氣壓力為50 psi；輔助氣壓力為60 psi；環(huán)泊酚和內(nèi)標的碰撞電壓分別為－28、－30 V，去簇電壓分別為－85、－83V，用于定量分析的離子對分別為m/z 203.2→175.1、m/z209.3→181.3。

2.2 對照品溶液和內(nèi)標溶液的配制

分別精密稱定環(huán)泊酚和內(nèi)標對照品適量，加乙腈溶解、定容，得到質(zhì)量濃度均為2 mg/mL 的環(huán)泊酚儲備液和內(nèi)標儲備液，于－40 ℃下保存，備用。精密吸取環(huán)泊酚儲備液適量，用50% 乙腈依次稀釋成質(zhì)量濃度分別為40 000、20 000、10 000、5 000、2 500、1 200、600、300ng/mL 的系列環(huán)泊酚對照品溶液和32 000、5 000、600、300 ng/mL 的高、中、低、定量下限質(zhì)量濃度環(huán)泊酚質(zhì)控工作液；另精密吸取內(nèi)標儲備液適量，用50% 乙腈稀釋成質(zhì)量濃度為5 000 ng/mL的內(nèi)標溶液。

2.3 樣品處理

將冷凍的血漿樣品自然解凍，取100 μL，加入內(nèi)標溶液5 μL，渦旋1 min 混勻，加入乙腈300 μL，渦旋2 min混勻，以10 900 r/min 離心15 min，取上清液，應用LCMS/MS法進樣分析。

2.4 方法學考察

2.4.1 專屬性試驗

取大鼠空白血漿（不加內(nèi)標）、250 ng/mL 的環(huán)泊酚模擬血漿樣品（配制方法見“2.4.2”項）、給予環(huán)泊酚12min 后的大鼠血漿樣品，分別按“2.3”項下方法處理后，按“2.1”項下條件進樣分析，考察方法的專屬性。色譜圖如圖1 所示，血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)對環(huán)泊酚和內(nèi)標的檢測均無干擾，符合2020 年版《中國藥典》（四部）的相關要求[13]。

2.4.2 線性關系考察

取系列環(huán)泊酚對照品溶液5 μL，加入大鼠空白血漿95 μL，渦旋1 min后，配制成質(zhì)量濃度分別為15、30、60、125、250、500、1 000、2 000 ng/mL 的環(huán)泊酚模擬血漿樣品，按“2.3”項下方法處理并按“2.1”項下條件進樣測定，記錄峰面積。以環(huán)泊酚質(zhì)量濃度（x）為橫坐標、環(huán)泊酚與內(nèi)標峰面積的比值（y）為縱坐標，采用加權最小二乘法（權重為1/x2）進行線性回歸。結果顯示，環(huán)泊酚的線性回歸方程為y＝1.907×10－3x+5.050×10－4（R 2＝0.999 2），用于檢測的線性范圍為15～2 000 ng/mL，定量下限為15 ng/mL。

2.4.3 精密度與準確度試驗

取定量下限、低、中、高質(zhì)量濃度的環(huán)泊酚質(zhì)控工作液5 μL，加入大鼠空白血漿95 μL，渦旋1 min 后，配制成質(zhì)量濃度分別為15、30、250、1 600 ng/mL 的質(zhì)控血漿樣品溶液，每質(zhì)量濃度平行5 份，于同一天內(nèi)按“2.3”項下方法處理并按“2.1”項下條件進樣測定，記錄峰面積，計算批內(nèi)精密度和準確度；連續(xù)3 d 按“2.3”項下方法處理并按“2.1”項下條件進樣測定，計算批間精密度和準確度。精密度和準確度分別用相對標準偏差（relative standard"deviation，RSD）和相對誤差（relative error，RE）表示。結果（表1）顯示，環(huán)泊酚的批內(nèi)及批間精密度試驗的RSD 均小于8%，RE 均不超過±6%，符合2020 年版《中國藥典》（四部）的相關要求[13]。

2.4.4 提取回收率和基質(zhì)效應考察

按照“2.4.3”項下方法制備低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品溶液，每質(zhì)量濃度平行5 份，按“2.3”項下方法處理并按“2.1”項下條件進樣測定，記錄待測物峰面積（A）；取不同來源的空白血漿，按“2.3”項下方法處理，得到空白基質(zhì)溶液，加入相應質(zhì)量濃度的環(huán)泊酚質(zhì)控工作液和內(nèi)標溶液，制得與上述質(zhì)控血漿樣品溶液質(zhì)量濃度相同的樣品溶液，按“2.1”項下條件進樣測定，記錄待測物峰面積（B）；取低、中、高質(zhì)量濃度的環(huán)泊酚質(zhì)控工作液，加50% 乙腈，制得與上述質(zhì)控血漿樣品溶液質(zhì)量濃度相同的樣品溶液，按“2.1”項下條件進樣測定，記錄待測物峰面積（C）。按下式計算提取回收率和基質(zhì)效應因子，提取回收率＝A/B×100%，基質(zhì)效應因子＝B/C×100%；以環(huán)泊酚的基質(zhì)效應因子除以內(nèi)標的基質(zhì)效應因子計算歸一化基質(zhì)效應因子。結果（表2）顯示，環(huán)泊酚的平均提取回收率為99.37%～102.77%，RSD不超過10%（n＝5）；內(nèi)標的平均提取回收率為103.79%，RSD為3.51%（n＝5）；環(huán)泊酚的平均歸一化基質(zhì)效應因子為96.67%～102.55%，RSD均小于8%（n＝5）。

2.4.5 穩(wěn)定性試驗

按照“2.4.3”項下方法制備低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品溶液，每質(zhì)量濃度平行5 份，共4 組。取1 組質(zhì)控血漿樣品溶液，按“2.3”項下方法處理后于自動進樣器（4 ℃）內(nèi)放置24 h，再按“2.1”項下條件進樣測定，考察樣品在進樣器中靜置的穩(wěn)定性；另外3 組質(zhì)控血漿樣品溶液分別于室溫（25 ℃）下放置8 h、－40 ℃儲存30 d、凍融（－40 ℃～室溫）循環(huán)3 次后按“2.3”項下方法處理并按“2.1”項下條件進樣測定，考察樣品的短期穩(wěn)定性、長期穩(wěn)定性和凍融穩(wěn)定性。結果顯示，在上述條件下3個質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品溶液中，環(huán)泊酚峰面積的RSD 均小于9%（n＝5），符合2020 年版《中國藥典》（四部）的相關要求[13]。

2.5 大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚藥動學和藥效學研究

2.5.1 藥動學研究

將18 只健康雄性SD大鼠，隨機分為對照組、氯吡格雷正常劑量組、氯吡格雷高劑量組，每組6 只。給藥方案如下：對照組大鼠每天灌胃0.5%CMC-Na 溶液（每200 g體重予1 mL）；氯吡格雷正常劑量組和氯吡格雷高劑量組大鼠分別每天灌胃氯吡格雷7.5、15 mg/kg（以0.5%CMC-Na溶液為溶劑，每200 g 體重予1 mL；劑量分別參考硫酸氫氯吡格雷片藥品說明書的推薦及維持劑量經(jīng)換算而得）；每天1 次，連續(xù)14 d。于末次給藥12 h后，經(jīng)大鼠尾靜脈注射環(huán)泊酚注射液2.4 mg/kg（劑量參考環(huán)泊酚注射液藥品說明書的推薦劑量經(jīng)換算而得），并在注射后2、4、8、12、16、20、30、45、60 min 于眼內(nèi)眥取血約300 μL，分別置于肝素化離心管中，以10 900 r/min離心10 min，取上層血漿于－40 ℃凍存，備用。取大鼠血漿樣品，按“2.3”項下方法處理并按“2.1”項下條件進樣測定，記錄峰面積，以內(nèi)標法計算血漿中環(huán)泊酚的質(zhì)量濃度。采用GraphPad Prism 8.0.2 軟件繪制藥時曲線，應用DAS 2.0 軟件的非房室模型對各組大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚的藥動學參數(shù)進行分析。采用SPSS 27 軟件對藥時曲線下面積（area under the drug concentration time curve，AUC）、平均駐留時間（mean residence time，MRT）、消除半衰期（elimination half-life，t1/2）、血漿清除率（plasmaclearance，CL）、表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）、峰濃度（peak concentration，cmax）等進行統(tǒng)計分析（MRT、t1/2、CL、Vd采用單因素方差分析進行多組間比較，并使用LSD-t 檢驗進行多重比較；AUC和cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后再按上述方法進行比較），檢驗水準α＝0.05。

環(huán)泊酚的藥時曲線如圖2 所示，3 組大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚的血藥濃度均隨時間延長而迅速下降，其中對照組的下降趨勢最明顯。各組大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚的藥動學參數(shù)如表3 所示，與對照組比較，氯吡格雷正常劑量組大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚的平均AUC0－t、AUC0－∞ 分別升高了21.4%、28.7%，平均MRT0－t、MRT0－∞分別延長了18.3%、63.5%，平均CL 降低了23.3%，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；氯吡格雷高劑量組大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚的平均AUC0－t、AUC0－∞分別升高了20.8%、28.5%，平均MRT0－t、MRT0－∞ 分別延長了27.6%、61.3%，平均CL 降低了22.1%，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。然而，氯吡格雷高劑量組大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚各藥動學參數(shù)與氯吡格雷正常劑量組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5.2 藥效學研究

將“2.5.1”項下尾靜脈注射環(huán)泊酚注射液后的各組大鼠迅速放置于平整柔軟的保溫墊上，從其處于仰臥位并失去翻正反射時開始計時，至其能夠成功翻轉(zhuǎn)至俯臥位時結束計時，統(tǒng)計每只大鼠的翻正反射消失（loss ofrighting reflex，LORR）持續(xù)時間[14]。采用SPSS 27 軟件對LORR持續(xù)時間進行單因素方差分析，并使用LSD-t檢驗進行多重比較，檢驗水準α＝0.05。3 組大鼠經(jīng)尾靜脈注射環(huán)泊酚注射液后，均迅速失去翻正反射；對照組大鼠的LORR 持續(xù)時間為（674.5±65.0）s，而氯吡格雷正常劑量組和氯吡格雷高劑量組大鼠的LORR 持續(xù)時間分別為（806.0±105.8）s、（835.7±124.4）s，均顯著長于對照組（P＜0.05），但后兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

環(huán)泊酚是一種基于丙泊酚結構改造而成的新型短效靜脈麻醉藥[15]。既往研究采用液質(zhì)聯(lián)用法測定丙泊酚的血藥濃度，所用流動相為甲酸溶液-甲醇[16]，本研究改用洗脫能力更強的乙腈作為有機相，可以使待測物色譜峰峰寬相對更窄、峰形更好。此外，鑒于環(huán)泊酚為弱酸性化合物，故本研究應用負離子掃描模式，并以0.01%氨水作為水相以提供弱堿性環(huán)境（pH≈8.1），從而增強待測物的離子化程度。經(jīng)進一步優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，在水相中加入乙酸銨可以提供充足的銨根離子，改善色譜峰拖尾并使響應值升高50% 左右，還可以避免因加入過量的堿而影響色譜柱的壽命。本研究選用氘代環(huán)泊酚作為環(huán)泊酚的內(nèi)標，該成分擁有與待測物基本相同的理化性質(zhì)、色譜行為和響應特征，有利于待測物的準確定量[17]。

本研究中，氯吡格雷（7.5 mg/kg，灌胃，每天1 次）和環(huán)泊酚（2.4 mg/kg，靜脈注射）在大鼠體內(nèi)的給藥方式和劑量均根據(jù)藥品說明書的推薦劑量（氯吡格雷口服75mg，每天1 次；環(huán)泊酚單次注射0.4 mg/kg）換算確定[18―19]。此外，雙倍維持劑量（150 mg/d）的氯吡格雷在臨床實踐中具有重要價值——《抗血小板治療中國專家共識》推薦，對于無出血高危險、接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠脈綜合征患者，在使用氯吡格雷負荷劑量600 mg 后，可降低至150 mg/d，持續(xù)6 d 后再以75 mg/d維持[20]。國內(nèi)外研究證實，氯吡格雷雙倍維持劑量方案是CYP2C19 酶功能異?；颊呖寡“逯委煹挠行Р呗訹21―22]。因此，本研究設定氯吡格雷高劑量組大鼠的氯吡格雷給藥劑量為正常劑量組的2 倍?？紤]到氯吡格雷用藥的長期性，本研究采用連續(xù)給藥14 d 的方式，以保證藥物的充分干預。

Nishiya 等[23]曾選用CYP2B6 酶探針藥物安非他酮作為代謝底物，在體外孵育實驗中證實了氯吡格雷能高度抑制重組人CYP2B6 酶的活性。本研究選用SD大鼠為對象，初步探討了氯吡格雷對環(huán)泊酚體內(nèi)代謝的影響。藥動學研究結果表明，環(huán)泊酚起效迅速，體內(nèi)無蓄積，麻醉恢復快。其中，對照組大鼠的藥時曲線下降趨勢最明顯，且隨著時間的延長，該曲線與氯吡格雷正常劑量組、氯吡格雷高劑量組大鼠的藥時曲線逐漸分離。氯吡格雷正常劑量組和氯吡格雷高劑量組大鼠的AUC、MRT、CL均較對照組顯著改變，表明連續(xù)給予氯吡格雷14 d 后，環(huán)泊酚在大鼠體內(nèi)的清除速率下降，藥物暴露量增加，其在體內(nèi)的駐留時間較對照組顯著延長。由此可見，氯吡格雷對環(huán)泊酚在大鼠體內(nèi)的代謝具有一定的抑制作用。此外，與對照組比較，氯吡格雷正常劑量組和氯吡格雷高劑量組大鼠的平均LORR 持續(xù)時間分別延長了19.5% 和23.9%，說明氯吡格雷可以延長環(huán)泊酚對大鼠的麻醉作用時間。值得注意的是，氯吡格雷兩個劑量組大鼠的藥動學和藥效學結果比較差異均無統(tǒng)計學意義，表明正常劑量的氯吡格雷即可對環(huán)泊酚在大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)生充分的抑制效果。

本研究結果表明，氯吡格雷可以抑制大鼠體內(nèi)環(huán)泊酚的代謝，延長大鼠的LORR 持續(xù)時間，為環(huán)泊酚相關DDIs 研究以及臨床聯(lián)合用藥的安全性和有效性提供了理論參考。然而，本實驗缺乏對大鼠血壓、心率以及呼吸頻率等多個生理指標的考察，難以評價氯吡格雷抑制環(huán)泊酚代謝后對大鼠麻醉安全性和術后并發(fā)癥的影響。此外，由于大鼠和人之間存在種屬差異，臨床患者不同的疾病狀態(tài)以及個體差異都會影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，故有必要進一步對環(huán)泊酚相關DDIs予以驗證。

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（收稿日期：2024-07-30 修回日期：2024-12-23）

（編輯：李 勁）